王 晶，劉清泉

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院 北京 100010）

在全面深化醫(yī)療體制改革的大背景下，北京市深化醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革總體要求，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院（總院）先后托管了順義醫(yī)院、延慶醫(yī)院、平谷醫(yī)院、懷柔醫(yī)院，建立了中醫(yī)醫(yī)聯(lián)體模式。中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳印發(fā)的《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（簡稱：兩辦意見）以及國家藥監(jiān)局出臺的《藥品注冊管理辦法（修訂稿）》都明確提到了建立區(qū)域倫理委員會。北京市屬中醫(yī)院區(qū)域倫理委員會依托于醫(yī)院已建立的中醫(yī)醫(yī)聯(lián)體模式，實現(xiàn)了醫(yī)聯(lián)體內(nèi)醫(yī)、教、研一體化建設(shè)，通過具體的科研幫扶，將總院作為三甲醫(yī)院已建立的相對完善的倫理審查及管理機制輸出到基層醫(yī)院，提高了中醫(yī)醫(yī)聯(lián)體內(nèi)各家醫(yī)療機構(gòu)的整體倫理建設(shè)和審查水平，促進區(qū)域內(nèi)科研發(fā)展和創(chuàng)新。

在區(qū)域倫理委員會辦公室建設(shè)及審查實踐的過程中，總院及各托管醫(yī)院力求通過完善制度、廣泛開展培訓(xùn)等方式提高研究者的科研能力和倫理意識。研究者作為臨床試驗的實施者，是保證臨床試驗質(zhì)量及受試者安全和權(quán)益的直接責(zé)任人和關(guān)鍵主體[1]。因此，提高臨床試驗研究團隊中各位研究者的倫理意識，才能保護受試者的利益，減少受試者在參加研究過程中可能遇到的風(fēng)險，完善整個受試者保護體系。

1 明確臨床科研開展倫理審查重要性

1.1 初始審查

1.1.1 科學(xué)性

醫(yī)學(xué)臨床研究項目研究方案的科學(xué)性是至關(guān)重要的。研究者需要全面考慮研究方案設(shè)計的科學(xué)性，數(shù)據(jù)收集及評估的可行性。只有研究目的明確、具有科學(xué)價值和完整研究設(shè)計的臨床研究項目才是符合倫理要求的。

藥物臨床試驗機構(gòu)承擔(dān)的多中心臨床試驗，通常是由各中心的多位研究者按照同一試驗方案同時進行臨床試驗[2]。承擔(dān)新藥或器械臨床試驗的藥物臨床試驗機構(gòu)均已通過國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥物臨床試驗機構(gòu)資格認定及認定后的復(fù)核，定期接受國家和地方藥監(jiān)部門的監(jiān)督檢查。承擔(dān)的多中心臨床試驗的研究團隊人員均已獲得《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）培訓(xùn)證書，熟悉臨床試驗實施前及實施過程中的各個環(huán)節(jié)。臨床方案設(shè)計過程中，多中心研究者召開的多次方案討論會，可以從多個角度全面把控項目試驗方案的科學(xué)性和可行性。

現(xiàn)階段的科研立項課題研究，特別是省部級以上的課題，在課題的申報評審過程中，經(jīng)過院內(nèi)、院外多輪專家評審，研究方案的研究目的、試驗方法、評價指標等方面的設(shè)計相對合理，具有科學(xué)性和創(chuàng)新性?，F(xiàn)在由研究者發(fā)起的研究項目（Investigator-Initiated Trial，IIT）越來越多。IIT 類項目的探索范圍更為廣泛，其探索性創(chuàng)新療法，存在很多不確定性與未知的風(fēng)險，項目實施過程中存在較多質(zhì)量問題[3]。申請開展涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究科研項目，在提交倫理審查前，應(yīng)獲得醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)學(xué)術(shù)委員會科學(xué)性審查通過[4]。因此，科研處等醫(yī)療機構(gòu)負責(zé)科研的主管部門需要對此類在院內(nèi)開展的臨床研究進行科學(xué)性審查，有效實施學(xué)術(shù)委員會的審查機制，提高學(xué)術(shù)委員會的審查質(zhì)量，協(xié)助研究者評審論證并完善其臨床研究項目的科學(xué)性、可行性和創(chuàng)新性。在該類臨床研究的項目實施過程中，科研處、倫理委員會辦公室需要進行持續(xù)的監(jiān)管，以協(xié)助項目研究者IIT 研究的順利開展，隨時把關(guān)審核項目進行過程中遇到的問題，同時更加保護參加該項目研究受試者的權(quán)益。

1.1.2 倫理性

我國現(xiàn)行的《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》專門規(guī)定了研究者的職責(zé)。研究者應(yīng)履行的職責(zé)[1]，包括具備必要的資質(zhì)，參與制定方案的職責(zé)，嚴格執(zhí)行方案的職責(zé)，熟悉試驗藥物相關(guān)信息的職責(zé)，配置試驗相關(guān)條件的職責(zé)，按時完成臨床試驗的職責(zé)，知情同意的職責(zé)，做出臨床試驗相關(guān)的醫(yī)療決定的職責(zé)，保障受試者安全的職責(zé)，保證數(shù)據(jù)質(zhì)量的職責(zé)，接受監(jiān)查、稽查和檢查的職責(zé)，商定臨床試驗的費用的職責(zé)，撰寫總結(jié)報告的職責(zé)，中止臨床試驗的職責(zé)，使用和管理試驗用藥品的職責(zé)，保存臨床試驗資料的職責(zé)。

其中研究者需要履行的知情同意的職責(zé)、保障受試者安全的職責(zé)等是研究項目審查及實施過程中倫理性的重要體現(xiàn)。知情同意是保護臨床受試者的基本措施之一[5，6]，也是倫理審查的重要內(nèi)容。但是，在臨床試驗過程中，研究者在知情同意過程中存在著執(zhí)行告知的人員不合規(guī)，告知信息過少，忽視知情的互動過程，知情過程未特別關(guān)注弱勢群體，知情同意書簽署不合規(guī)等諸多問題[7]。醫(yī)療機構(gòu)的科研管理部門、倫理委員會及其辦公室，需要對臨床醫(yī)護人員等研究者進行持續(xù)培訓(xùn)，使其充分理解知情同意和受試者保護的重要性。項目研究者需要在其開展的臨床試驗中嚴格遵守倫理原則，對受試者所參加的臨床研究進行全部充分的信息告知，使受試者在完全理解研究相關(guān)內(nèi)容的前提下，自愿簽署知情同意書，并參加該項臨床試驗。研究者與受試者所簽署的知情同意書，是具有法律效力的合同文件。

1.2 跟蹤審查

包括修正方案審查、不依從/違背方案審查、嚴重不良事件（Serious Adverse Event，SAE）審查、年度定期跟蹤審查、暫停/終止研究審查、研究完成審查等在內(nèi)的各類型跟蹤審查，是倫理委員會對項目進行持續(xù)監(jiān)管的方式。在臨床試驗項目實施過程中，項目的研究者在受試者保護過程起著重要的作用。倫理的后續(xù)跟蹤審查，可以協(xié)助研究者在關(guān)鍵環(huán)節(jié)進行必要的質(zhì)控。

在日常的倫理審查過程中，經(jīng)常會發(fā)現(xiàn)，研究者對提交倫理各類型跟蹤審查的缺乏相關(guān)的概念或意識。例如，在執(zhí)行經(jīng)倫理委員會批準的研究方案過程中，自行對研究方案進行了修訂，但未通過倫理審查批準。在倫理委員會辦公室通知提交年度/定期跟蹤審查報告，審查提交材料時才發(fā)現(xiàn)相關(guān)問題，造成研究的不依從/違背方案。因此，需要反復(fù)培訓(xùn)并強調(diào)研究者的倫理意識，以及在項目進展過程中遇到任何問題，隨時咨詢科研管理部門或是倫理委員會辦公室，尋求幫助，而非想當然的認為自己的更正是為了研究的順利開展，為了受試者的利益，而忽視了倫理審查和執(zhí)行倫理批準文件的關(guān)鍵性步驟。年度/定期跟蹤報告是研究者向倫理委員會提交的項目詳細進展報告，為倫理委員會評估研究的風(fēng)險受益比進行評價的依據(jù)。因此，按照倫理批件規(guī)定的跟蹤審查頻率時間節(jié)點，及時向倫理委員會提交年度/定期跟蹤審查報告，是項目研究者的責(zé)任。倫理審查和監(jiān)管的力度是需要持續(xù)加強的。提高研究者對倫理跟蹤審查的認識和重視，做到主動報告、積極配合，力爭提高臨床研究項目的科學(xué)性、倫理性和安全性。

2 提高臨床研究倫理培訓(xùn)廣度及深度

臨床研究機構(gòu)對機構(gòu)內(nèi)項目研究者進行有針對性的科研方法學(xué)培訓(xùn)及醫(yī)學(xué)倫理培訓(xùn)是十分必要的。通過全面的倫理學(xué)培訓(xùn)，使承擔(dān)項目的研究者、即將申報項目的低年資醫(yī)師、參與臨床試驗的醫(yī)學(xué)研究生了解倫理學(xué)發(fā)展的歷史，認識倫理審查的必要性和重要性，掌握臨床試驗過程中涉及的倫理關(guān)鍵點，強化科研誠信的觀念，保護受試者的安全，主動維護受試者的權(quán)益。

2.1 培訓(xùn)內(nèi)容

作為臨床醫(yī)學(xué)高校附屬的研究型醫(yī)院，需要醫(yī)療機構(gòu)范圍內(nèi)對已承擔(dān)臨床試驗項目研究者和可能承擔(dān)或參與臨床試驗的低年資醫(yī)師、醫(yī)學(xué)生進行科研方法學(xué)以及倫理方面的專項培訓(xùn)，強化研究團隊成員的科研誠信，掌握科研設(shè)計的專業(yè)知識，積累臨床試驗的經(jīng)驗。通過持續(xù)全面的培訓(xùn)，達到讓研究者了解臨床試驗全過程中涉及的各項倫理問題，提煉倫理關(guān)鍵點及相關(guān)的報告、審查、批準流程，爭取經(jīng)過高效的培訓(xùn)，使研究者了解并掌握倫理審查的目的和意義，初步掌握臨床試驗開展前倫理申請材料的準備，在臨床試驗進行的過程中，嚴格按照倫理委員會批準最新版本的研究方案、知情同意書等文件進行。在項目實施的過程中，如發(fā)生任何與受試者權(quán)益相關(guān)的問題，都應(yīng)該及時向倫理委員會報告。通過對項目研究者進行國家相關(guān)法律法規(guī)、倫理初始審查、跟蹤審查及相關(guān)標準操作規(guī)程（Standard Operating Procedure，SOP）等內(nèi)容的培訓(xùn)，使研究團隊增強接受倫理審查的意識，主動積極配合倫理委員會工作，將受試者的權(quán)益時刻放在第一位，配合倫理委員會對該項目的審查和持續(xù)監(jiān)管。

2.2 培訓(xùn)方式

倫理培訓(xùn)的方式，可以針對不同的研究者進行制定。培訓(xùn)的主要目的是使研究者團隊以及醫(yī)療機構(gòu)中與受試者保護體系相關(guān)的各部門提高倫理審查的意識，明確倫理審查要點，完善受試者保護的具體實施細則。對研究者進行有針對性的培訓(xùn)計劃制定和實施落實是十分重要的。醫(yī)療機構(gòu)在主辦或承辦的各期科研方法學(xué)培訓(xùn)班、學(xué)術(shù)會議中，可以增加倫理審查等相關(guān)培訓(xùn)課程，使研究者在學(xué)習(xí)并掌握科研設(shè)計的過程中，加強倫理及受試者保護的意識。隨著新媒體形式的出現(xiàn)和廣泛應(yīng)用，可以通過網(wǎng)絡(luò)課程、視頻培訓(xùn)、共享學(xué)習(xí)材料等方式對研究者進行更加便捷的倫理培訓(xùn)。在醫(yī)院信息系統(tǒng)（Hospital Information System，HIS）、釘釘APP或是其它機構(gòu)的辦公系統(tǒng)添加倫理培訓(xùn)的內(nèi)容和模塊，都可以有效的提高倫理培訓(xùn)的覆蓋面，加強倫理培訓(xùn)的力度。

2.2.1 主要研究者

主要研究者負責(zé)研究項目的試驗設(shè)計、方案依從和質(zhì)量控制。主要研究者應(yīng)該把科研誠信放在首要位置，保證臨床試驗的質(zhì)量，同時更應(yīng)該保障受試者的安全和權(quán)益。主要研究者首先應(yīng)該完成GCP（Good Clinical Practice）培訓(xùn)，每年都應(yīng)該接受臨床試驗和倫理方面的專項培訓(xùn)。在準備并承擔(dān)臨床試驗的過程中，作為項目的主要研究者，必須要參與研究方案制定，熟悉臨床試驗相關(guān)資料，了解試驗藥物的性質(zhì)、作用、療效及安全性等信息，對臨床試驗相關(guān)的人員和設(shè)備具有支配權(quán)。

2.2.2 低年資醫(yī)師

對于低年資醫(yī)師，可能僅是參與過科室團隊進行的臨床試驗項目，對臨床試驗及倫理審查的整體流程并不熟悉，雖然經(jīng)過一定的科研及倫理培訓(xùn)，但是在實際操作和掌握的過程中還存在欠缺和不足。但是，低年資醫(yī)師作為臨床試驗研究團隊的成員，往往是與受試者密切接觸的人員，完成知情同意告知、保護受試者隱私、研究過程不良事件等各類型臨床試驗中具體事項的落實者。因此，對研究團隊中低年資醫(yī)師進行倫理及受試者保護相關(guān)內(nèi)容的培訓(xùn)，可以提高其倫理意識，增強其保護受試者安全的概念，使其主動維護受試者的權(quán)益。

醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)該注重培訓(xùn)低年資醫(yī)師的科研及倫理意識，定期對住院醫(yī)師進行GCP 及倫理的相關(guān)培訓(xùn)，保證其作為臨床試驗研究人員的資質(zhì)。同時，鼓勵臨床醫(yī)師主動學(xué)習(xí)，了解臨床試驗的相關(guān)法規(guī)、臨床研究設(shè)計、受試者保護等知識，提升自身GCP 意識，為今后作為項目的主要研究者申請臨床試驗并具體組織實施臨床研究做好充分的準備，為醫(yī)療機構(gòu)持續(xù)提升臨床試驗的質(zhì)量打下堅實的基礎(chǔ)。

2.2.3 臨床醫(yī)學(xué)生

大學(xué)普遍未系統(tǒng)性開設(shè)正規(guī)倫理教育，導(dǎo)致倫理教育和培訓(xùn)缺失[8]。倫理意識及基礎(chǔ)倫理教育應(yīng)該從醫(yī)學(xué)院校的學(xué)科建設(shè)開始，通過大學(xué)期間倫理相關(guān)知識的培訓(xùn)，強化醫(yī)學(xué)生的科研誠信及倫理意識，自覺將倫理意識貫穿于整個臨床試驗的研究過程中，時刻關(guān)注并有效控制臨床研究的風(fēng)險受益比。自2019 年開始，中國中醫(yī)科學(xué)院研究生院在《醫(yī)學(xué)科研方法學(xué)》的研究生課程中，加強了《醫(yī)學(xué)科學(xué)研究中的倫理學(xué)問題》專題課程，以提高研究生的科研倫理意識。

2.3 培訓(xùn)效果

倫理培訓(xùn)和倫理意識的提升是一個循序漸進、逐步加強的過程。當前承擔(dān)臨床試驗的主要研究者，多數(shù)是在干中學(xué)，在不斷主動學(xué)習(xí)中自我提升。只有在醫(yī)學(xué)生和低年資醫(yī)生等科研的有生力量中不斷加強倫理培訓(xùn)，才能使其熟悉臨床試驗方案設(shè)計、科研方法學(xué)、受試者招募、知情同意告知、真實準確完整及時記錄研究數(shù)據(jù)，確保臨床研究的科學(xué)性和倫理的合規(guī)性。從研究者的層面，主動采取有效的自我監(jiān)督和嚴格的質(zhì)量控制，確保研究開展過程中，項目執(zhí)行的進度和質(zhì)量。

3 通過有效溝通提升研究者倫理意識

3.1 倫理委員會及其辦公室

研究者在開展臨床試驗時，首先接觸的是倫理委員會辦公室。在倫理培訓(xùn)欠缺，研究者倫理意識不足的情況下，倫理委員會辦公室需要在日常工作中，通過電話、郵件、短信、面談等多種方式，與項目研究者不斷溝通，使其逐漸了解倫理申請材料的準備、倫理審查的流程、跟蹤審查的報告及實際意義。即使今后，通過全面深入的科研方法學(xué)及倫理培訓(xùn)，達到醫(yī)學(xué)在校生、臨床醫(yī)生、科研人員的全員倫理培訓(xùn)，倫理委員會辦公室仍然需要關(guān)注對研究者提交倫理審查申請、接受倫理審查及倫理跟蹤審查過程中可能出現(xiàn)的諸多問題。因為課堂或培訓(xùn)材料中的法律法規(guī)和具體要求，需要通過研究者真正準備開展研究項目或在項目實施過程中，遇到問題，得到倫理委員會及其辦公室的協(xié)助，問題得到解決后，才會真正體會到相關(guān)要求的作用和意義。倫理委員會及其辦公室需要對新?lián)窝芯宽椖康闹饕芯空哌m時進行檢查，以確保項目實施過程中研究者自覺遵守倫理原則，保護受試者的權(quán)益。

理想的倫理委員會與研究者不是審查與被審查、監(jiān)督與被監(jiān)督的關(guān)系[9]。倫理委員會與研究者應(yīng)該是良好的合作關(guān)系，通過相互配合，保障臨床試驗安全性數(shù)據(jù)完整記錄，共同保護參加臨床試驗受試者的利益。

3.2 第三方倫理評估及認證

醫(yī)院倫理審查水平及受試者保護體系的建立，可以通過外部認證評估不斷得到完善和提升。經(jīng)國家認監(jiān)委批準的中醫(yī)藥研究倫理審查體系認證（Chinese Accreditation Program，CAP）[10]，通過評估組織機構(gòu)、倫理委員會、倫理委員會辦公室、研究人員，對倫理審查體系進行全面系統(tǒng)的評估認證。CAP 認證重視研究者在臨床試驗全過程中所起的重要作用，通過準備并接受CAP 認證，可以提升醫(yī)療機構(gòu)研究者的倫理意識，全面彌補現(xiàn)階段研究者隊伍中人員普遍存在的倫理意識欠缺的不足。CAP 認證以評促建，對于規(guī)范和促進臨床試驗發(fā)展具有重要的指導(dǎo)和監(jiān)督作用。

臨床研究人員對受試者保護負有首要責(zé)任[11]。通過世中聯(lián)CAP 認證，以及由國家衛(wèi)生健康委醫(yī)學(xué)倫理專家委員會和中國醫(yī)院協(xié)會牽頭建立的我國臨床研究倫理審查委員會評估等第三方行業(yè)組織的評估及認證，將推動臨床研究的進一步規(guī)范，不斷加強倫理審查制度建設(shè)和能力建設(shè)，達到保護研究受試者權(quán)利和福祉的宗旨。

4 構(gòu)建受試者保護體系強化倫理意識

臨床試驗受試者的保護，是需要醫(yī)療機構(gòu)管理部門批準建立相互協(xié)作的多個委員會和部門組成的人類研究保護體系（Human Research Protection Program，HRPP）實現(xiàn)的。HRPP體系包括HRPP辦公室、醫(yī)學(xué)倫理委員會及其辦公室、利益沖突管理委員會、質(zhì)量管理委員會（包括下設(shè)的項目質(zhì)控組）、科學(xué)審查委員會、放射管理委員會、教育培訓(xùn)委員會、藥物臨床試驗機構(gòu)辦公室（機構(gòu)辦）、科研處、臨床試驗藥房和合同管理委員會等多個部門。在HRPP 體系中，各部門獨立運作，互相協(xié)調(diào)合作，旨在促進臨床科學(xué)研究健康有序發(fā)展。通過構(gòu)建醫(yī)療機構(gòu)的受試者保護體系，教育培訓(xùn)委員會與繼續(xù)教育辦公室、倫理委員會辦公室（機構(gòu)辦）、科研處和疾控處合作，針對機構(gòu)內(nèi)研究者制定年度教育培訓(xùn)計劃，使已承擔(dān)或即將承擔(dān)臨床試驗項目的研究者具備相應(yīng)的倫理意識，通過考核監(jiān)督機制提高研究者的倫理水平。教育培訓(xùn)委員會定期對其教育培訓(xùn)的結(jié)果和質(zhì)量做出評估，進行持續(xù)質(zhì)量改進，以全面提升機構(gòu)內(nèi)研究者的倫理意識。

5 結(jié)語

保護受試者的權(quán)益是臨床研究機構(gòu)的責(zé)任[5]。在構(gòu)建北京市屬中醫(yī)院區(qū)域倫理委員會的過程中，研究者的科研素養(yǎng)和倫理意識是區(qū)域倫理建設(shè)的重要一環(huán)。研究者作為臨床試驗項目的發(fā)起人和項目全面實施的負責(zé)人，需要提升GCP 意識，并且加強倫理意識。在臨床試驗過程中，研究者需要確保臨床研究項目的科學(xué)性及倫理的合規(guī)性，時刻評估研究的風(fēng)險與受益，嚴格全程的質(zhì)量管理，加強對受試者的保護。在機構(gòu)開展臨床研究的過程中，需要完善受試者保護體系的構(gòu)建，通過多部門聯(lián)合制定完善的、行之有效的培訓(xùn)及考核制度，提升研究者的倫理意識，落實倫理審查，加強跟蹤審查，保證參加臨床研究受試者的安全。