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(1. 新疆醫(yī)科大學(xué), 新疆 烏魯木齊, 830054; 2. 新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院(附屬口腔醫(yī)院) 頜面創(chuàng)傷正頜外科, 新疆 烏魯木齊, 830054)

顳下頜關(guān)節(jié)紊亂病(TMD)是一種發(fā)病率較高的疾病，臨床上治療TMD的方法主要包括保守療法和手術(shù)治療。美國(guó)牙科協(xié)會(huì)(AADR)建議TMD的治療應(yīng)遵循從保守治療到手術(shù)方案逐步升級(jí)的原則。谷志遠(yuǎn)等[1]指出，治療TMD應(yīng)遵循療效最大化原則。關(guān)節(jié)腔注射療法是一種保守療法，操作簡(jiǎn)單，還可結(jié)合灌洗療法去除關(guān)節(jié)腔內(nèi)的炎性物質(zhì)，也可單獨(dú)用藥，使藥物與關(guān)節(jié)囊內(nèi)組織直接接觸，避免了異位效應(yīng)和各種并發(fā)癥，使藥物發(fā)揮最大效應(yīng)。本研究對(duì)各種關(guān)節(jié)腔注射療法治療TMD的研究進(jìn)展綜述如下。

1 顳下頜關(guān)節(jié)的生理特點(diǎn)

顳下頜關(guān)節(jié)由顳骨關(guān)節(jié)面、髁突、關(guān)節(jié)盤、關(guān)節(jié)囊以及關(guān)節(jié)韌帶構(gòu)成。髁突可沿著顳骨關(guān)節(jié)面運(yùn)動(dòng)，運(yùn)動(dòng)方式包括旋轉(zhuǎn)和平移。顳下頜關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)盤沒(méi)有血管和神經(jīng)，但是其后的附著物卻具有許多血管和神經(jīng)。顳下頜關(guān)節(jié)盤把關(guān)節(jié)間隙分為“大而松”的上腔和“小而緊”的下腔。上腔1.0～1.2 mL, 下腔0.5～0.8 mL。顳下頜關(guān)節(jié)如此小而致密的解剖空間以及有限的血液供應(yīng)，為臨床治療帶來(lái)了一定的難度。傳統(tǒng)的保守治療對(duì)嚴(yán)重的顳下頜關(guān)節(jié)疾病療效甚微，而手術(shù)治療又礙于狹小的手術(shù)通路以及特殊的解剖結(jié)構(gòu)而療效欠佳。

2 顳下頜關(guān)節(jié)的注射方法

關(guān)節(jié)上腔注射: 患者采取坐式頭側(cè)位，耳前區(qū)常規(guī)消毒，患者半張口，耳屏前約1 cm(耳屏前與髁突之間的凹陷處)作為進(jìn)針點(diǎn)，針尖斜向前、向上、向內(nèi)，進(jìn)針2.0～2.5 cm, 觸及關(guān)節(jié)窩骨面后稍向后退，推注適量藥物。退出針頭，壓迫穿刺點(diǎn)5 min。

關(guān)節(jié)下腔注射: 患者采取坐式頭側(cè)位，耳前區(qū)常規(guī)消毒，囑患者輕微張口，下頜前伸，使前牙呈對(duì)刃牙合。耳屏前與髁突后方之間凹陷處的稍下方作為進(jìn)針點(diǎn)，向前方刺入抵達(dá)髁突骨斜面后，后退1 mm, 緩慢推注適量藥物后退出針頭，壓迫5 min。

3 主要注射物種類

3.1 糖皮質(zhì)激素類藥物

糖皮質(zhì)激素類藥物主要包括潑尼松龍、可的松、甲基強(qiáng)的松龍、曲安奈德、倍他米松等，藥理作用主要是抗感染、免疫抑制，均有助于治療TMD。研究[1]表明，糖皮質(zhì)激素抑制軟骨基質(zhì)的合成，使關(guān)節(jié)腔軟骨發(fā)生退行性變化，因此臨床上要求不能將糖皮質(zhì)激素在關(guān)節(jié)腔內(nèi)反復(fù)注射，一般以1～2次為宜。Gagé J等[2]報(bào)告1例因關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射可的松而導(dǎo)致顳下頜關(guān)節(jié)病的病例, CT顯示該患者髁突嚴(yán)重吸收。Skármeta N P等[3]采用連續(xù)3周注射甲基強(qiáng)的松龍治療1例女性顳下頜關(guān)節(jié)痛患者，發(fā)現(xiàn)注射部位附近出現(xiàn)了皮膚色素沉著和皮下脂肪萎縮。

3.2 透明質(zhì)酸鈉

透明質(zhì)酸是關(guān)節(jié)滑液的天然成分之一，在維持關(guān)節(jié)的正常內(nèi)部環(huán)境中起著潤(rùn)滑、抗感染和止痛的作用。自20世紀(jì)70年代早期，關(guān)于透明質(zhì)酸鈉在膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎中的首次治療研究報(bào)道以來(lái)，關(guān)節(jié)內(nèi)注射透明質(zhì)酸鈉已被用于治療各種關(guān)節(jié)病，包括顳下頜關(guān)節(jié)[4]。研究[5]表明，通過(guò)向關(guān)節(jié)內(nèi)注射透明質(zhì)酸鈉，可刺激滑膜細(xì)胞重新產(chǎn)生透明質(zhì)酸鈉，降低關(guān)節(jié)面的摩擦系數(shù)，從而可在短期內(nèi)有效緩解關(guān)節(jié)疼痛、腫脹等癥狀。另外，透明質(zhì)酸可阻止炎性介質(zhì)、內(nèi)毒素等進(jìn)入關(guān)節(jié)腔，有利于損傷組織的修復(fù)。透明質(zhì)酸鈉的臨床有效性也得到多數(shù)系統(tǒng)評(píng)價(jià)及臨床研究[6-7]的支持。Tuncel U[8]、Yavuz等[9]在為期6～12個(gè)月的研究中發(fā)現(xiàn)，透明質(zhì)酸鈉能夠改善早期關(guān)節(jié)盤移位患者的開(kāi)口度和疼痛，且無(wú)不良并發(fā)癥。然而，透明質(zhì)酸鈉對(duì)疼痛的改善與高基線疼痛水平明顯相關(guān)[10]。透明質(zhì)酸鈉對(duì)顳下頜關(guān)節(jié)炎的骨質(zhì)破壞進(jìn)展作用也不是很明顯[11]。研究[12]指出，長(zhǎng)期關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸鈉會(huì)增加關(guān)節(jié)粘連的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。盡管如此，與激素類藥物相比，透明質(zhì)酸鈉在降低疼痛強(qiáng)度方面更為有效，且不良并發(fā)癥少，具有更好的療效[13]。

3.3 組織工程類

組織工程修復(fù)顳下頜關(guān)節(jié)主要涉及關(guān)節(jié)盤或髁突組織再生修復(fù)，目前的研究主要包括與這2種組織結(jié)構(gòu)相關(guān)的種子細(xì)胞、支架和生長(zhǎng)因子[14]。

富血小板血漿(PRP): PRP是自體全血經(jīng)離心后得到的富含高濃度血小板的血漿，在其中加入凝血酶后可變?yōu)槟z狀物，因此也被稱為富血小板凝膠或富血小板白細(xì)胞凝膠(PLG)。PRP中含有大量的生長(zhǎng)因子，如血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)等。自1993年Hood等首次提出PRP的概念，并發(fā)現(xiàn)PRP中含有豐富的血小板后，很多學(xué)者開(kāi)始研究其臨床作用，尤其在口腔科和骨科。PRP可以恢復(fù)關(guān)節(jié)內(nèi)透明質(zhì)酸鈉，增加糖胺聚糖軟骨細(xì)胞合成，促進(jìn)關(guān)節(jié)血管生成，并為干細(xì)胞遷移提供支架[15]。PRP還可以通過(guò)促進(jìn)成骨細(xì)胞分化和抑制破骨細(xì)胞形成影響骨改建[16]。研究結(jié)果[17]顯示, PRP注射治療能在短期內(nèi)有效改善顳下頜關(guān)節(jié)盤前移位患者的開(kāi)口度以及疼痛程度，且暫未發(fā)現(xiàn)任何并發(fā)癥。Hegab等[18]比較透明質(zhì)酸(HA)與PRP注射治療顳下頜關(guān)節(jié)炎的效果，發(fā)現(xiàn)二者效果相當(dāng)，但是PRP長(zhǎng)期療效優(yōu)于HA。盡管PRP治療TMD前景優(yōu)越，但是鑒于缺乏臨床標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)的研究, PRP作為替代治療方案仍存在一定的困難。

干細(xì)胞類: 顳下頜關(guān)節(jié)因其有限的愈合能力、獨(dú)特的組織學(xué)結(jié)構(gòu)特性以及需要長(zhǎng)期預(yù)防其骨化或纖維粘連，被認(rèn)為是最難再生的組織之一[19]。自體細(xì)胞是組織再生的理想細(xì)胞源，目前提議作為再生顳下頜關(guān)節(jié)髁突軟骨的細(xì)胞主要包括人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、脂肪干細(xì)胞、牙源性干細(xì)胞等。研究[20]將標(biāo)記有綠色熒光蛋白的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞注射到雌性小鼠雙側(cè)顳下頜關(guān)節(jié)，發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)炎軟骨很少能完成自我修復(fù)，基質(zhì)補(bǔ)充是促使關(guān)節(jié)炎軟骨修復(fù)的基本要求。Carboni等[21]采取來(lái)源于人體腹部的脂肪干細(xì)胞，將其注射到經(jīng)久不愈的顳下頜關(guān)節(jié)疾病患者的關(guān)節(jié)腔中，隨訪6個(gè)月，發(fā)現(xiàn)患者的開(kāi)口度和疼痛度有所改善，磁共振成像(MRI)還顯示相關(guān)解剖結(jié)構(gòu)的恢復(fù)。

顳下頜關(guān)節(jié)本身結(jié)構(gòu)和生理功能較為復(fù)雜，是人體最難再生的組織之一[19]。因此，大量的組織工程研究還在基礎(chǔ)研究階段[14]。相信隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和發(fā)展，會(huì)有更多的研究突破這一難關(guān)，為顳下頜關(guān)節(jié)的修復(fù)和再生提供理論和臨床依據(jù)。

3.4 納米脂肪

自2013年Tonnard等[22]提出納米脂肪的概念，納米脂肪成為近年來(lái)研究的熱點(diǎn)，目前常用于整形外科中。研究者[23]將納米脂肪應(yīng)用于顳下頜關(guān)節(jié)疾病治療中，顯示出良好的臨床效果。然而，納米脂肪的有效成分仍存在爭(zhēng)議，大多數(shù)學(xué)者偏向于納米脂肪中含有大量的間充質(zhì)干細(xì)胞，也有研究者認(rèn)為是納米脂肪的生長(zhǎng)因子在發(fā)揮主要作用，還有研究者認(rèn)為納米脂在制取過(guò)程導(dǎo)致其中的間充質(zhì)干細(xì)胞或者生長(zhǎng)因子微乎其微。納米脂肪的真正作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步的研究。

3.5 肉毒桿菌毒素(BTX-A)

BTX-A多用于治療肌源性顳下頜關(guān)節(jié)紊亂[24-26], 注射在咬肌和或者顳肌上，通過(guò)阻止突觸前膜釋放乙酰膽堿，并通過(guò)靶向突觸小體相關(guān)蛋白-25(SNAP-25)阻止鈣離子的釋放，進(jìn)而阻止物質(zhì)P的釋放，抑制突觸神經(jīng)的激活，從而減輕疼痛[27]。肉毒素注射到關(guān)節(jié)腔中可顯著降低神經(jīng)遞質(zhì)和降鈣素基因相關(guān)肽的釋放，以及減少白細(xì)胞介素-1β(IL-1β), 從而控制疼痛[28]。關(guān)節(jié)內(nèi)注射肉毒桿菌目前報(bào)道不多，僅適用于視覺(jué)模擬評(píng)分法(VAS)評(píng)分大于5分的患者[29]。Batifol D[30]研究發(fā)現(xiàn)，關(guān)節(jié)內(nèi)注射BTX-A能有效治療難治性、頑固性顳下頜關(guān)節(jié)疼痛，但是BTX-A藥效緩慢且缺乏持久性，臨床效果通常在給藥后3～7 d生效，藥效維持在3～6個(gè)月內(nèi)[31]。

3.6 臭氧

臭氧一直是一種備受爭(zhēng)議的氣體。臭氧是一種有毒氣體，臭氧暴露會(huì)對(duì)人類的組織和細(xì)胞造成損傷，尤其是呼吸器官[32], 它通過(guò)脂質(zhì)臭氧化產(chǎn)物(lop)導(dǎo)致人類肺部炎癥反應(yīng)[33]。Bocci V A[34]強(qiáng)調(diào)了臭氧最佳使用濃度的重要性，在確保臭氧對(duì)機(jī)體無(wú)害的前提下，臭氧完全可以作為一種藥物緩解甚至治療很多疾病，如糖尿病、肢體缺血，還能改善免疫力。Bocci V A[35]通過(guò)大量的研究和臨床實(shí)驗(yàn)指出，臭氧能改善血液循環(huán)和氧氣供應(yīng)，增強(qiáng)自體細(xì)胞和細(xì)胞因子的釋放，增強(qiáng)內(nèi)源性慢性氧化應(yīng)激，同時(shí)建議臭氧治療的安全有效濃度為10.0～80.0 μg/mL。目前用于顳下頜關(guān)節(jié)的臭氧濃度大多在30.0 mg/L[36-37], 能有效緩解關(guān)節(jié)疼痛。醫(yī)用臭氧成本低，并發(fā)癥少，可反復(fù)注射，易于患者所接受。但是，因臭氧氣體極不穩(wěn)定，半衰期較短(只有40 min), 不易存儲(chǔ)，因此臨床應(yīng)用也存在困難。

4 小結(jié)與展望

TMD是一種病因復(fù)雜且難以控制的疾病。隨著藥物學(xué)的發(fā)展，組織工程技術(shù)的不斷完善，以及對(duì)多種藥物疊加使用優(yōu)勢(shì)的深入了解，醫(yī)生有望在不久的將來(lái)通過(guò)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的微創(chuàng)療法實(shí)現(xiàn)顳下頜關(guān)節(jié)紊亂病患者的治療與康復(fù)。