黃佩新， 張 嵐， 陳 漪

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝腫瘤內(nèi)科，上海 200032

近年來(lái)，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors, ICIs)為代表的免疫治療在惡性腫瘤治療領(lǐng)域獲得了令人矚目的療效，成為繼化療、靶向治療后，腫瘤全身治療的又一重要選擇。隨著ICIs的廣泛運(yùn)用，在改善多種腫瘤預(yù)后的同時(shí)，其帶來(lái)的免疫相關(guān)不良事件(immune-related adverse events, irAEs)也不容小覷。肝臟是消化系統(tǒng)的重要器官，承擔(dān)人體的消化吸收、藥物代謝及部分免疫功能，也是irAEs的累及系統(tǒng)之一。基于CheckMate 040[1]及KEYNOTE-224[2]研究結(jié)果，美國(guó)FDA批準(zhǔn)納武單抗(nivolumab，2017年)和帕姆單抗(pembrolizumab，2018年)作為二線用藥，用于索拉非尼治療失敗的肝細(xì)胞肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)，但其在提高療效的同時(shí)，也增加了肝臟相關(guān)不良事件[3]。系統(tǒng)認(rèn)識(shí)ICIs相關(guān)的肝臟不良反應(yīng)，早期診斷和規(guī)范管理，對(duì)于改善腫瘤患者預(yù)后具有重要意義。

1 ICIs概述

目前批準(zhǔn)的ICIs類(lèi)藥物主要包括細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4(CTLA-4)抑制劑和程序性死亡因子-1(PD-1)及其配體(PD-L1)抑制劑。ICIs的作用機(jī)制區(qū)別于傳統(tǒng)的“免疫增強(qiáng)”理論，被認(rèn)為是“免疫正?；?，即選擇性阻斷PD-1/PD-L1或CTLA-4下游信號(hào)通路，通過(guò)恢復(fù)效應(yīng)T細(xì)胞的功能，特異性識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞，從而在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮阻斷腫瘤免疫耐受和免疫逃逸的作用[4-5]。irAEs的發(fā)生可能與免疫系統(tǒng)非特異性激活，降低自身免疫耐受、打破免疫平衡相關(guān)，但具體機(jī)制尚不明確。研究[6]顯示，不同的ICIs發(fā)生irAEs的毒性譜并不相同，irAEs的產(chǎn)生機(jī)制也各有差異?？赡艿臋C(jī)制主要有3個(gè)方面：(1)ICIs與非腫瘤組織的靶受體結(jié)合誘導(dǎo)下游免疫反應(yīng)的產(chǎn)生；(2)效應(yīng)T細(xì)胞對(duì)非靶組織上的抗原再激活，誘導(dǎo)免疫攻擊；(3)ICIs誘導(dǎo)炎癥因子的產(chǎn)生。

2 irAEs的發(fā)生率及致死率

irAEs可發(fā)生在全身各個(gè)系統(tǒng)，大多數(shù)為輕至中度，經(jīng)激素治療后可逆，致死率較低。最常發(fā)生的部位包括皮膚、消化道、內(nèi)分泌及肝臟；而腎臟、心臟、眼、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及血液學(xué)毒性較為罕見(jiàn)，但致死率較高[7-10]。ICIs首次治療的6個(gè)月內(nèi)是發(fā)生irAEs的高峰期，皮膚毒性通常最早(2～3周)出現(xiàn)，其次是消化道不良反應(yīng)，如腹瀉、結(jié)腸炎(一般6～7周)，肝臟毒性(8～12周)，但整個(gè)免疫治療過(guò)程中，甚至治療結(jié)束后均有發(fā)生irAEs的風(fēng)險(xiǎn)。ICIs的常見(jiàn)irAEs及其發(fā)生率見(jiàn)表1[11-12]，在不同瘤種和不同臨床試驗(yàn)中數(shù)據(jù)有差異。Wang等[13]的研究顯示， 從2009至2018年全球藥物不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)Vigilyze-Vigibase(http://www.vigiaccess.org/)總計(jì)超過(guò)1 600萬(wàn)例報(bào)告中共篩選出31 059例接受ICIs治療的相關(guān)病例，僅有613例患者死于irAEs，占0.3%～1.3%。該研究統(tǒng)計(jì)了112項(xiàng)共計(jì)19 217例患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果，顯示4種不同ICIs免疫不良反應(yīng)的總體死亡率分別為0.36%(PD-1抑制劑)、0.38%(PD-L1抑制劑)、1.08%[14](CTLA-4抑制劑)及1.23%[15](CTLA-4/PD-1聯(lián)合用藥)，聯(lián)合用藥的irAEs死亡率升高；發(fā)生的中位時(shí)間分別為40 d(PD-1/PD-L1抑制劑)、40 d(CTLA-4抑制劑)和14.5 d(聯(lián)合用藥)，數(shù)據(jù)多來(lái)自黑素瘤臨床試驗(yàn)。CTLA-4抑制劑的irAEs發(fā)生率和嚴(yán)重程度均高于PD-1/PD-L1抑制劑，其最常見(jiàn)的致死性irAE為結(jié)腸炎，占CTLA-4抑制劑irAEs致死病例數(shù)的70%[16]；PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)的致死性毒性，常見(jiàn)為肺炎(35%)、肝臟毒性(25%)和神經(jīng)毒性(15%)[17]。聯(lián)合用藥的irAEs致死率顯著升高，其中免疫性結(jié)腸炎(5%)、心肌炎(39.7%，致死率最高)、內(nèi)分泌毒性(2%)、肝炎及肺炎(10%～17%)為主要致死性不良反應(yīng)類(lèi)型[18]。

表1 常見(jiàn)ICIs致irAEs的發(fā)病情況[11-12]

ALT：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；AST：天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶

3 ICIs的肝臟不良反應(yīng)

肝臟是重要的藥物代謝器官，也具有一定的免疫功能。接受常規(guī)劑量ICIs治療，免疫相關(guān)的肝臟毒性發(fā)生率單藥為1%～10%，3級(jí)及以上為1%～2%；CTLA-4抑制劑出現(xiàn)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase, ALT)和/或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase, AST)升高的發(fā)生率在10%以?xún)?nèi)；PD-1/PD-L1抑制劑發(fā)生率約5%；聯(lián)合用藥的肝毒性發(fā)生率為25%～30%，3級(jí)及以上約為15%[19]。單藥3級(jí)以上肝臟irAEs發(fā)生的中位時(shí)間約為14.1周，聯(lián)合用藥的3級(jí)以上irAEs發(fā)生中位時(shí)間為7.4周，且持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)[20]。值得注意的是，ICIs聯(lián)合化療或靶向治療時(shí)，irAEs的發(fā)生率均有所升高(9%～20%)[19]。肝臟irAEs的發(fā)生通常較為隱匿，可不伴有明顯的臨床癥狀，也可與其他消化道癥狀伴隨出現(xiàn)，如納差、乏力等。實(shí)驗(yàn)室檢查主要表現(xiàn)為ALT及AST升高，伴或不伴膽紅素升高，需進(jìn)一步完善檢查，如肝炎病毒學(xué)檢測(cè)、肝臟影像學(xué)檢查，必要時(shí)進(jìn)行肝穿刺活檢，獲得病理學(xué)依據(jù)。病理學(xué)診斷有助于鑒別其他抗腫瘤藥物引起的藥物性肝損傷、病毒激活或肝內(nèi)腫瘤進(jìn)展引起的肝功能異常等，對(duì)于指導(dǎo)后續(xù)治療具有重要意義。ICIs肝毒性的病理表現(xiàn)為活動(dòng)性泛小葉型肝炎，與自身免疫性肝炎較難鑒別，需要有經(jīng)驗(yàn)的病理科醫(yī)師參與。CTLA-4抑制劑引起的肝臟irAEs，通常伴以淋巴細(xì)胞為主的混合炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)(肝竇組織細(xì)胞增生癥)和中央靜脈炎；而PD-1/PD-L1抑制劑引起的門(mén)靜脈炎癥較輕；罕見(jiàn)門(mén)靜脈炎癥及膽管炎報(bào)道[21-22]。

4 肝臟irAEs的治療及預(yù)后

隨著ICIs在臨床實(shí)踐中大量應(yīng)用(美國(guó)FDA已在8種惡性腫瘤中批準(zhǔn)使用[23])及對(duì)irAEs認(rèn)識(shí)的逐漸加深，國(guó)內(nèi)外相關(guān)專(zhuān)業(yè)機(jī)構(gòu)制訂irAEs管理的指南和指導(dǎo)意見(jiàn)。目前國(guó)際上常用的irAEs管理指南主要由美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)與美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(American Society of Clinical Oncology, ASCO)聯(lián)合發(fā)布[23-24]，歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)協(xié)會(huì)(European Society of Medical Oncology, ESMO)[25]、國(guó)際腫瘤免疫治療學(xué)會(huì)毒性反應(yīng)管理協(xié)作組[Society for Immunotherapy of Cancer(SITC)Toxicity Management Working Group][7]等權(quán)威發(fā)布，在我國(guó)，則由中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO)[26]發(fā)布。

這些指南在肝臟不良反應(yīng)分級(jí)上基本一致，分為1～4級(jí)(G1～G4)，分別為輕、中、重度及致死性肝臟不良事件，以ALT及AST為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)；但在對(duì)膽紅素升高的評(píng)價(jià)和管理上，略有區(qū)別。毒性管理根據(jù)不良反應(yīng)級(jí)別進(jìn)行：輕度(G1)肝臟毒性(ALT、AST<3倍正常上限)，建議繼續(xù)使用ICIs治療，每周監(jiān)測(cè)1次肝功能，如肝功能穩(wěn)定，適當(dāng)減少檢測(cè)頻率。中度(G2)肝臟毒性(ALT、AST 3～5倍正常上限)，建議暫停ICIs治療，排除其他可能引起肝功能異常的因素后，予以口服潑尼松治療(推薦劑量每天0.5～1 mg·kg-1)，肝功能好轉(zhuǎn)后逐步減量，各指南建議皮質(zhì)類(lèi)固醇的總療程為至少4周。重度(G3)肝臟毒性(ALT、AST達(dá)5～20倍正常上限)，建議暫停ICIs，靜脈使用甲潑尼龍1～2 mg/kg；待肝臟毒性降至2級(jí)后，可等效改口服潑尼松并繼續(xù)緩慢減量。對(duì)于ALT/AST>400或膽紅素、INR或白蛋白異常者，建議每天1～2 mg·kg-1甲潑尼龍靜脈使用，并密切監(jiān)測(cè)肝功能。對(duì)于靜脈激素治療3 d效果不佳者，可考慮加用嗎替麥考酚酯0.5～1 g，每日2次。致死性(G4)肝臟不良事件者(ALT、AST>20倍正常上限)，所有指南一致建議永久停用ICIs治療，住院接受每天1～2 mg·kg-1靜脈皮質(zhì)類(lèi)固醇治療，降至2級(jí)后，改等效潑尼松口服并逐步減量；3 d后如肝功能無(wú)好轉(zhuǎn)，考慮加用嗎替麥考酚酯；如嗎替麥考酚酯效果仍不佳，可加用他克莫司，對(duì)于ICIs肝臟毒性患者不推薦使用英夫利西單抗，因該藥物本身可致肝損。NCCN和ESMO指南均指出，在個(gè)例報(bào)道中，激素和嗎替麥考酚酯治療無(wú)效的急性重型肝炎使用抗甲狀腺球蛋白抗體可能有效。此外，IL-6單抗、抗CD20及抗TNF-α單抗成功治療危重和難治性肝毒性的案例也有報(bào)道[27]，但NCCN指南指出，抗TNF-α藥物應(yīng)避免用于免疫相關(guān)性肝炎。各指南對(duì)于膽紅素升高的管理各有不同，ESMO和NCCN指南對(duì)轉(zhuǎn)氨酶升高1級(jí)以上且膽紅素升高>1.5正常上限的irAEs患者，建議永久停用ICIs治療，其治療遵從4級(jí)不良反應(yīng)治療原則；CSCO和SITC指南將膽紅素參照常見(jiàn)不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE 5.0)[28]分為1～4級(jí)，與ALT、AST并列，管理相同。此外，對(duì)于基線存在肝轉(zhuǎn)移的患者，SITC和CSCO提示可在相當(dāng)于2級(jí)肝臟毒性以?xún)?nèi)的肝功能水平進(jìn)行ICIs治療；當(dāng)發(fā)生肝臟irAEs，ALT/AST升高超過(guò)基線50%，并持續(xù)1周以上時(shí)，則須永久停止ICIs治療。

值得注意的是，肝細(xì)胞肝癌患者使用ICIs后的irAEs發(fā)生率增高可能與患者的肝病基礎(chǔ)有關(guān)，如肝硬化、病毒性肝炎等[29]，目前各大指南對(duì)此均無(wú)針對(duì)性的指導(dǎo)建議。CheckMate 040研究中，nivolumab治療肝細(xì)胞肝癌患者，肝臟毒性的發(fā)生率為31%，中位發(fā)生時(shí)間為6周，3級(jí)以上肝臟毒性發(fā)生率為14.5%，中位發(fā)生時(shí)間為2.1周，大多數(shù)患者經(jīng)治療后緩解[1]。CSCO指南結(jié)合我國(guó)合并病毒性肝炎(HBV/HCV感染)患者較多的現(xiàn)狀，指出需將HBV-DNA控制在2 000 U/mL以下再開(kāi)始ICIs治療，并定期監(jiān)測(cè)；對(duì)于HCV感染患者，指南沒(méi)有推薦在進(jìn)行ICIs治療的同時(shí)進(jìn)行核苷類(lèi)似物或干擾素的治療，但需定期監(jiān)測(cè)HCV-RNA水平的變化。

總體來(lái)說(shuō)，ICIs引起的肝臟損傷預(yù)后較好，患者較少發(fā)生肝功能衰竭及死亡，通常在治療后1～3個(gè)月肝功能可恢復(fù)至基線水平。2級(jí)肝臟毒性好轉(zhuǎn)后可恢復(fù)ICIs治療；3級(jí)以上肝臟毒性患者經(jīng)治療好轉(zhuǎn)后，CSCO指南建議謹(jǐn)慎嘗試重啟ICIs治療，但存在再次發(fā)生嚴(yán)重肝臟不良事件的可能，需要充分評(píng)估可能的風(fēng)險(xiǎn)和生存獲益，國(guó)外指南均建議永久停用ICIs治療。此外，接受一種類(lèi)型ICIs治療后出現(xiàn)毒性者(如ipilimumab)，可考慮接受另一種類(lèi)型的ICIs治療(如nivolumab)，此時(shí)并不一定會(huì)再次出現(xiàn)肝臟毒性，但不建議換用同一類(lèi)型的ICIs(如PD-1抑制劑換用為PD-L1抑制劑)。

5 小結(jié)及展望

隨著ICIs在腫瘤治療領(lǐng)域廣泛應(yīng)用，irAEs的出現(xiàn)也越來(lái)越受到臨床醫(yī)師的重視[30]。肝臟是重要的藥物代謝及消化器官，可有原發(fā)和繼發(fā)腫瘤的累及，在ICIs治療過(guò)程中，肝臟不良事件是值得關(guān)注的重要事件。定期監(jiān)測(cè)肝功能，有助于早期識(shí)別irAEs。鑒別肝功能異常的原因，排除肝內(nèi)腫瘤進(jìn)展引起的肝功能異常、病毒感染或再激活、其他抗腫瘤藥物引起的肝臟損害和基礎(chǔ)肝病的惡化，有助于明確ICIs引起的肝毒性，從而指導(dǎo)治療。各大指南在肝臟irAEs的管理上基本達(dá)成共識(shí)，但對(duì)肝細(xì)胞肝癌或有基礎(chǔ)肝病的患者仍缺乏有針對(duì)性的管理策略。皮質(zhì)類(lèi)固醇治療，是應(yīng)對(duì)肝臟irAEs的有效手段，大多數(shù)患者經(jīng)治療后肝功能可以恢復(fù)。但對(duì)于免疫相關(guān)肝臟不良反應(yīng)的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)、早期快速診斷以及個(gè)體化管理等問(wèn)題，有待于建立國(guó)際性的登記系統(tǒng)，收集真實(shí)世界的irAEs數(shù)據(jù)來(lái)進(jìn)一步解決。