梁馨苓 徐麗霞

慢性腎臟病所致的礦物質(zhì)與骨代謝異常，可導致鈣、磷、甲狀旁腺激素(PTH)或維生素D代謝異常，從而出現(xiàn)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進。進入維持性血液透析的患者，由于殘余腎功能進一步下降甚至完全消失，可進一步加重鈣磷代謝紊亂。未規(guī)范控制飲食導致磷攝入過多，部分透析中心缺乏生理鈣透析液，血液透析模式選擇單一導致中大分子毒素清除不充分等，均可造成維持性血液透析患者出現(xiàn)高鈣、高磷、高甲狀旁腺素現(xiàn)象，從而導致骨轉(zhuǎn)化、骨礦化、骨量、骨線性生長、骨強度異常以及血管或其他軟組織鈣化，降低血液透析患者的生存質(zhì)量，增加心血管死亡風險。既往針對鈣磷代謝紊亂導致的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，常常采用手術(shù)切除甲狀旁腺這一治療手段。隨著擬鈣劑的問世，腎臟科醫(yī)師對于繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的控制又多了一把“利器”。

擬鈣劑，顧名思義，是模擬鈣激活鈣敏感受體發(fā)揮作用的一類藥物。與維生素D類似物作用機理不同，擬鈣劑不是通過抑制甲狀旁腺細胞增生導致PTH合成減少，而是直接激活甲狀旁腺上的鈣敏感受體，從而降低PTH的分泌，因此，擬鈣劑降低PTH速度較快，大約2周左右可見藥物起效。PTH的大幅度下降，可迅速降低骨轉(zhuǎn)化率，打破骨骼中鈣磷沉積和溶解平衡，血鈣、磷濃度也隨之下降。

擬鈣劑在透析患者中適應(yīng)證

由于擬鈣劑能夠同時降低PTH、血鈣和血磷，是高鈣高磷高全段甲狀旁腺激素(iPTH)患者的治療首選。若患者僅有高iPTH，血鈣及血磷控制在正常范圍，為控制甲狀旁腺功能亢進可以選擇擬鈣劑，但需要密切監(jiān)測血鈣水平。另外隨著研究證據(jù)的增多，我們發(fā)現(xiàn)擬鈣劑不僅可以控制繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，而且可以改善血管鈣化，維持骨代謝正常。因此，對于骨轉(zhuǎn)化過高或存在明顯血管鈣化的患者，在嚴密監(jiān)測生化指標的基礎(chǔ)上也可以考慮使用。

擬鈣劑使用中需要注意的問題

(1)擬鈣劑可有效降低PTH，但下降速度不宜太快，同時藥物也會降低血鈣水平，使用中需要特別注意可能發(fā)生的低鈣血癥及伴隨的低血壓、心律失常等問題。以目前使用的口服擬鈣劑為例，建議從最小劑量25 mg/d開始，在監(jiān)測iPTH和血鈣變化的基礎(chǔ)上，逐漸調(diào)整劑量。不同患者對藥物敏感性存在很大差異，最初使用擬鈣劑治療的患者(平均iPTH約800 pg/ml)，需每周監(jiān)測血鈣水平，兩周復查iPTH。多數(shù)患者iPTH水平較用藥之前降低30%左右，最大降幅可從超過1 300 pg/ml降低至170 pg/ml。iPTH下降過快，即使血鈣維持在正常范圍，患者仍會發(fā)生透析中或透析后低血壓、明顯骨痛等癥狀。如果患者本身已經(jīng)存在明顯的血管鈣化，更需要注意血鈣和血壓的變化，防止因血壓過低造成內(nèi)瘺堵塞?？诜M鈣劑通常是整片吞服，不能掰開，若最小劑量時iPTH下降仍過快，需延長給藥時間。

(2)由于降低PTH原理不同，在血鈣、血磷控制尚好的情況下，可早期聯(lián)合維生素D類似物，協(xié)同降低PTH，維持正常血鈣，改善骨骼和肌肉穩(wěn)定性，減少擬鈣劑的用量。擬鈣劑是受體激動劑，長期使用容易出現(xiàn)受體敏感度下降，需要增加藥物劑量才能達到控制PTH的療效。而維生素D類似物也是在透析患者中廣泛使用的控制PTH藥物之一。由于維生素D類似物口服制劑會增加腸道鈣磷的吸收，靜脈制劑也容易引起鈣負荷過高，在高鈣患者中不宜使用。在擬鈣劑已經(jīng)控制高鈣的情況下，聯(lián)合維生素D類似物，可以雙管齊下，同時抑制甲狀旁腺細胞增生及釋放PTH，能夠達到更好降低PTH的效果，尤其是在合并甲狀旁腺高功能腺瘤的患者中，二者聯(lián)合治療效果疊加，副作用相互抵消，在治療6個月左右復查甲狀旁腺B超，可見腺瘤縮小。另外維生素D類似物本身能夠增加骨骼和肌肉穩(wěn)定性，降低高危患者的跌倒風險。

(3)口服擬鈣劑胃腸反應(yīng)多見，需要注意服用時間?？诜M鈣劑最常見的不良反應(yīng)是惡心和嘔吐，在餐中或餐后立即服用有助于減輕癥狀。此外與高脂食物同服，能夠增加藥物吸收率。聯(lián)合維生素D類似物時，注意區(qū)分二者的服藥時間。為了減少鈣磷吸收，維生素D類似物通常在睡前空腹服用。鑒于口服制劑的胃腸不良反應(yīng)，現(xiàn)在已經(jīng)有擬鈣劑的靜脈制劑，可能會增加患者的依從性，改善治療反應(yīng)。

擬鈣劑在骨代謝和血管鈣化方面的應(yīng)用

根據(jù)小樣本的透析患者進行骨活檢的文獻報道，口服擬鈣劑控制繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進后，骨代謝異常的情況顯著改善。但眾所周知，骨活檢證據(jù)的獲取非常難，因此使用無創(chuàng)的骨活檢替代指標如高分辨CT、MRI等評價骨代謝情況對指導臨床用藥、判斷藥物療效很有必要，但這些檢查目前仍難以普及。

本中心對部分使用擬鈣劑治療繼發(fā)性甲旁亢的患者在用藥前后行冠狀動脈鈣化積分，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用擬鈣劑治療的患者血管鈣化進展較未使用者明顯減慢，但尚未發(fā)現(xiàn)血管鈣化的絕對逆轉(zhuǎn)。由于重復測試評估的患者數(shù)量不多，尚不能給出明確的結(jié)論。

小結(jié)：擬鈣劑在我國上市晚，價格昂貴，因此在透析患者中的使用比例較低。本中心繼發(fā)性甲旁亢患者擬鈣劑的使用比例不足30%。盡早使用擬鈣劑控制高鈣高磷高PTH能否真正降低患者的血管鈣化、骨折發(fā)生率，改善預后，需要更多的臨床數(shù)據(jù)和前瞻性研究。相信隨著擬鈣劑口服制劑及針劑的廣泛使用，我們能夠為國際上提供更多寶貴的藥物治療的經(jīng)驗。