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中醫(yī)藥對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎基于腸道菌群的研究進(jìn)展

2020-12-28 15:42王茵史學(xué)文左魯玉
關(guān)鍵詞:潰瘍性結(jié)腸炎菌群

王茵,史學(xué)文,左魯玉

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué),山東 濟(jì)南;2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,山東 濟(jì)南)

0 引言

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)是一種影響結(jié)腸和直腸的慢性非特異性炎癥性疾病,主要表現(xiàn)為持續(xù)性反復(fù)發(fā)作的腹瀉、粘液膿血便、腹痛等癥狀,甚至合并嚴(yán)重的局部和全身癥狀。近20年來(lái),我國(guó)UC的發(fā)病率處于快速上升趨勢(shì)[1]。UC病因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,尚未有進(jìn)展性突破,越來(lái)越多的研究表明,潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)生與腸道微生態(tài)的改變有關(guān),而中醫(yī)藥則被證實(shí)可以調(diào)節(jié)腸道菌群,改善菌群失調(diào)。

1 腸道菌群與UC

健康人的腸道內(nèi)存在著多種微生物,稱為腸道菌群。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)將腸道菌群分為3類,第一類為共生菌,大多數(shù)為厭氧菌,是腸道菌群的主體。第二類為條件致病菌,當(dāng)腸道微生態(tài)保持平衡時(shí),這些細(xì)菌是無(wú)害的,而在某些條件下可以是有害的。第三類為病原菌,不再腸道內(nèi)定居,大部分會(huì)被腸道內(nèi)的穩(wěn)定菌排斥到體外。腸道菌群以一定的比例相互制約、相互依賴,形成了一種生態(tài)平衡。腸道菌群平衡影響著腸道健康,腸道菌群參與多種重要的生理活動(dòng)。腸道菌群的功能主要有促進(jìn)消化和營(yíng)養(yǎng)吸收功能、免疫調(diào)節(jié)作用和生物屏障作用[2]。

腸道菌群的失調(diào)在潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)生和發(fā)展中扮演重要角色。汪婷婷等[3]采用16S rRNA高通量測(cè)序技術(shù),檢測(cè)小鼠糞便中的腸道菌群,結(jié)果顯示潰瘍性結(jié)腸炎小鼠腸道上皮完整性被破壞,腸道菌群多樣性明顯降低,潰瘍性腸炎組小鼠腸道內(nèi)雙歧桿菌屬降至0.2%,明顯低于正常組小鼠,乳酸桿菌屬平均豐度度也顯著降低至2.9%。姜洋等[4]通過(guò)宏基因組學(xué)16S r RNA測(cè)序技術(shù)分析了8名UC患者和8名正常人群腸道菌群構(gòu)成發(fā)現(xiàn),UC患者擬桿菌門、變形菌門和厚壁菌門數(shù)量顯著偏低,而變形菌門則顯著偏高。Macfarlane等[5]應(yīng)用16S r RNA探針熒光原位雜交法研究UC患者直腸活檢標(biāo)本中的菌群發(fā)現(xiàn),雙歧桿菌比正常對(duì)照減少明顯。孫娟[6]等通過(guò)ERIC-PCR指紋圖譜分析方法,分析結(jié)腸菌群的差異性,結(jié)果表明造模后大鼠與正常組相比較發(fā)生改變,腸道優(yōu)勢(shì)菌群種類明顯減少,由此說(shuō)明潰瘍性結(jié)腸炎小鼠的腸道微生態(tài)發(fā)生改變,腸道菌群失調(diào)。綜合以上研究表明,UC患者腸道菌群的數(shù)量和種類改變,其中雙歧桿菌和乳桿菌數(shù)量的減少明顯削弱了腸粘膜的保護(hù)屏障。

2 單味中藥對(duì)UC有關(guān)腸道菌群的研究進(jìn)展

隨著微生態(tài)學(xué)的發(fā)展,我們不僅認(rèn)識(shí)到腸道微生物對(duì)口服中藥藥理作用發(fā)揮作用,同時(shí)中藥能扶持腸道內(nèi)正常菌生長(zhǎng),抑制非正常菌生長(zhǎng),有維持腸道菌群平衡的作用[7]。

中醫(yī)認(rèn)為潰瘍性結(jié)腸炎的基本病因病機(jī)在于寒熱錯(cuò)雜、濕熱瘀阻[8],疾病初期以濕熱為主,日久病及脾腎之陽(yáng),形成寒熱虛實(shí)夾雜之候,脾陽(yáng)不足為本,濕熱蘊(yùn)結(jié)為標(biāo)。治宜標(biāo)本兼治,寒熱同調(diào)。對(duì)于治療潰瘍性結(jié)腸炎的中藥,劉萍等[9]系統(tǒng)的檢索中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)的相關(guān)文獻(xiàn),篩選出100篇文獻(xiàn)中用以治療潰瘍性結(jié)腸炎的中藥有67種,其中主要有健脾類中藥,如白術(shù)、黃芪、黨參、茯苓、甘草等;以清熱燥濕類中藥,如白頭翁、黃連、黃芩、秦皮等;調(diào)血和血類中藥,如當(dāng)歸、白芍等。鄢偉倫[10]等通過(guò)對(duì)比白術(shù)低、中、高劑量組小鼠灌胃前后體質(zhì)量和腸桿菌、球桿菌影響,結(jié)果表明,白術(shù)配方顆粒對(duì)小鼠體質(zhì)量增長(zhǎng)無(wú)影響、但白術(shù)高劑量組可促進(jìn)雙歧桿菌和乳桿菌增殖,調(diào)節(jié)腸道菌群。徐航宇[11]等通過(guò)對(duì)黃芩湯給藥組和對(duì)照組造模大鼠糞便樣本的總DNA,利用Illumina Miseq平臺(tái)進(jìn)行高通量測(cè)序。結(jié)果顯示,與模型組比較,黃芩湯給藥組乳酸桿菌屬顯著增多、理研菌屬顯著減少。提示黃芩湯可能通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)在治療潰瘍性結(jié)腸炎中發(fā)揮重要作用。孫立群[12]通過(guò)采用納米級(jí)黃芪治療前后潰瘍性結(jié)腸炎小鼠的腸道菌群、乙酸含量的變化,結(jié)果表明采用納米級(jí)黃芪治療后大鼠腸道內(nèi)雙歧桿菌、乳酸桿菌含量明顯上升,腸球菌、腸桿菌含量下降,大鼠腸道菌群比例恢復(fù)至正常水平。李平蘭[13]通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)研究顯示,五味子、枸杞、地黃三種補(bǔ)益類中藥對(duì)兩歧雙歧桿菌和嗜酸乳桿菌均有促生長(zhǎng)作用,且與濃度因素呈正相關(guān),說(shuō)明中藥以其獨(dú)特性能可能在一定程度上調(diào)節(jié)機(jī)體免疫機(jī)能、平衡腸道微生態(tài)。近年來(lái),中藥有效成分如中藥多糖對(duì)UC有關(guān)腸道菌群的研究也日益深入,馬淑霞[14]教授從中藥馬齒莧中分離提取馬齒莧多糖,將實(shí)驗(yàn)小鼠隨機(jī)分為正常對(duì)照組、UC模型組,UC模型組再分為自然恢復(fù)組、馬齒莧多糖治療組。分別于造模后、給藥7d后處死小鼠,進(jìn)行腸黏膜細(xì)胞因子測(cè)定、腸道菌群檢測(cè)。結(jié)果,造模后模型組腸道菌群失調(diào)。馬齒莧多糖治療組小鼠與模型組小鼠相比腸道雙歧桿菌和乳桿菌數(shù)量上升。結(jié)論馬齒莧多糖可以調(diào)節(jié)腸道微生態(tài),對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎有治療作用。

3 復(fù)方中藥對(duì)UC有關(guān)腸道菌群的研究進(jìn)展

復(fù)方中藥是傳統(tǒng)中醫(yī)治療疾病的主要途徑,主要分為內(nèi)服和外用兩種方式,而針對(duì)于潰瘍性結(jié)腸炎的治療,則主要以復(fù)方中藥口服和灌腸。

復(fù)方中藥口服治療潰瘍性結(jié)腸炎具有副作用小,長(zhǎng)期用藥安全可靠,并可以維持UC緩解狀態(tài),降低復(fù)發(fā)率。孫娟[15]等通過(guò)ERIC-PCR指紋圖譜分析方法,分析模型組、參苓白術(shù)散組、陽(yáng)性對(duì)照藥組(SASP)和正常對(duì)照組大鼠的結(jié)腸菌群的差異,結(jié)果發(fā)現(xiàn)而參苓白術(shù)散組和陽(yáng)性對(duì)照藥組ERIC-PCR指紋圖譜DNA條帶較模型組增多,而參苓白術(shù)散法組ERIC-PCR指紋圖譜與正常組最為接近。表明參苓白術(shù)散和SASP均能調(diào)節(jié)脾虛濕困證潰瘍性結(jié)腸炎大鼠的結(jié)腸菌群。其中尤以參苓白術(shù)對(duì)腸道菌群調(diào)節(jié)能力為佳。魏文先[16]通過(guò)對(duì)68名UC患者進(jìn)行臨床研究觀察,對(duì)照組采用潑尼松治療,治療組加用烏梅丸加減治療,連續(xù)給藥28天,通過(guò)觀察兩組患者臨床療效和腸道菌群變化。結(jié)果表明,烏梅丸加減能提高潰瘍性結(jié)腸炎的臨床療效,提高有益菌的水平。李桂賢[17]等將UC患者隨機(jī)分為治療組給予加味柴芍六君顆粒口服,對(duì)照組柳氮磺胺吡啶腸溶片口服。分別于服藥前和治療3個(gè)月后進(jìn)行腸道菌群測(cè)定,結(jié)果顯示,兩組患者腸道乳酸菌和雙歧桿菌的含量均增加,腸球菌、大腸桿菌含量均減少。其中加味柴芍六君顆粒較柳氮磺胺吡啶腸溶片在改善腸道微生態(tài)菌群方面具有明顯優(yōu)勢(shì)。高翔[18]等通過(guò)清腸化濕湯對(duì)益生菌和致病菌進(jìn)行體外增菌及抑菌實(shí)驗(yàn),結(jié)果表明,清腸化濕湯可顯著促進(jìn)雙歧桿菌、鼠李唐乳桿菌的體外生長(zhǎng),抑制大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、沙門氏菌的體外生長(zhǎng),起到調(diào)節(jié)腸道菌群作用,恢復(fù)腸道微生態(tài)的穩(wěn)態(tài)而達(dá)到治療UC的作用。

復(fù)方中藥灌腸可使藥物直達(dá)病所,所吸收的藥物部分可不經(jīng)過(guò)肝臟,避免了對(duì)藥效的影響。于姣[19]通過(guò)對(duì)86例潰瘍性結(jié)腸炎患者堆積分為觀察組43例和對(duì)照組43例。對(duì)照組給予美沙拉嗪口服,觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予中藥灌腸, 兩組療程均為30天。比較兩組患者治療后的臨床療效和腸道菌群情況,結(jié)果表明觀察組的菌群正常和I度失調(diào)者比例較對(duì)照組顯著升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說(shuō)明美沙拉嗪聯(lián)合中藥灌腸相比單用美沙拉嗪口服治療潰瘍性結(jié)腸炎療效更佳,且能更有效改善腸道菌群失調(diào)。翟月華[20]將56例重度UC患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組,每組28例,對(duì)照組患者給予西醫(yī)常規(guī)處理,觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用自擬清腸愈瘍湯經(jīng)驗(yàn)方口服聯(lián)合中藥灌腸,兩組均治療四周。通過(guò)中醫(yī)癥候積分變化評(píng)價(jià)臨床效果,對(duì)比兩組腸道菌群分布得出結(jié)論,自擬清腸愈瘍湯經(jīng)驗(yàn)方口服、中藥灌腸進(jìn)行中醫(yī)內(nèi)外合治能顯著改善重度UC患者的臨床癥狀,改善腸道菌群紊亂狀態(tài)。

4 針灸療法對(duì)UC有關(guān)腸道菌群的研究

針灸是針?lè)ê途姆ǖ目偡Q,作為我國(guó)非物質(zhì)文化遺產(chǎn),越來(lái)越多的被用于治療潰瘍性結(jié)腸炎,其臨床療效可靠,無(wú)明顯不良反應(yīng),患者依從性好,值得臨床推廣。侯天舒[21]等通過(guò)將39只健康雄性大鼠隨機(jī)分為空白組和UC造模組,然后將造模組隨機(jī)分為模型組和電針組。電針組針刺“天樞”、“足三里”、“上巨虛”穴。通過(guò)收集各組大鼠糞便排泄物,分析腸道菌群的多樣性、相似性及豐度值,采用Quantity one等軟件對(duì)所得結(jié)果圖譜進(jìn)行分析,結(jié)果顯示,模型大鼠腸道菌群的豐度值及多樣性指數(shù)明顯降低,電針組大鼠疾病活動(dòng)指數(shù)降低,腸道菌群的豐度值及多樣性指數(shù)升高,菌種鑒定表明電針能提高UC模型大鼠腸道菌群中乳酸桿菌和毛螺科菌含量,降低雙酶梭菌的含量。因此得出結(jié)論,電針治療潰瘍性結(jié)腸炎有效,且能改善UC造模大鼠腸道菌群的多樣性和益生菌含量。吳煥淦教授[22]通過(guò)對(duì)大鼠的天樞、氣海穴位進(jìn)行隔藥灸分別與正常組、UC模型組和維柳芬組(SASP灌胃組)進(jìn)行對(duì)照,結(jié)果顯示隔藥灸對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎大鼠的腸道菌群有調(diào)節(jié)作用,并可有效抑制TNF-α和IL12的過(guò)度表達(dá)。

5 小結(jié)與展望

近年來(lái),研究發(fā)現(xiàn),腸道菌群失調(diào)不僅可以造成腸道相關(guān)疾患,還與其他各系統(tǒng)疾病有著不可分離的關(guān)系。伴隨著中醫(yī)藥與腸道微生態(tài)相關(guān)性的研究不斷深入,中醫(yī)中藥有望成為敲啟腸道微生態(tài)之門的鑰匙。現(xiàn)已證實(shí),中醫(yī)藥對(duì)于腸道菌群有著不同程度的調(diào)節(jié)作用。中醫(yī)治療潰瘍性結(jié)腸炎在改善患者臨床癥狀、維持緩解、降低復(fù)發(fā)率、副作用小、不良反應(yīng)少以及患者依從性好等方面具有一定優(yōu)勢(shì),但目前相關(guān)研究多仍停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上,且臨床實(shí)驗(yàn)缺乏大樣本實(shí)驗(yàn),證據(jù)不充分,仍需開(kāi)展高質(zhì)量、大樣本、多中心的臨床試驗(yàn)。隨著研究的不斷深入,相信中醫(yī)藥能在調(diào)節(jié)腸道菌群方向有巨大潛力與廣闊的前景。

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