趙 俊，李 霞，田會玲，李志剛

（北京中醫(yī)藥大學針灸推拿學院 北京 100029）

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD），又稱老年癡呆，是一種以記憶力衰退和認知功能障礙為主要特征，包括語言、行為、個性等發(fā)生進行性改變的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病[1-2]。隨著病情發(fā)展，患者自主決策受到影響，逐漸無法自理，給家庭及社會帶來沉重的負擔。根據(jù)阿爾茨海默病國際組織（ADI）2018年的數(shù)據(jù)，全球范圍大約有5 000 萬人患有癡呆病，每3 秒鐘，就會有1 位患者確診，預計這一數(shù)字到2050 年將增加兩倍[3]。有報道[2]指出在美國，每10 名65 歲以上的老人中就有1 人患有此病，患病率隨年齡的增長而增加。由于人口老齡化日趨嚴峻，該疾病的發(fā)病率呈逐年升高趨勢。我國現(xiàn)階段正面臨人口老齡化趨勢加重、慢性病多發(fā)的局面，據(jù)《中國人口老齡化發(fā)展趨勢預測研究報告》[4]顯示，截至2017 年底，全國65 周歲及以上老年人口為15 831萬人，占總人口的11.4%，預計到2050 年，我國老年人口總量將突破4 億，醫(yī)學專家認為AD 將嚴重威脅我國老年人群的健康問題，逐漸成為僅次于心腦血管疾病、癌癥、中風的“第四大殺手”[5]。

盡管國內外眾多學者在該領域進行了多年研究，但導致AD 的根本原因和機理尚未完全闡明。1906年，Dr.Alois Alzheimer 首次從病理學上描述了AD，但在發(fā)現(xiàn)該病一個多世紀后，診斷AD 的“金標準”仍然是患者死后尸檢，根據(jù)患者的神經(jīng)纖維纏結和淀粉樣斑塊來確診[6]。1984 年，國際神經(jīng)病研究所及阿爾茨海默病相關疾病協(xié)會工作組制定了診斷指南[7]：對大腦進行連續(xù)計算機斷層掃描（CT）掃描有助于AD的診斷，但腦脊液的檢查僅用于排除導致患者認知功能下降的其他原因。2011 年，新指南確定了大腦淀粉樣蛋白正電子發(fā)射計算機斷層掃描（Positron emission tomography，PET）、腦核磁共振（Magnetic resonance imaging，MRI）的影像學指征以及腦脊液生物學標志物可作為AD 的診斷依據(jù)[8]。2016年，循環(huán)生物學標志物包括Aβ-淀粉樣蛋白和Tau蛋白等的提出，為AD 的診斷提供了更可靠的證據(jù)[9]。近年來，熱點聚焦于小膠質細胞釋放大量炎癥因子和炎性小體，研究[10]發(fā)現(xiàn)NLRP3炎性小體在Tau蛋白病變中的催化作用，為AD的精準治療提供了新思路。隨著更多AD 生物學標志物的出現(xiàn)，AD 的臨床診斷有望得到迅速發(fā)展。當前，針刺療法在干預AD 方面得到廣泛認可和應用，本文將從AD 的研究進展結合本課題組“通督啟神”針法干預AD 取得的部分成果進行綜述，旨在為AD 的臨床治療提供參考。

1 “通督啟神”法的理論基礎

李志剛是北京中醫(yī)藥大學教授博士研究生導師，主任醫(yī)師，著名針灸學專家，基礎理論扎實，醫(yī)術精湛，臨床經(jīng)驗豐富?；谌嗄甑慕虒W、針灸臨床、科研等工作，李志剛教授提出“通督啟神”針法治療AD、焦慮抑郁等神志精神疾病，臨床上取得了良好效果。

1.1 從“督脈”-“腦”-“神”論治 AD

關于督脈的論述有以下記載，《素問》[11]曰：“督脈者……，上額交巔，入絡腦”?！峨y經(jīng)》[12]言：“督脈者，起于下極之俞……，入屬于腦”。這些理論均表明督脈循行入腦，與腦密切聯(lián)系，互相影響。關于腦的論述，《靈樞》[11]描述其解剖：“腦為髓之海，其輸上在于其蓋”?！夺t(yī)學入口》[13]云：“諸髓皆屬于腦”，《腦論》[14]指出：“為魂魄之穴宅，性命之樞機者，腦髓是也”，說明腦與脊髓相連通且主宰著人類的生命活動?！夺t(yī)林改錯》[15]有“腦髓說”的記載，“靈機記性在腦者”?！蹲C治準繩》[16]曰：“人之無腦髓，如木無根”。《寓意草》[17]又云：“頭為一身之元首……則以頭之外殼包藏腦髓。腦為髓之海。主統(tǒng)一身骨中之精髓。以故老人髓減。”這與老年人后天生化乏源無以充精益髓的病理生理基礎及AD基本病機“腦髓消減，神機失用”[18]相符。

《本草備要》[19]記載：“今人每記憶往事……此即凝神于腦之意也”，“人之記憶，皆在腦中，……老人健忘者，腦漸空也?！薄额愖C治裁》[20]亦云：“腦為元神之府，精髓之海，實記性所憑也”。證明了腦有主記憶功能，而記憶、智能等精神活動又屬于中醫(yī)“神”的范疇[21]，從“神病”范疇認識AD 可能更為妥當。張仲景提到：“頭者，身之元首，人神之所在”?！夺t(yī)宗金鑒》[22]曰：“腦為元神之府，以統(tǒng)全身者也”。《本草綱目》[23]亦云：“腦為元神之府”?！镀丈健穂24]言：“頭者，諸陽之會；上丹產(chǎn)于泥丸宮，百神所集”?！吨貞c堂隨筆》[25]記載：“蓋腦為髓海，又名元神之府”。均指出腦有至高無上，主宰一切，總統(tǒng)諸神的地位。元神藏于腦，腦主神明已成為現(xiàn)代主流思想，癡呆病位在腦被大多數(shù)醫(yī)家所接受[26]。

值得注意的是，這些古文獻的記載不僅奠定了從督脈論治AD 的理論基礎，且具有進一步指導臨床實踐的價值[18]。督脈是聯(lián)系腦、神的重要通路，對精神、記憶、情志等起著重要的調節(jié)作用，可見，“督脈-腦”系統(tǒng)是“通督啟神”法的物質基礎[27]，從“督脈”-“腦”-“神”論治AD符合中醫(yī)治病求源之論。

1.2 “通督啟神”取穴依據(jù)及其含義

1.2.1 “通督”效穴

李志剛教授基于“督脈-腦-神”之間的密切聯(lián)系，擬定了“通督啟神”穴位組方。百會（DU20），別名“三陽五會”，為一身之宗，百神之會。《針灸大成》[28]：“主驚悸健忘，忘前失后，心神恍惚”?，F(xiàn)代研究[29]表明，針刺百會穴能改善AD 癥狀，同時還能提高記憶能力。印堂（DU29）亦為督脈穴位，楊甲三《針灸學》[30]：“印堂主鎮(zhèn)痙清神”，“督脈頭面部經(jīng)穴主治神志疾患”，正所謂“經(jīng)脈所過，主治所及”，研究[31]表明，針刺印堂穴能改善AD 癥狀，延緩癡呆進展?！肮韺m”，“人中”即水溝穴（DU26），是十三鬼穴之一?！夺樉拇蟪伞穂28]云：“主失笑無時，癲癇語不識尊卑，乍哭乍喜”，臨床研究[32]也表明針刺水溝鬼穴在改善癡呆精神行為癥狀方面有顯著療效。三穴皆位于督脈頭面部處，與腦髓直接相連，可起到通調髓海，暢調督脈，開竅醒神的作用，鑒此，“病變在腦，首取督脈”已然成中醫(yī)防治腦病的共識[33]。

1.2.2 “啟神”法則

“啟神”有兩重含義，《靈樞》[11]記載：“失神者死，得神者生也”?！跺\囊秘錄》[34]言：“腦為元神之府，主持五神”，即腦之元神統(tǒng)帥諸五臟神。神是腦之功能的反映，腦是主宰運用神的奇恒之腑，腦又為元神之府，是故治腦先治“神”，激發(fā)督脈功能尤為重要。其二，《靈樞》[11]記載：“凡刺之法，先必本于神”。《素問》[11]曰：“凡刺之真，必先治神”，針刺時“欲瞻病人目制其神”，醫(yī)生應“手無握虎，心無內慕”，這些理論均強調“治神”的重要性。可見，以“通督-腦”為理論基礎，醫(yī)生守神治神共奏“啟神”之效，不僅是針刺治療AD 的根本途徑，也是李志剛教授臨床治療所要達到的最終目的。

2 “通督啟神”針法論治AD的機理研究

近年來，本課題組在“通督啟神”法理論指導下，臨床中對AD 患者的癥狀具有確切的療效，同時也展開了大量動物實驗研究，擬從分子生物學角度解釋該理論的治療機理，結合當前研究AD 的前沿熱點，將部分研究情況總結如下：

2.1 對AD腦成像的研究進展

PET 腦顯像是一種葡萄糖代謝顯像，被認為是診斷AD 最有前途的影像學檢測方法之一。王耀羚[35]運用PET 觀察針刺神門穴對AD 大鼠治療前后腦成像的差異，結果表明紋狀體區(qū)域出現(xiàn)了高像數(shù)反應點，從影像學角度闡述針刺對于AD 的治療機理。曹瑾[36]通過小動物PET 技術，客觀顯示了“通督啟神”法電針對AD 模型動物APPswe/PSldE9 雙轉基因小鼠腦部多區(qū)域能量代謝情況的影響，結果表明電針干預能有效提高受試動物腦部額葉、顳葉、頂葉皮層和海馬區(qū)的葡萄糖代謝水平。姜婧[37]運用Micro PET 成像觀察SAMP8 小鼠不同腦區(qū)的葡萄糖攝取情況，再次證實了“通督啟神”法干預能改善海馬、額葉和頂葉的葡萄糖代謝情況，且每克組織葡萄糖攝取率以海馬區(qū)升高最為顯著。此外，隨著影像學技術的發(fā)展，MRI 可清晰反映腦部解剖影像，尤其是海馬形態(tài)和腦血流量（Cerebral blood flow，CBF）情況，已廣泛應用于探索AD 的有關機制及臨床研究中[38]。有報道[39]指出腦血管信號網(wǎng)絡紊亂及神經(jīng)血管損傷所造成的CBF 降低在AD 的發(fā)展過程中扮演的重要角色。臨床研究[40]亦表明AD 患者腦血流量CBF 存在顯著變化，且與認知功能損傷有關。本團隊MRI 結果首次證實了“通督啟神”針法能夠良性調節(jié)SAMP8 小鼠海馬及前額皮層CBF，以海馬最為顯著，符合AD 的病理變化[41]。有趣的是，另有研究[42]指出CBF 降低及腦血管損傷與Aβ沉積密切相關，提示針刺治療AD 的作用機制應進一步探索。

2.2 對AD生物學標志物及其機制的影響

2.2.1 針刺與Aβ

AD的重要病理特征之一為細胞外Aβ異常沉積而成的老年斑（SP）。Aβ是由β淀粉樣前體蛋白（APP）經(jīng)γ-分泌酶和-分泌酶水解而來的代謝產(chǎn)物，分布于大腦的各個區(qū)域中，如海馬、大腦皮質等。β-分泌酶將APP 切割成不同長度的疏水性Aβ，Aβ40和Aβ42是Aβ的主要形式，其中Aβ42 疏水性較強，容易沉積，且有很強的神經(jīng)細胞毒性，同時也是SP 的重要組成部分。正常生理情況下，Aβ容易被水解代謝到腦脊液，或通過血腦屏障輸送到血液中。然而，Aβ的過量產(chǎn)生或清除減少容易導致具有AD 特征的淀粉樣斑塊形成[43]。張學婷[44]選擇“百會”、“涌泉”穴對AD模型小鼠進行干預，結果提示電針可降低海馬內Aβ42 的水平。姜美馳等[45]在研究中發(fā)現(xiàn)AD模型組海馬區(qū)Aβ42陽性細胞表達增多，針刺“四關”穴能降低Aβ42的表達，減輕Aβ毒性，促使受損的神經(jīng)元恢復和再生。唐銀杉[46]在實驗中觀察到“通督啟神”針法能有效降低SAMP8 小鼠血清中Aβ40 和Aβ42 的含量。補充研究[47]同樣證實了SAMP8 小鼠海馬 CA3 區(qū) Aβ42 明顯增多，“通督啟神”針法能提高Aβ降解酶如中性內啡肽（NEP）和內皮素轉換酶（ECE1）的含量，促進Aβ降解發(fā)揮其作用機制?；谝陨辖Y果，本課題組認為針刺能調節(jié)Aβ的代謝水平，發(fā)揮治療AD 的作用，但具體穴位的優(yōu)化需進一步探索。

2.2.2 針刺與Tau

腦內的蛋白質主要通過磷酸化和去磷酸化來發(fā)揮作用，當?shù)鞍准っ富钚栽黾踊蛄姿崦富钚越档蜁r，Tau 蛋白會發(fā)生過度磷酸化形成神經(jīng)纖維纏結，與癡呆程度密切相關[48]。研究指出Aβ能通過激活蛋白激酶→進一步促進Tau蛋白磷酸化→誘發(fā)神經(jīng)慢性炎癥→激活細胞凋亡及發(fā)生氧化應激等，這些病理過程又進一步促進Aβ沉積。因此，Tau 蛋白的平衡是AD 的重要病理表現(xiàn)之一。王淵[49]、Zhang 等[50]研究結果顯示電針干預能減輕AD模型動物Tau蛋白磷酸化水平，改善其學習記憶能力。“通督啟神”針法能減少SAMP8小鼠p-tau(ser199/202)蛋白在海馬內的表達，抑制Tau 蛋白過度磷酸化，進一步減少神經(jīng)元丟失[46]。

2.2.3 針刺與膠質細胞

近些年來，不少研究者提出了神經(jīng)炎癥的概念，認為Aβ纖維能誘發(fā)腦內小膠質細胞介導慢性炎癥反應。小膠質細胞活化后，可引起一些炎癥因子如白細胞介素-1（IL-1）、IL-6、IL-1β、干擾素-γ（IFN-γ）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等的釋放，加重AD 的病理進程[51]。其他證據(jù)[52]顯示，AD 患者腦內星形膠質細胞和小膠質細胞與Aβ斑塊和神經(jīng)纖維纏結共存。Aβ引起的過度細胞應激可能誘導星形膠質細胞的異常活化，使得細胞釋放包括IL-1β、TNF-α、和一氧化氮（NO）等促炎介質，導致AD腦內的慢性炎癥反應[53]。國內外學者[54]針對神經(jīng)炎癥在AD 中的作用機制也進行了深入的研究。王錫麟[55]研究表明電針治療能夠明顯減少海馬 CA1 區(qū)及血清中 IL-1β、TNF-α的含量。謝璐霜[56]進一步研究顯示電針可有效降低AD 病理狀態(tài)下TNF-α、IL-1β的表達，糾正中樞的炎性應激。趙江豪[57]研究結果提示“通督啟神”法能維持小膠質細胞兩種極化狀態(tài)平衡，抑制M1 型極化炎性因子高遷移率族蛋白 B1（HMGB1）、促進 M2 型極化因子 IL-10 的表達?！巴ǘ絾⑸瘛狈ú粌H能抑制AD 模型小鼠海馬炎性細胞因子環(huán)氧化酶2（COX-2）、轉化生長因子β1（TGF-β1）的表達[58]；還能降低額葉皮層小膠質細胞標記物Iba-1 的表達及相關炎性因子TNF-α、IL-12B 的釋放[59]；良性調節(jié)海馬區(qū)小膠質細胞活化及其關鍵蛋白髓系細胞觸發(fā)受體 2（TREM2）、DAP12（DNAX-activating protein 12，DAP12）的表達含量[60]；減少小膠質細胞與其Toll樣受體4（TLR4）模式識別受體的共表達，還能對其信號通路下游蛋白骨髓分化初始反應蛋白88（MyD88）、轉化生長因子β活化激酶1（TAK1）、腫瘤壞死因子受體相關因子6（TRAF6）和核因子?B（NF-?B）等具有顯著調節(jié)作用[61]。曹瑾[36]在“通督啟神”針法基礎上結合藥物干預能通過對小膠質細胞活化密切相關的免疫受體TREM2 及關鍵蛋白的積極作用，抑制 AD 病理過程中炎性產(chǎn)物如 TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-12 的釋放。綜上，“通督啟神”針法的機制可能是抑制小膠質細胞活化，減緩神經(jīng)元壞死，在一定程度上發(fā)揮改善模型動物的學習和記憶能力。此外，“通督啟神”針法還能夠有效抑制SAMP8 小鼠海馬星形膠質細胞PLA2-M 通路的異常上調，下調C0X-1 及細胞色素P450 酶（CYP2C23）蛋白表達及前列腺素E2（PGE2）、表氧二十碳三烯酸（EETs）水平，上調CYP4A蛋白表達，收縮海馬腦微血管，良性提升腦血流速來實現(xiàn)其作用[41]。遺憾的是，當前星形膠質細胞的生物標志物如膠質纖維酸性蛋白（GFAP）、Ca2+結合蛋白（S100B）和B 型單胺氧化酶（MAO-B）等尚未應用于AD 的臨床診斷中[62]。今后將探討“通督啟神”針法對星形膠質細胞生物標志物的研究[41,63]，為AD 的早期診斷提供實驗依據(jù)。

2.2.4 針刺與炎性小體

NOD 樣受體（NLR）是一類細胞內感應分子。一些NOD 樣受體在激活后，會形成巨大的蛋白質復合體，即“炎性小體”。炎性小體NOD 樣受體蛋白3（NLRP3）是AD 激活的危險信號[64]。NLRP3 主要功能是活化半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1（Caspase-1）的分子平臺，間接調控IL-1β、IL-18 等促炎細胞因子的成熟和分泌。免疫學的最新研究表明[64]，由Aβ激活的小膠質細胞內的NLRP3炎性小體有可能成為治療AD的新靶點。另一項對AD患者的尸檢結果[65]證實重度AD患者腦組織中NLRP3、Casepase-1 以及其下游物質IL-1β表達均增加，提示Caspase-1 細胞焦亡途徑與AD 的發(fā)病密切相關。丁寧等[66]研究顯示“通督啟神”針法能夠負向調節(jié)SAMP8 小鼠海馬小膠質細胞NLRP3 炎性小體及 IL-1β的表達且對 NALP3/caspase-1 軸有良性調節(jié)作用。姜婧[37]也指出“通督啟神”指導下的針刺干預方法可有效降低AD 模型小鼠海馬區(qū)NLRP3、凋亡相關斑點樣蛋白（ASC）、Caspase-1 以及IL-1β的表達含量，從而達到減弱或抑制中樞神經(jīng)炎性反應，保護神經(jīng)元的作用。值得注意的是，研究[10]指出小膠質細胞受激后釋放大量的NLRP3炎性小體，在Tau 蛋白病變中有直接作用，本團隊尚未探索“通督啟神”針法對NLRP3 與Tau 的直接影響，今后將聚焦前沿科學作深入拓展。

3 小結與展望

本團隊大量動物實驗[57-61]表明，“通督啟神”針法對AD 具有多靶點多途徑的治療作用，該針法能改善AD 模型動物空間學習與記憶能力；保護海馬區(qū)神經(jīng)元形態(tài)[41,61]；提高額葉、顳葉、頂葉皮層和海馬區(qū)的葡萄糖代謝水平[36-37]；良性調節(jié)海馬及前額皮層CBF[44]。此外，該針法還能抑制Tau 蛋白過度磷酸化[46]；降低海馬 Aβ表達，促進 Aβ的腦內清除[47,60]，降低細胞毒性以及神經(jīng)元調亡，最終起到保護神經(jīng)元的作用。在抑制膠質細胞活化，減少炎性因子釋放[57-59,61]，改善腦內炎性反應，減緩神經(jīng)元壞死方面也具有優(yōu)勢?；诖?，本課題組創(chuàng)新性地提出“通督啟神”針法能負向調節(jié)小膠質細胞NLRP3炎性小體的表達，從而降低炎性因子IL-1β的表達[37]。

盡管如此，本研究尚未闡明針刺治療對AD 生物學標志物間的相互作用，也未探索針刺對NLRP3 與Tau蛋白之間的相關性，對Tau病理學的確切影響仍不清楚。今后研究將進一步深入，把握科學前沿，為針刺調控AD的機制提供更可靠證據(jù)。

當前，臨床相關診療得到了廣泛關注，但尚無特效藥物治療AD。針刺治療AD 有獨特優(yōu)勢，不僅能減輕患者的痛苦，降低經(jīng)濟成本，而且副作用小[49]。針刺能有效改善AD 患者的認知能力和腦功能，但具體調控機制尚不清楚。未來的研究中，本課題組將逐漸總結“通督啟神”針法治療AD 模型的選穴規(guī)律及作用機制，為AD 的臨床實驗開展及干預方法選擇提供有力的理論依據(jù)[67]。