齊瑤， 馬薇*， 劉穎燕， 安金蘭， 陳多珍， 李璐希

（1. 西北民族大學(xué)醫(yī)學(xué)部， 甘肅 蘭州730000； 2. 甘肅省第二人民醫(yī)院婦產(chǎn)科； 3. 河北醫(yī)科大學(xué)臨床學(xué)院）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS） 是育齡女性常見的生殖內(nèi)分泌疾病， 以排卵功能紊亂或喪失為特點(diǎn)， 導(dǎo)致女性不孕； 該病其他癥狀也可表現(xiàn)為月經(jīng)周期不規(guī)律、 多毛、 痤瘡、 肥胖、 胰島素抵抗及發(fā)生卵巢過度反應(yīng)［1］。因此如何能夠安全有效地對(duì)此類患者實(shí)施促排卵治療， 成為生殖科醫(yī)生所面臨的一個(gè)難題。 來曲唑（Letrozole， LE） 通過抑制芳香化酶和降低雌激素水平來消除對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的刺激， 最初于1997年獲得批準(zhǔn)用于絕經(jīng)后乳腺癌的治療［2］。 研究表明， LE 也可以抑制下丘腦－垂體－卵巢軸的負(fù)反饋?zhàn)饔茫?促進(jìn)內(nèi)源性促性腺激素的分泌， 進(jìn)而有效地促進(jìn)排卵， 應(yīng)用于PCOS 取得良好臨床效果［3］。在用藥后育齡女性子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)程度、 優(yōu)勢(shì)卵泡發(fā)育、 排卵及單妊娠率等方面均有所改善， 使得LE 較克羅米芬更受臨床醫(yī)生的青睞。 本文將就PCOS的發(fā)病機(jī)制、 LE 治療PCOS 的藥效學(xué)效應(yīng)以及聯(lián)合治療的優(yōu)點(diǎn)進(jìn)行綜述。

1 PCOS 的發(fā)病機(jī)制

1.1 腸道菌群失調(diào)在PCOS 代謝異常中的作用PCOS 是多病因的婦科內(nèi)分泌代謝異常疾病， 影響育齡期女性正常受孕。 研究表明， 人體內(nèi)存在著多功能、 多結(jié)構(gòu)、 多數(shù)量的腸道菌群， 同時(shí)人體新陳代謝過程中不能脫離腸道菌群［4］。 如果腸道菌群失調(diào)， 很可能會(huì)引起人體代謝功能的紊亂。近年來， 腸道菌群失調(diào)在影響PCOS 方面成為了新的研究方向［5］。

1.1.1 腸道菌群失調(diào)降低血清中胰島素受體活性

腸道菌群失調(diào)可能誘發(fā)胰島素抵抗， 導(dǎo)致體內(nèi)物質(zhì)能量代謝失衡、 激活體內(nèi)慢性炎癥系統(tǒng)及免疫應(yīng)答系統(tǒng)影響胰島素受體敏感性， 但確切機(jī)制尚未明 確［6］。 Tremellen 等［7］發(fā) 現(xiàn)， 腸 道 菌 群 與PCOS的相關(guān)性體現(xiàn)在腸道菌群失調(diào)可導(dǎo)致腸黏膜通透性增高， 腸道絨毛破壞及腸炎的發(fā)生率增加，支鏈氨基酸進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)， 激活體內(nèi)免疫系統(tǒng)及炎癥介質(zhì)系統(tǒng)， 使胰島素受體敏感度降低， 體內(nèi)胰島素水平增加， 胰島素與雄激素產(chǎn)生正反饋?zhàn)饔茫?使雄激素含量進(jìn)一步升高， 干擾卵巢正常排卵， 從而臨床癥狀表現(xiàn)為稀發(fā)排卵甚至不排卵。Barrea 等［8］認(rèn)為PCOS 病理生理改變的四大關(guān)鍵因素分別為攝入過量的碳水化合物、 雄激素分泌過多、 高胰島素血癥及炎癥。 定植在人體消化道內(nèi)的腸道菌群大致可分為3 類， 包括益生菌、 中性菌和有害菌。 其中益生菌包括乳酸桿菌和雙歧桿菌等。 白愛平［9］的研究顯示益生菌可有效預(yù)防結(jié)腸炎的發(fā)生， 說明益生菌可使得腸內(nèi)上皮細(xì)胞免受大腸桿菌的侵襲， 減輕炎癥反應(yīng)。 Amar 等［10］實(shí)驗(yàn)顯示， 正常小鼠經(jīng)過誘導(dǎo)后建立糖尿病初期模型， 發(fā)現(xiàn)腸內(nèi)黏附的革蘭陰性菌明顯增多， 后經(jīng)過腸內(nèi)免疫細(xì)胞的吞噬作用入血， 釋放炎癥因子；經(jīng)過雙歧桿菌的治療， 腸內(nèi)大腸桿菌的數(shù)量減少，使腸道菌群處于平衡狀態(tài)， 減少了脂多糖入血，炎癥因子釋放減少， 最終改善宿主葡萄糖的耐受性， 提高小鼠的胰島素敏感性， 起到改善胰島素抵抗作用。 因此可以推斷， 平衡膳食使腸道菌群處于動(dòng)態(tài)平衡， 可提高血清中胰島素受體活性，改善患者月經(jīng)失調(diào)與不孕的癥狀， 為PCOS 患者生殖健康問題的解決提供了新思路。

1.1.2 腸道菌群失調(diào)可引起高雄激素血癥 PCOS最常見的臨床癥狀之一是雄激素分泌過多。 Markle等［11］研究發(fā)現(xiàn)， 將成年雄性小鼠的腸道菌群移植到未成年雌性小鼠腸道后， 雌性小鼠體內(nèi)睪酮含量明顯高于未移植前， 這說明小鼠體內(nèi)菌群失調(diào)后， 其雄激素水平也隨之發(fā)生明顯變化。 雄激素分泌過多導(dǎo)致卵巢基質(zhì)增生， 被膜增厚， 卵泡閉鎖進(jìn)程加快， 促使睪酮在外周組織中轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮， 使女性多表現(xiàn)為多毛和痤瘡； 誘發(fā)性腺軸激素分泌紊亂， 導(dǎo)致卵泡生長(zhǎng)發(fā)育及排卵異常［12］。Torres 等［13］對(duì)收集到的73 例PCOS 患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)， PCOS 患者體內(nèi)的腸道菌群較正常排卵女性的菌群種類呈現(xiàn)簡(jiǎn)單化趨勢(shì)， 且這種趨勢(shì)越明顯， 患者體內(nèi)雄激素水平則越高。

1.2 遺傳因素與PCOS 的關(guān)系 研究發(fā)現(xiàn)， 與PCOS相關(guān)的遺傳基因主要有以下3 個(gè)方面： （1）與代謝相關(guān)的基因。 PCOS 與肥胖及2 型糖尿病關(guān)系密切， 所以與之相關(guān)的胰島素基因、 胰島素受體、 胰島素樣生長(zhǎng)因子都有可能是PCOS 的發(fā)病基因［14］。 （2） 目前實(shí)驗(yàn)已證實(shí)炎癥細(xì)胞因子相關(guān)基因與PCOS 發(fā)病有關(guān)。 如C 反應(yīng)蛋白、 腫瘤壞死因子、 白細(xì)胞介素6、 白細(xì)胞介素8［15］。 （3） 參與生物合成與性激素合成相關(guān)基因。 如雄激素及雄激素受體、 卵泡刺激素、 黃體生成素等。

1.3 生活模式與PCOS 的關(guān)系 個(gè)體的膳食結(jié)構(gòu)、作息規(guī)律、 生活方式以及精神、 情緒在PCOS 的發(fā)展中發(fā)揮重要作用［16－17］。 鐘興民等［18］研究表明，PCOS 合并肥胖的患者與高雄激素血癥、 高胰島素血癥呈明顯相關(guān)性， 表明肥胖是PCOS 的發(fā)病因素之一。 此外， PCOS 患者情緒要比非PCOS 患者情緒低落， 進(jìn)而會(huì)影響日常生活行為， 影響性腺軸生理功能， 導(dǎo)致內(nèi)分泌失調(diào)， 加重PCOS 狀態(tài)［17］。

2 LE 治療PCOS 不孕癥的藥效學(xué)作用

克羅米芬是既往臨床首選的促排卵藥物， 但在用藥后， 患者出現(xiàn)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)受到抑制、 宮頸黏液分泌量增加、 質(zhì)量差， 對(duì)精子進(jìn)入宮腔造成不良影響及多胎妊娠率增加等并發(fā)癥［19］。 因LE治療后避免患者出現(xiàn)了克羅米芬的弊端， 被廣泛應(yīng)用于臨床PCOS 的促排卵治療。 體內(nèi)外藥效學(xué)研究表明， LE 通過抑制芳香化酶活性， 能夠干預(yù)雄激素與雌激素的轉(zhuǎn)化過程， 弱化雌激素對(duì)性腺軸的負(fù)反饋?zhàn)饔茫?進(jìn)而促使垂體促性腺激素分泌增多， 促進(jìn)卵泡的生長(zhǎng)發(fā)育［20］， 治療指數(shù)相對(duì)較高。臨床研究表明， LE 具有不對(duì)人體臟器產(chǎn)生毒副作用， 不影響宮腔形態(tài)， 促進(jìn)內(nèi)膜增厚， 耐受性強(qiáng)，藥理作用明顯， 適宜受精卵著床等優(yōu)勢(shì)， 獲得了臨床醫(yī)生的青睞。

3 不同劑量LE 促排卵效果的比較

目前臨床中對(duì)于LE 促排卵的最適劑量仍不一致， 推薦用于治療PCOS 的LE 最常用的劑量為2.5～7.5 mg。 研究指出， 5.0 mg／d×5 d 的LE 相比2.5 mg／d×5 d 促排卵效果及卵泡發(fā)育程度優(yōu)勢(shì)明顯［21］。 而5.0 mg／d×5 d 與7.5 mg／d×5 d 的LE在HCG 日內(nèi)膜厚度、 排卵率及妊娠率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［22］。 所以臨床更傾向于LE 5.0 mg／d×5 d 劑量可發(fā)展出更多優(yōu)勢(shì)卵泡， 加速卵泡成熟，在促排卵成熟方面效果顯著。

4 LE 的聯(lián)合治療

4.1 LE 聯(lián)合二甲雙胍 二甲雙胍因其能夠增加胰島素受體敏感性， 所以是治療糖尿病的明星藥物。 有研究指出， 二甲雙胍用于治療PCOS 也是因?yàn)槠渖鲜鎏厥庑再|(zhì)， 增加胰島素受體敏感性， 加速體內(nèi)對(duì)葡萄糖的利用， 糾正人體代謝失調(diào)、 高激素狀態(tài)及建立正常月經(jīng)周期， 減少卵巢排卵的干擾因素， 增加卵巢對(duì)LE 的反應(yīng)， 進(jìn)而使得排卵、 妊娠率比單一使用LE 得到明顯提高［23］。 孫林等［24］研究發(fā)現(xiàn)， 體內(nèi)氧化與抗氧化機(jī)制失衡會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)， 直接影響女性卵泡發(fā)育， 造成發(fā)育不全、 排卵障礙甚至不排卵。 LE 聯(lián)合二甲雙胍治療PCOS， 可顯著改善患者T 細(xì)胞亞群結(jié)構(gòu)， 緩解體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)的敏感程度， 使得PCOS患者的臨床癥狀得以改善。 此外， 華彩紅等［25］研究顯示， LE 聯(lián)合二甲雙胍治療PCOS 在患者體重減輕方面具有明顯優(yōu)勢(shì)。 基于以上患者用藥后安全系數(shù)高， 副作用少， LE 聯(lián)合二甲雙胍廣泛應(yīng)用于PCOS 的治療。

4.2 LE 聯(lián)合針刺 中醫(yī)針灸作為非藥物治療手段， 具有刺激腧穴、 調(diào)節(jié)經(jīng)絡(luò)、 扶正祛邪、 調(diào)節(jié)陰陽的作用［26］。 從近幾年文獻(xiàn)分析中可獲知， 針灸療法對(duì)于治療PCOS 使用頻率較高。 臨床常用于治療女性排卵障礙的穴位包括： 三陰交、 關(guān)元、中極、 子宮穴［27］。 針刺這些穴位可以激發(fā)人體防御系統(tǒng)， 疏通機(jī)體阻塞部分。 針刺時(shí)可以刺激神經(jīng)內(nèi)分泌功能的正負(fù)反饋功能， 激活多巴胺系統(tǒng)及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子的表達(dá)， 調(diào)節(jié)性腺軸， 改善卵巢自身環(huán)境， 促進(jìn)優(yōu)勢(shì)卵泡的發(fā)育， 調(diào)控顆粒細(xì)胞的增殖分化， 協(xié)同LE 促排卵作用， 提高單排卵率［28－29］。 中醫(yī)針灸對(duì)于LE 單一用藥所致的不良反應(yīng)具有調(diào)節(jié)作用［30］。

4.3 LE 聯(lián)合腹腔鏡卵巢打孔術(shù) 近年來， 微創(chuàng)技術(shù)不斷成熟， 腹腔鏡卵巢打孔術(shù)多應(yīng)用于PCOS患者的治療。 其治療實(shí)質(zhì)為用單級(jí)電鉤電凝卵巢組織， 引流卵巢中的雄激素， 降低其濃度， 同時(shí)雌激素含量相應(yīng)減少， 弱化雌激素對(duì)性腺軸的正反饋?zhàn)饔茫?降低血清中黃體生成素的濃度， 最終改善高雄激素血癥對(duì)卵巢的抑制作用［31－32］。 此外，也有研究認(rèn)為， 通過電凝打孔手段， 緩解卵巢局部組織張力， 增加卵巢組織血供， 使卵巢功能得到恢復(fù)， 促進(jìn)排卵［33］。 張慶芳［34］的研究顯示， 單純采用腹腔鏡打孔術(shù)后排卵率為75.0%， 妊娠率為58.3%， 而LE 聯(lián)合腹腔鏡打孔術(shù)的排卵率為86.1%， 妊娠率達(dá)72.2% 。 顧玉榮［35］研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組的LE 與試驗(yàn)組的腹腔鏡打孔術(shù)后聯(lián)合用LE 的療效進(jìn)行對(duì)比， 結(jié)果顯示， 試驗(yàn)組的促黃體生成素、 卵泡刺激素、 子宮內(nèi)膜厚度及卵巢大小等均優(yōu)于對(duì)照組， 治療有效率也顯著高于對(duì)照組。由此可見， LE 聯(lián)合腹腔鏡打孔術(shù)的排卵率及妊娠率明顯高于單一使用腹腔鏡打孔術(shù)。

綜上所述， PCOS 機(jī)制的探索及有效治療是任重道遠(yuǎn)的研究。 腸道菌群作為人體的第二大基因組， 不僅參與內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)， 而且對(duì)PCOS 的治療也至關(guān)重要。 隨著對(duì)PCOS 認(rèn)識(shí)的不斷提高， 腸道菌群在PCOS 中發(fā)揮的作用也會(huì)一步一步被揭示， 為臨床治療提供新手段。 此外LE 的聯(lián)合治療能有效增加胰島素受體敏感性、 改善高雄激素血癥， 提高排卵率及妊娠率。 PCOS 患者樹立積極樂觀的生活態(tài)度也能夠發(fā)揮積極作用。