邵志偉，曾春艷

（1.呼倫貝爾市人民醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科，內(nèi)蒙古 呼倫貝爾；2.呼倫貝爾市人民醫(yī)院 腎內(nèi)科，內(nèi)蒙古 呼倫貝爾）

0 引言

風(fēng)濕免疫病是一組主要累及骨與關(guān)節(jié)及其周?chē)浗M織的慢性疾病[1]。臨床表現(xiàn)多種多樣，常見(jiàn)的風(fēng)濕免疫病有類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）、強(qiáng)直性脊柱炎（AS）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、干燥綜合征（SS）、高尿酸血癥及痛風(fēng)（GOUT），腎臟受累是這些常見(jiàn)風(fēng)濕免疫病骨與關(guān)節(jié)外的主要表現(xiàn)，也是主要受累器官。腎損害臨床可表現(xiàn)為急慢性腎炎綜合征、新月體腎炎、腎病綜合征、腎間質(zhì)-小管損傷、急性腎損害，最終可導(dǎo)致慢性腎臟病。本文簡(jiǎn)要對(duì)常見(jiàn)風(fēng)濕免疫病腎損害的臨床特征進(jìn)行分析。

1 類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎腎損害

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種以侵蝕性、對(duì)稱(chēng)性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的慢性、全身性自身免疫性疾病。類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中可出現(xiàn)上述多種腎臟損害，包括與RA自身免疫異常導(dǎo)致的腎臟損傷，RA治療過(guò)程中藥物造成的腎損害，RA繼發(fā)腎臟淀粉樣變性。近年來(lái)隨著類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎整體診治水平的不斷提高，除關(guān)節(jié)損害外腎臟損害日益受到重視。在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中廣泛進(jìn)行尿液化驗(yàn)、腎功能血清學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)腎臟受累患者在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中比例很大[2]。目前類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎腎損害患者腎活檢比例有所提高。國(guó)外Niederstadt C等[3]尿檢分析44例患者，有13例陽(yáng)性，尸檢發(fā)現(xiàn)腎臟100%存在受累。孫建、劉東偉等[4]在中老年人群類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎與慢性腎臟病流行病學(xué)調(diào)查顯示，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎組患者蛋白尿、eGFR下降發(fā)生率較非類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎組升高。隨診類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療藥物的進(jìn)步，青霉胺、金制劑目前臨床上應(yīng)用較少，由藥物導(dǎo)致的腎臟損害臨床上減少，目前藥物性腎損害多見(jiàn)于院外不規(guī)律治療，如應(yīng)用偏方，藥酒，中草藥。門(mén)診及住院患者應(yīng)用NSAIDs藥物容易引起腎臟損害。孫建等[5]報(bào)道24例RA腎損害患者在停用相關(guān)治療RA藥物后24 h尿蛋白不同程度下降，提示停用腎損害藥物后腎損害可有不同程度恢復(fù)。類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎繼發(fā)腎臟淀粉樣變性國(guó)內(nèi)外報(bào)道相對(duì)較少。類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎自身的免疫異?？沙霈F(xiàn)明顯腎臟損害。國(guó)內(nèi)曾彩虹等[6]報(bào)道最大一組類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并腎損害行腎活檢病例共42人，病理改變以系膜增生性病變伴IgA沉積（28.6%）和不伴IgA沉積（26.2%）最常見(jiàn)，其次為膜性病變（23.8%），節(jié)段壞死性腎炎（16.7%），膜增生性腎炎（4.7%）。此外俞東容等[7]對(duì)20例類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎腎臟損害進(jìn)行了臨床-病理分析，結(jié)果表明RA合并腎損傷的常見(jiàn)病理類(lèi)型為系膜增生性腎炎、膜性腎病。此兩項(xiàng)報(bào)道基本一致，提示我國(guó)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎腎損害高發(fā)的病理類(lèi)型為系膜增生性腎炎及膜性腎病。此兩種病理類(lèi)型均與免疫功能紊亂有關(guān)。有國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)活動(dòng)性高的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者同時(shí)出現(xiàn)腎臟受損的風(fēng)險(xiǎn)也相對(duì)升高[8]，也進(jìn)一步證明類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎所致的自身免疫性炎癥導(dǎo)致腎臟損傷的發(fā)生。我國(guó)幅員遼闊，人口眾多，RA患病率及致關(guān)節(jié)畸形殘疾率均較高，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎腎損害也相應(yīng)增多，期望有更多類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎腎損害的相關(guān)研究報(bào)道。

2 強(qiáng)直性脊柱炎腎損害

強(qiáng)直性脊柱炎（AS）是脊柱關(guān)節(jié)炎的常見(jiàn)類(lèi)型，以中軸關(guān)節(jié)受累為主，可伴發(fā)關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，嚴(yán)重者可發(fā)生脊柱強(qiáng)直和畸形[9]。強(qiáng)直性脊柱炎累及腎臟并出現(xiàn)腎臟損害相關(guān)表現(xiàn)的實(shí)際上臨床并不少見(jiàn)，但目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究相對(duì)較少，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不像狼瘡性腎炎那樣受到關(guān)注，亟需引起人們重視。強(qiáng)直性脊柱炎繼發(fā)腎損害可出現(xiàn)腎小球腎炎（尤其是IgA腎?。?、腎淀粉樣變性、藥物性腎損害（非甾體抗炎藥多見(jiàn)）等[10]。隨著生物制劑的廣泛應(yīng)用，其引發(fā)的腎臟損害也日益引起人們的關(guān)注，其臨床應(yīng)用中有個(gè)例報(bào)道出現(xiàn)腎臟損傷[11]。國(guó)外報(bào)道強(qiáng)直性脊柱炎繼發(fā)腎損害的以繼發(fā)淀粉樣變多見(jiàn)[12]，國(guó)內(nèi)強(qiáng)直性脊柱炎繼發(fā)腎損害的報(bào)道以IgA腎病多見(jiàn)[13]。強(qiáng)直性脊柱炎繼發(fā)腎損害的臨床表現(xiàn)多種多樣，可以表現(xiàn)為鏡下血尿或肉眼血尿、少量蛋白尿甚至腎病綜合征水平蛋白尿、腎臟功能正常至慢性腎功能衰竭[14]。其中腎淀粉樣變性及膜性腎病主要的臨床表現(xiàn)是腎病綜合征。強(qiáng)直性脊柱炎的腎臟損害一旦合并腎淀粉樣變，腎臟功能可在短時(shí)間內(nèi)急速惡化，導(dǎo)致不可逆腎臟功能喪失。強(qiáng)直性脊柱炎繼發(fā)腎淀粉樣變性發(fā)病機(jī)制主要為體內(nèi)免疫紊亂產(chǎn)生過(guò)多的不可溶的特殊淀粉樣蛋白沉積于腎臟引起的。有國(guó)外報(bào)道在強(qiáng)直性脊柱炎腎損害中腎臟淀粉樣變發(fā)病率最高，腎臟淀粉樣變以大量蛋白尿?yàn)橹饕R床表現(xiàn)，?？蛇M(jìn)展至腎病綜合征，腎衰竭風(fēng)險(xiǎn)較高[15]。但腎臟淀粉樣變性在我國(guó)并不常見(jiàn)，國(guó)內(nèi)一組21例強(qiáng)直性脊柱炎繼發(fā)腎損害腎活檢示無(wú)一例腎臟淀粉樣變表現(xiàn)，其中以繼發(fā)系膜增生性腎小球腎炎及IgA腎病多見(jiàn)[16]。這與國(guó)內(nèi)其他相關(guān)報(bào)道相一致。國(guó)內(nèi)相關(guān)報(bào)道強(qiáng)直性脊柱炎繼發(fā)IgA腎病仍以血尿?yàn)橹饕R床表現(xiàn)，可伴或不伴有蛋白尿，可出現(xiàn)多種不同的病理表現(xiàn)，包括內(nèi)皮及系膜細(xì)胞增生、袢壞死及新月體形成、腎臟小血管炎或纖維素樣壞死等[17-19]。有研究表明，強(qiáng)直性脊柱炎患者的關(guān)節(jié)外黏膜部位可分泌IgA，尤其在部分活動(dòng)性強(qiáng)直性脊柱炎患者中血清IgA水平可明顯升高，這可能是使IgA腎病發(fā)生的原因之一，當(dāng)出現(xiàn)IgA腎病時(shí)，炎癥因子（例如：IL-6、IL-1、MIP和TNF-α）產(chǎn)生增多，自身免疫紊亂，腎臟損害進(jìn)一步加重[20]。強(qiáng)直性脊柱炎繼發(fā)膜性腎病臨床報(bào)道相對(duì)較少，目前發(fā)病機(jī)制尚不明確，有待于進(jìn)一步研究。強(qiáng)直性脊柱炎繼發(fā)膜性腎病與原發(fā)性膜性腎病臨床表現(xiàn)相似，也是以蛋白尿?yàn)橹鳎部沙霈F(xiàn)腎病綜合征或腎功能衰竭。強(qiáng)直性脊柱炎廣泛應(yīng)用非甾體抗炎藥鎮(zhèn)痛治療，藥物相關(guān)性腎損害在臨床上相對(duì)常見(jiàn)。長(zhǎng)期使用NSIAD可導(dǎo)致慢性間質(zhì)性腎炎、腎乳頭壞死以及急性腎損傷等。非甾體抗炎藥腎損害的機(jī)制主要為通過(guò)抑制前列腺素生成收縮腎臟動(dòng)脈減少腎臟灌注，進(jìn)而影響腎功能，從而造成腎小管間質(zhì)病變及急性腎損傷[21-22]。需要注意的是強(qiáng)直性脊柱炎本身即可導(dǎo)致間質(zhì)性腎炎的發(fā)生。生物制劑導(dǎo)致的自身免疫性腎病臨床上極少見(jiàn)，但仍需引起臨床警惕，一旦出現(xiàn)需及時(shí)停藥并給予針對(duì)性治療[23]。生物制劑的出現(xiàn)給AS的治療帶來(lái)了顛覆性的改變，臨床上應(yīng)用患者逐漸增多，亟需引起重視。

3 狼瘡性腎炎

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種以致病性自身抗體和免疫復(fù)合物形成并介導(dǎo)器官、組織損害的自身免疫病，臨床上常存在多器官受累表現(xiàn)。狼瘡性腎炎是我國(guó)發(fā)病率最高的繼發(fā)性腎臟疾病。狼瘡性腎炎既可與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的其他表現(xiàn)同時(shí)或隨后出現(xiàn)，也可為系統(tǒng)性紅斑狼瘡的首發(fā)表現(xiàn)[24]。我國(guó)患者以腎臟為首發(fā)表現(xiàn)的尤其突出。在診斷狼瘡性腎炎之前，臨床上須首先做出系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷。在我國(guó)臨床上目前實(shí)際應(yīng)用最廣泛的是ACR于1997年制定的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[25]。符合4項(xiàng)及以上者可診斷系統(tǒng)性紅斑狼瘡。但該標(biāo)準(zhǔn)不利于早期系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診斷，因此ACR和歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟2017年提出了最新版的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，2019年正式開(kāi)始推廣[26]。該標(biāo)準(zhǔn)中抗核抗體陽(yáng)性是納入先決條件，腎臟受累的納入條件是24 h尿蛋白定量＞0.5 g或腎臟病理示Ⅱ～Ⅴ型狼瘡性腎炎。需要注意的是該標(biāo)準(zhǔn)是分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，不是診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床上需靈活掌握。實(shí)際上狼瘡性腎炎有多種不同臨床表現(xiàn)，最常見(jiàn)的腎臟損傷標(biāo)志是血尿、蛋白尿，可表現(xiàn)為無(wú)癥狀性蛋白尿和（或）血尿，或表現(xiàn)為高血壓、腎病綜合征、急性腎炎綜合征等，部分病人一開(kāi)始即有血肌酐升高。腎臟病理至關(guān)重要，對(duì)于臨床已經(jīng)診斷為狼瘡性腎炎的患者，如有條件應(yīng)盡量進(jìn)行腎活檢病理檢查。如果暫時(shí)因?yàn)樾墓δ懿蝗?，血小板重度減少等原因無(wú)法行腎活檢病理檢查，待腎臟替代治療糾正心功能不全或應(yīng)用激素及免疫抑制劑糾正血小板減少等治療后一旦病情緩解也要不失時(shí)機(jī)的積極行腎活檢病理檢查。明確腎臟病理分型、有助于更好地判定病變活動(dòng)深度、制定合理的治療方案和評(píng)估預(yù)后。目前臨床上仍沿用2003年國(guó)際腎臟病學(xué)會(huì)（International Society of Nephrology, ISN）及腎臟病理學(xué)會(huì)（Renal Pathology Society, RPS）發(fā)布的狼瘡性腎炎病理分型體系。該分類(lèi)系統(tǒng)將狼瘡性腎炎分為6種不同的類(lèi)型：Ⅰ型（輕微系膜型LN）、Ⅱ型（系膜增生型 LN）、Ⅲ型（局灶增生型 LN）、Ⅳ型（彌漫增生型LN）、Ⅴ型（膜型LN）、Ⅵ型（進(jìn)展硬化型LN）。2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney Disease Improving Global Outcomes, KDIGO）發(fā)表了狼瘡性腎炎的治療指南[27]，針對(duì)狼瘡性腎炎上述不同的病理類(lèi)型有不同的治療建議及方案。ISN和RPS 2003年頒布的狼瘡性腎炎的病理分型已經(jīng)得到了國(guó)內(nèi)外廣泛認(rèn)可，已經(jīng)成為臨床實(shí)踐中治療策略選擇的重要依據(jù)，但沿用多年，發(fā)現(xiàn)該病理分型系統(tǒng)仍存在許多不足。主要表現(xiàn)在該分型主要基于腎臟病理中腎小球的病變制定，而對(duì)于如新月體性腎炎、足細(xì)胞病變、腎血管病變以及小管-間質(zhì)病變等特殊病理表現(xiàn)重視不足，且不同的病理工作者對(duì)具體術(shù)語(yǔ)理解存在較大差異。為此，2018年國(guó)際腎臟病理工作小組發(fā)表了初步的修改共識(shí)，第一階段主要對(duì)腎臟病理的各種病變予以明確和修正。我們非常期待狼瘡性腎炎新的病理分型發(fā)布后，全球腎臟病預(yù)后組織根據(jù)新的病理分型推出新的狼瘡性腎炎治療指南。

4 干燥綜合征腎損害

干燥綜合征是以外分泌腺高度淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為特征的自身免疫性疾病。干燥綜合征的病理基礎(chǔ)是自身免疫性外分泌腺體上皮細(xì)胞炎[28]，腎臟是干燥綜合征常見(jiàn)的受累靶器官之一，以腎小管間質(zhì)病變多見(jiàn)，腎小球也可受累[29]。原發(fā)性干燥綜合征腎小管間質(zhì)病變主要表現(xiàn)為間質(zhì)性腎炎及腎小管酸中毒，腎臟病理特征為T(mén)淋巴細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞在腎間質(zhì)呈灶狀浸潤(rùn)，伴有腎小管的萎縮和腎間質(zhì)纖維化。大多數(shù)患者呈隱匿性起病，緩慢進(jìn)展，逐漸出現(xiàn)腎功能不全。遠(yuǎn)端腎小管受損可出現(xiàn)尿液濃縮功能減退，表現(xiàn)為尿比重下降、夜尿增多、多尿，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)腎性尿崩癥。腎小管酸中毒以低鉀型遠(yuǎn)端腎小管酸中毒常見(jiàn)[30]，遠(yuǎn)端腎小管泌H+障礙，同時(shí)K+-Na+交換增多，可出現(xiàn)低鉀血癥，輕者可表現(xiàn)為肌無(wú)力，嚴(yán)重者可出現(xiàn)低鉀性麻痹、心律失常。腎小管酸中毒可使腎小管重吸收鈣減少并抑制1,25（OH）2D3的合成，導(dǎo)致鈣磷代謝異常，出現(xiàn)低血鈣、高尿鈣，繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)，可導(dǎo)致腎結(jié)石、骨軟化或骨質(zhì)疏松等疾病。近端腎小管功能受累在原發(fā)性干燥綜合征腎損害中比例約為3%～4%，主要表現(xiàn)為HCO3重吸收障礙所致的代謝性酸中毒、低鉀血癥等。近端腎小管損傷嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)非選擇性功能缺陷，表現(xiàn)為對(duì)碳酸氫鹽、磷酸鹽、氨基酸和各種小分子蛋白、糖、尿酸等多種物質(zhì)重吸收障礙，稱(chēng)為Fanconi綜合征。干燥綜合征腎小球受累相對(duì)少見(jiàn)，有研究認(rèn)為其致病機(jī)制主要為循環(huán)免疫復(fù)合物沉積于腎小球毛細(xì)血管袢內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)一步激活補(bǔ)體經(jīng)典途徑，誘導(dǎo)更多的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，導(dǎo)致系膜區(qū)和內(nèi)皮下的炎癥損傷和修復(fù)[31]，腎活檢病理可表現(xiàn)為膜性腎病、膜增生性腎小球腎炎、IgA腎病、局灶節(jié)段性腎小球硬化等。干燥綜合征腎損害患者可由于慢性間質(zhì)性腎炎、進(jìn)行性腎間質(zhì)纖維化導(dǎo)致慢性腎功能不全。此外臨床上需警惕原發(fā)性干燥綜合征晚期繼發(fā)冷球蛋白血癥或淋巴瘤所致的腎臟損害。

5 高尿酸血癥腎損害

高尿酸血癥是嘌呤代謝紊亂及（或）尿酸排泄減少引起的血尿酸升高的代謝性疾病[32]。尿酸鹽在血液中的飽和濃度為420 μmoL/L，超過(guò)此濃度可引起尿酸鹽結(jié)晶析出，在關(guān)節(jié)腔和腎臟中沉積，引發(fā)相應(yīng)的損害[33]。高尿酸血癥可使尿酸在腎組織沉積，導(dǎo)致腎損害，稱(chēng)為尿酸性腎病，包括急性尿酸性腎病、慢性尿酸性腎病及尿酸性腎結(jié)石。急性高尿酸血癥性腎病通常發(fā)生在放、化療后1～2 d，常伴溶瘤綜合征的特點(diǎn)和低鈣血癥，血尿酸可高于893 μmoL/L[34]，尿酸鹽結(jié)晶導(dǎo)致腎內(nèi)梗阻，可引起腰痛、腹痛、少尿甚至無(wú)尿。慢性尿酸性腎病多起病較緩，多是長(zhǎng)期高尿酸血癥未得到有效控制結(jié)果，早期可表現(xiàn)為鏡下血尿或少量蛋白尿，遠(yuǎn)端腎小管和集合管受累時(shí)，尿液濃縮功能受損，可出現(xiàn)多尿、夜尿增多。隨著腎小球?yàn)V過(guò)率下降，逐步出現(xiàn)慢性腎功能不全，病理表現(xiàn)為間質(zhì)性腎炎為主[35]。有研究報(bào)道在未經(jīng)過(guò)有效降尿酸治療的有痛風(fēng)史的高尿酸血癥患者中，腎結(jié)石的發(fā)生率約為20%，當(dāng)血 UA＞774 μmoL/L，尿路結(jié)石的發(fā)生率可達(dá) 50%[36]，尿酸鹽結(jié)晶沉積在腎臟，形成腎結(jié)石，結(jié)石細(xì)小者可無(wú)癥狀，尿沉渣鏡檢可見(jiàn)鏡下血尿，偶有肉眼血尿，較大者則可引起尿路梗阻或腎絞痛。隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)水平發(fā)展及生活水平提高，導(dǎo)致人們飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生極大改變，我國(guó)人群血尿酸血癥水平逐步升高，高尿酸血癥患者逐步增多，已經(jīng)有越來(lái)越多的研究表明，高尿酸血癥是腎臟損害的危險(xiǎn)因素。高尿酸血癥現(xiàn)已成為常見(jiàn)病、多發(fā)病，且可防可控，需臨床工作中進(jìn)一步加強(qiáng)重視。

綜上所述，常見(jiàn)風(fēng)濕免疫病腎損害可出現(xiàn)血尿、蛋白尿、急性腎損傷、慢性腎功能不全等多種臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致死亡。部分風(fēng)濕免疫病繼發(fā)腎臟損害早期癥狀相對(duì)隱匿，難以及時(shí)發(fā)現(xiàn)，故風(fēng)濕免疫病患者應(yīng)定期檢測(cè)尿常規(guī)及腎功能有助于早期發(fā)現(xiàn)腎臟損害，應(yīng)不失時(shí)機(jī)行腎臟活檢明確病理類(lèi)型，風(fēng)濕免疫病合并腎損害的腎臟病理多種，應(yīng)根據(jù)病理類(lèi)型指導(dǎo)治療。此外需格外重視治療風(fēng)濕免疫疾病中的藥物性腎損害。