郭慶， 陳詩(shī)意， 沈靜雪

（1. 沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院內(nèi)分泌專業(yè)2018 級(jí)碩士研究生， 遼寧 沈陽(yáng)110034； 2. 沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院內(nèi)分泌科）

全世界約每11 人就有1 人患有糖尿病， 其中90%患者為2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）［1］。 肝臟是全身代謝的關(guān)鍵器官， 對(duì)胰島素抵抗和T2DM 的發(fā)展起著重要作用。 非酒精性脂肪 性 肝 病 （non － alcoholic fatty liver disease，NAFLD） 被認(rèn)為是全世界最普遍的慢性肝病， 其特征是在沒(méi)有酒精濫用或其他慢性肝病的情況下脂肪 的 累 積＞ 5% 的 肝 臟 組 織［2－3］。 普 通 成 人NAFLD 的患病率介于6.3%～45%， 而T2DM 患者的NAFLD 患病率為28%～70%［4］。 而且T2DM 似乎加速了NAFLD 患者肝病的進(jìn)展。 這些過(guò)程的機(jī)制尚不完全清楚， 但涉及肝臟脂肪積累， 能量代謝的改變和源自各種細(xì)胞類型（包括免疫細(xì)胞）的炎癥信號(hào)［2］。 已有研究提出脂質(zhì)毒素、 線粒體功能、 細(xì)胞因子和脂肪細(xì)胞因子在NAFLD 和T2DM 中起主要作用［2］。 白脂素（asprosin） 是新近發(fā)現(xiàn)的脂肪細(xì)胞因子， 是內(nèi)分泌領(lǐng)域研究的新熱點(diǎn)， 其參與糖脂代謝， 增加胰島素抵抗， 在T2DM 合并NAFLD 患者的疾病進(jìn)程中發(fā)揮著重要作用。 但其作用機(jī)制并不是十分明確， 本文旨在對(duì)白脂素的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 白脂素簡(jiǎn)介

白脂素是2016 年Romere 等［5］在研究新生兒早衰癥 （neonatal progeroid syndrome， NPS） 時(shí)，發(fā)現(xiàn)NPS 患者空腹胰島素水平是對(duì)照組的50%，但他們能維持正常血糖水平； 并且發(fā)現(xiàn)NPS 患者FBN1基因3′末端的倒數(shù)第二個(gè)外顯子可能與糖代謝有關(guān)。 進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)Profibrillin 的C 末端裂解產(chǎn)物是一種空腹誘導(dǎo)的血漿蛋白， 由140 個(gè)氨基酸組成， 其中氨基端的11 個(gè)氨基酸由FBN1基因第65 外顯子編碼， 另129 個(gè)氨基酸由第66 外顯子編碼， 它的缺失將導(dǎo)致代謝紊亂， 包括脂質(zhì)紊亂、血漿胰島素水平下降， 但維持正常血糖水平［5－6］。缺乏該蛋白的患者主要表現(xiàn)為白色脂肪組織明顯減少， 故將其命名為白脂素。 其主要由白色脂肪細(xì)胞產(chǎn)生并分泌， 在多個(gè)器官如肝臟、 大腦脂肪組織均有分布， 但主要濃集在肝臟， 提示肝臟可能是白脂素發(fā)揮作用的主要靶器官。 根據(jù)相關(guān)研究， 胰島素抵抗者血清白脂素水平顯著升高， 肝臟是脂肪代謝的主要器官， 在肥胖、 T2DM 等情況下肝臟還具有儲(chǔ)存大量脂質(zhì)的能力［5］。 所以對(duì)白脂素及T2DM 和NAFLD 聯(lián)系的研究， 可能會(huì)更加清楚地解釋胰島素抵抗的發(fā)生機(jī)制。

2 白脂素與T2DM

2.1 白脂素與血糖調(diào)控 Romere 等［5］發(fā)現(xiàn)生理狀態(tài)下， 當(dāng)血糖降低時(shí)， 白脂素水平增高， 與肝細(xì)胞表面受體結(jié)合激活G 蛋白－cAMP－PKA 信號(hào)通路， 引起肝糖原釋放， 直接使血糖升高。 既往研究顯示， 其他升血糖激素也是通過(guò)G 蛋白－cAMPPKA 信號(hào)通路調(diào)控血糖［7］。 Romere 等［5］的進(jìn)一步研究結(jié)果顯示， 白脂素識(shí)別的肝細(xì)胞表面的受體與其他升血糖激素識(shí)別的受體不同， 這種獨(dú)特的白脂素受體， 其結(jié)構(gòu)和功能尚不清楚， 需要更深入的研究。 眾所周知， 進(jìn)食是維持血糖平衡的重要環(huán)節(jié)。 Duerrschmid 等［8］利用構(gòu)建的NPS 小鼠模型， 發(fā)現(xiàn)白脂素主要通過(guò)促進(jìn)攝食， 而非降低能量消耗調(diào)控能量代謝； 為了探究白脂素促進(jìn)攝食的機(jī)制， 研究人員利用His 標(biāo)記的白脂素對(duì)小鼠進(jìn)行靜脈注射， 1 h 后， 在小鼠的腦脊液里檢測(cè)到標(biāo)記信號(hào)， 證明白脂素能夠透過(guò)血－腦屏障。 進(jìn)一步的研究結(jié)果提示， 白脂素是通過(guò)增強(qiáng)下丘腦中樞攝食相關(guān)的刺鼠基因相關(guān)蛋白（AgRP） 神經(jīng)元活性， 促進(jìn)攝食； 抑制厭食相關(guān)阿片－促黑素細(xì)胞皮質(zhì)素原（POMC） 神經(jīng)元活性， 促進(jìn)食欲， 來(lái)調(diào)控機(jī)體的能量代謝［8－10］。 當(dāng)人的胰島β 細(xì)胞受損，胰島素分泌不足， 可導(dǎo)致血糖水平升高。 Lee等［11］利用白脂素處理胰島β 細(xì)胞系MIN6 細(xì)胞和人類原代胰島細(xì)胞， 其增強(qiáng)了炎癥反應(yīng)、 細(xì)胞功能障礙和劑量依賴的細(xì)胞凋亡； Toll 樣受體4 （TLR4） 表達(dá)和JNK 磷酸化誘導(dǎo)產(chǎn)生并分泌白脂素， 而TLR4 或JNK 的siRNA 減輕了白脂素對(duì)炎癥和細(xì)胞功能障礙的影響， 結(jié)果表明， 白脂素通過(guò)TLR4 ／ JNK 介導(dǎo)的途徑導(dǎo)致胰島的炎癥和功能障礙。 因此， 白脂素可作為通過(guò)保留β 細(xì)胞功能來(lái)治療2 型糖尿病的新型治療靶標(biāo)。

2.2 白脂素與胰島素抵抗 Zhang 等［12］研究發(fā)現(xiàn)， T2DM 患者血清白脂素水平與胰島素抵抗相關(guān)指標(biāo)如空腹血糖（FPG） 及穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估－胰島素抵抗指數(shù)（HOMA－IR） 等呈正相關(guān)。 Wang 等［13］研究同樣顯示， T2DM 患者血清白脂素水平與腰圍、 FPG、 餐后2 h 血糖（2hPG）、 糖化血紅蛋白（HbA1c）、 甘油三酯（TG） 和HOMA－IR 呈正相關(guān)； 而與穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估－β 細(xì)胞功能（HOMA－β）、第一時(shí)相胰島素分泌曲線下面積（AUC）、 急性胰島素反應(yīng)（AIR） 和葡萄糖處置指數(shù)（GDI） 呈負(fù)相關(guān)。 Romere 等［5］在8 例胰島素抵抗的患者中也發(fā)現(xiàn)， 白脂素水平隨胰島素抵抗的進(jìn)展而升高，而給予胰島素抵抗小鼠模型注射白脂素特異性單克隆抗體（mAb）， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)白脂素水平下降， 同時(shí)葡萄糖濃度也出現(xiàn)明顯下降， 表明mAb 中和白脂素后， 能夠明顯抑制肝臟葡萄糖釋放， 改善糖代謝紊亂。 Duerrschmid 等［8］也發(fā)現(xiàn)， mAb 中和白脂素后， 能夠通過(guò)下丘腦中樞神經(jīng)元活性改善胰島素抵抗。 Jung 等［14］進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)白脂素可以通過(guò)與PKCδ 相關(guān)的ER 應(yīng)激／炎癥途徑導(dǎo)致骨骼肌胰島素敏感性下降。

2.3 白脂素與T2DM 相關(guān)并發(fā)癥 糖尿病心肌病是糖尿病的并發(fā)癥之一， 是導(dǎo)致糖尿病患者死亡的主要原因之一。 朱麗雯等［15］研究顯示， 白脂素在心肌缺血再灌注損傷中起著重要作用， 提示白脂素與心血管疾病密切相關(guān)。 研究表明， 高血糖引起的心肌細(xì)胞凋亡是糖尿病心肌病發(fā)病的重要機(jī)制［16］。 因此， 馮健等［17］用白脂素對(duì)小鼠心肌細(xì)胞（MCMs） 進(jìn)行干預(yù)， 檢測(cè)白脂素、 心肌細(xì)胞凋亡率和氧化應(yīng)激水平， 結(jié)果顯示， 白脂素對(duì)正常糖濃度下的MCMs 凋亡無(wú)明顯影響， 而能降低高糖誘導(dǎo)的MCMs 凋亡， 而H2O2能逆轉(zhuǎn)這種現(xiàn)象。因此， T2DM 患者白脂素濃度升高， 可能是糖尿病心肌病的一種保護(hù)機(jī)制， 但后續(xù)仍需要探究白脂素在糖尿病心肌細(xì)胞損傷中的作用。

3 白脂素與NAFLD

NAFLD 是一種多系統(tǒng)受累的代謝性疾病， 與代謝綜合征、 T2DM 互為因果［4］。 血液中甘油三酯大量聚集促使游離脂肪酸氧化， 出現(xiàn)活性氧， 對(duì)線粒體造成氧化損傷， 對(duì)β 氧化途徑產(chǎn)生影響，加重肝細(xì)胞脂肪變性； 使脂質(zhì)過(guò)氧化加重， 谷胱甘肽減少， 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β 和腫瘤壞死因子α 增加， 炎性反應(yīng)加重， 誘發(fā)肝臟纖維化， 纖維化導(dǎo)致肝臟微循環(huán)障礙， 部分細(xì)胞缺血壞死， 肝小葉重建， 發(fā)展為肝硬化［18－20］。 因此甘油三酯可以作為診斷NAFLD 的參考指標(biāo)。 Zhang 等［12］研究結(jié)果表明， 在T2DM 人群中， 白脂素與甘油三酯呈顯著正相關(guān)， 且甘油三酯是白脂素的獨(dú)立相關(guān)因素。李昊翔等［21］研究結(jié)果也顯示， 血清白脂素濃度與甘油三酯及BMI 呈正相關(guān)。 柯帆［22］的研究也表明， 白脂素是NAFLD 發(fā)生的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素， 對(duì)NAFLD 的發(fā)生有一定的預(yù)測(cè)作用。 所以白脂素在NAFLD 的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

4 白脂素與T2DM 合并NAFLD

T2DM 合并NAFLD 有著共同的發(fā)病機(jī)制， 如胰島素抵抗。 而引起胰島素抵抗的主要原因是肥胖［23］。 胰島素抵抗可導(dǎo)致高胰島素血癥， 引起肝臟脂質(zhì)消耗降低以及合成增多［23］。 NAFLD 亦是胰島素抵抗、 T2DM 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 李昊翔等［21］研究表明， T2DM 合并NAFLD 組血清白脂素濃度明顯高于單純T2DM 組； T2DM 病程為白脂素濃度獨(dú)立相關(guān)因素； 根據(jù)白脂素濃度按三分位法分為3組， 隨著白脂素濃度升高， NAFLD 的患病率逐漸升高， 提示白脂素在T2DM 合并NAFLD 的發(fā)生發(fā)展中起著一定作用。 柯帆［22］研究顯示， T2DM 合并NAFLD 患者組與正常對(duì)照組相比， 血清白脂素濃度顯著升高； 在NAFLD 患者中， 無(wú)論是否合并T2DM， 其NFS 評(píng)分均與白脂素呈負(fù)相關(guān)， 白脂素的檢測(cè)對(duì)于判斷患者肝纖維化的程度有一定的參考價(jià)值。

綜上所述， 在糖脂代謝中白脂素能夠升高血糖， 增加甘油三酯的水平， 并且增加了胰島素抵抗， 但在糖尿病心肌病中卻起著保護(hù)作用。NAFLD 是一種與胰島素抵抗、 糖脂代謝紊亂密切相關(guān)的疾病， 白脂素在NAFLD 的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用， 且是NAFLD 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素， 但白脂素在NAFLD 的發(fā)生發(fā)展中的機(jī)制仍不十分明確。 白脂素水平可能是糖尿病和NAFLD 的早期診斷指標(biāo)， 并且可能是早期糖尿病、 T2DM 和NAFLD 的潛在治療靶點(diǎn)。 但仍然需要進(jìn)行更深入的研究來(lái)明確相關(guān)機(jī)制， 尤其是糖尿病及其并發(fā)癥方面的研究。