邢曉玲

（山西省大同市第五人民醫(yī)院，山西 大同 037000）

0 引言

近年來，量值溯源已成為臨床檢驗(yàn)的一個(gè)重要研究課題。在臨床檢測中，由于檢測樣品的復(fù)雜性較高，輔助分析通常需要完整的參考體系。將測量的溯源性與公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果進(jìn)行比較，為臨床檢驗(yàn)項(xiàng)目提供參考體系，促進(jìn)臨床檢驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)化。

1 臨床試驗(yàn)結(jié)果量值溯源相關(guān)術(shù)語的含義

在臨床試驗(yàn)中，檢測結(jié)果的準(zhǔn)確性是否符合標(biāo)準(zhǔn)是臨床醫(yī)生進(jìn)行自身疾病分析和診斷的最重要依據(jù)之一，這就對測量溯源法的準(zhǔn)確性提出了要求。實(shí)踐證明，臨床試驗(yàn)中的測量溯源方法離不開重要的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，如實(shí)驗(yàn)的準(zhǔn)確性、臨床情況的不確定性、藥物間的基質(zhì)效應(yīng)、臨床數(shù)據(jù)的互換性和準(zhǔn)確性等[1]。量值溯源的概念產(chǎn)生的價(jià)值計(jì)量過程中的可追溯性，基于測量的結(jié)果或臨床數(shù)據(jù)通過一系列標(biāo)準(zhǔn)鏈和與過去的經(jīng)歷給了一些確切的參考數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)接觸對方的屬性一般參考國際標(biāo)準(zhǔn)或國家標(biāo)準(zhǔn)。顧名思義，標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)就是對照品，是經(jīng)過充分平均計(jì)算后的純對照品。它通常用于校準(zhǔn)儀器和設(shè)備和評價(jià)測量方法的準(zhǔn)確性。它還在為其他物質(zhì)賦值方面發(fā)揮作用。準(zhǔn)確性是指一次計(jì)算的結(jié)果與多次計(jì)算的結(jié)果之間的差異，一般用“偏差”來表示。一般認(rèn)為，準(zhǔn)確度與誤差有很大的關(guān)系。不確定性是基于臨床數(shù)據(jù)，并分配給數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。基質(zhì)效應(yīng)是指分析成分以外的物質(zhì)對待分析物質(zhì)的干擾和阻礙。互換性是指在對臨床效果有效的基礎(chǔ)上，在兩種不同的測量方法中，參照物質(zhì)的定量特征和所選臨床樣品的代表性集合。準(zhǔn)確度是指測量值與正確值之間的偏差程度，分為準(zhǔn)確度和精密度兩部分。因?yàn)闇?zhǔn)確度不是一個(gè)數(shù)量值，它不能給出包含數(shù)字的準(zhǔn)確數(shù)量值。因此，在很多情況下，精度被描述為一種表示測量值與精確值之間的一致性程度的方法。

2 量值溯源的基本定義和分類

量值溯源指的將測量結(jié)果與公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)系起來的屬性，與不確定度、矩陣效應(yīng)、準(zhǔn)確度、互換性等密切相關(guān)。在溯源過程中，所使用的標(biāo)準(zhǔn)大多是國家標(biāo)準(zhǔn)或國際標(biāo)準(zhǔn)作為溯源的參考標(biāo)準(zhǔn)。其中，準(zhǔn)確度是指參考值與多次測量所得平均值之間的一致性水平，常表示為“偏差”；不確定度為：以獲得的表征信息為參考，確定測量值的離散度。基體效應(yīng)：分析物篩選后，考察分析中所有其他成分對最終分析結(jié)果的影響。準(zhǔn)確性是指試驗(yàn)測量所得值與實(shí)際值的一致性程度，互換性是指在臨床測量范圍內(nèi)不同測量程序之間具有相同定量關(guān)系的特征。根據(jù)臨床試驗(yàn)結(jié)果的性質(zhì)，可分為定量結(jié)果和非定量結(jié)果。理論上，只有定量的結(jié)果可以溯源，但在實(shí)際的臨床試驗(yàn)中，并不是所有的定量結(jié)果都可以完全溯源。在國際上，定量指標(biāo)進(jìn)一步劃分為A和B類指標(biāo)通?？梢灾苯幼粉櫟絊I單位，如化合物如電解質(zhì)和酶，而B類指標(biāo)不能直接追蹤到SI單位，代表物質(zhì)，如蛋白質(zhì)、核酸等大分子子類。

3 量值溯源的基本方法

在臨床試驗(yàn)中，確定結(jié)果是否可追溯的方法主要有標(biāo)準(zhǔn)品分析、比較法和質(zhì)量控制。其中，分析標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)法和質(zhì)量控制法操作方便，測量結(jié)果不受實(shí)驗(yàn)室參考法的干擾。判斷過程如下：①確定現(xiàn)有信息是否符合方法的基本測量要求。遵守就是進(jìn)行下一步；②按照所選方法確定質(zhì)量控制物質(zhì)或者標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)；③根據(jù)質(zhì)控品或標(biāo)準(zhǔn)品對臨床檢驗(yàn)結(jié)果的不確定度進(jìn)行分析。在兩種判斷方法中，質(zhì)控品和標(biāo)準(zhǔn)品的定值均具有準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性的特點(diǎn)，且與待測樣品品之間具有良好的互動(dòng)性。相比之下，比較法在評價(jià)和分析標(biāo)準(zhǔn)材料法和質(zhì)量控制法測量結(jié)果一致性方面具有較高的可靠性，同時(shí)可以獲得方法學(xué)的評價(jià)信息。因此，該方法可作為合理評價(jià)最終測量結(jié)果精度的參考方法。但是這種方法對實(shí)驗(yàn)室有更高的要求，比如必須提供參考法的測量程序，而且這種方法的成本較高，所以一些臨床實(shí)驗(yàn)室無法承擔(dān)費(fèi)用。

4 關(guān)于數(shù)量與價(jià)值可追溯性的疑問與思索

在我國，臨床試驗(yàn)中檢測值溯源的基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)還處于起步階段，還存在許多值得思考和解決的問題。

4.1 分析標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)法。這種判斷方法的問題主要包含：①溯源中如何確保所獲標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的適宜性；②采用何種方法判定待測物質(zhì)的不確定度；③怎樣對評價(jià)結(jié)果進(jìn)行正確判斷[2]。上面的三個(gè)問題，首先，獲取適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，盡管一些物質(zhì)符合標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，它們之間沒有互換性，由于基體效應(yīng)的影響，所以它是不可能經(jīng)常使用此方法來評估測量結(jié)果的準(zhǔn)確性。以純膽紅素標(biāo)準(zhǔn)品SRM917b為例。雖然與臨床標(biāo)準(zhǔn)基本相同，但由于基質(zhì)效應(yīng)和互換性，標(biāo)準(zhǔn)品不能用于評價(jià)測定血清總膽紅素值的準(zhǔn)確性。適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的選擇是臨床檢測結(jié)果可追溯性的最重要因素，在臨床實(shí)踐中必須予以高度重視。

4.2 質(zhì)量控制方法。當(dāng)使用質(zhì)量控制方法來評價(jià)質(zhì)量控制對象測量結(jié)果的準(zhǔn)確性時(shí)，通常使用“確定性值不確定度”或En指數(shù)。當(dāng)使用質(zhì)量控制方法來評估準(zhǔn)確性時(shí)，實(shí)驗(yàn)室首先要建立完善的規(guī)則。為此，中國衛(wèi)生部門先后開展了一系列針對臨床生化指標(biāo)準(zhǔn)確性的實(shí)驗(yàn)室間質(zhì)量評估交互作用。在這方面，臨床實(shí)驗(yàn)室可以通過參與質(zhì)量評估活動(dòng)來獲得所需的準(zhǔn)確信息，從而實(shí)現(xiàn)可追溯性。該質(zhì)量控制方法對標(biāo)準(zhǔn)品/質(zhì)控品沒有嚴(yán)格要求，降低了實(shí)驗(yàn)成本，整個(gè)過程易于操作，沒有測量不確定度。該方法的缺點(diǎn)是不能實(shí)時(shí)評估，可操作性差。

4.3 懷疑的思考。①由于基質(zhì)效應(yīng)與臨床標(biāo)本不可互換，一般不能用純膽紅素等干粉狀固體物來評價(jià)血清總膽紅素的準(zhǔn)確性。當(dāng)在這些溶液中以同樣的方式測量時(shí)，由SRM917b產(chǎn)生的不同數(shù)量的總膽紅素產(chǎn)生了不同的結(jié)果，表明基質(zhì)效應(yīng)的存在。當(dāng)兩種不同程序之間存在明顯差異時(shí)，標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)不能與臨床標(biāo)本互換。臨床試驗(yàn)中經(jīng)常出現(xiàn)這種情況，因此適當(dāng)?shù)膮⒖疾牧蠈z測指標(biāo)測量結(jié)果的可追溯性起著至關(guān)重要的作用[3]。目前，我國已成功研制出一種人血清基質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，并已獲得國家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)批準(zhǔn)文號，可參考相關(guān)資料。②評定測量不確定度。衡量不確定性有兩種方法：“自下而上”和“自上而下”。根據(jù)膠部門和理論QUAM靈感和建立度量不確定性方法，酶參考實(shí)驗(yàn)室參考測量方法不確定性評價(jià)指南是不切實(shí)際的，因?yàn)樘珡?fù)雜醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室測量不確定性的評價(jià)和表達(dá)”遷移和室內(nèi)測定的重現(xiàn)性，雖然方便，但也只有在臨床試驗(yàn)。③質(zhì)量控制方法。“測量值的不確定度”或En，用于評價(jià)質(zhì)量控制物質(zhì)在不同濃度下的測量結(jié)果。在測量其準(zhǔn)確度時(shí)，實(shí)驗(yàn)室必須有一個(gè)明確的判斷標(biāo)準(zhǔn)，這是一個(gè)可以接受的評價(jià)準(zhǔn)確度的標(biāo)準(zhǔn)。到目前為止，中國已經(jīng)開展了14項(xiàng)準(zhǔn)確性質(zhì)量評估活動(dòng)。在參與這些活動(dòng)的過程中，實(shí)驗(yàn)室可以獲得項(xiàng)目的準(zhǔn)確性，不僅方便有效，而且得到了高度的認(rèn)可。這種方法的優(yōu)點(diǎn)是不需要大量的金錢來購買各種物質(zhì)，也不需要測量不確定度[4]。但也存在一些不足，即不及時(shí)，尤其是在相關(guān)實(shí)驗(yàn)方法不斷更新，實(shí)驗(yàn)設(shè)備不斷出現(xiàn)的情況下。目前質(zhì)控材料的準(zhǔn)確性和不確定度可以從市場上購買，實(shí)驗(yàn)室可以通過購買的方式進(jìn)行評價(jià)，評價(jià)方法與標(biāo)準(zhǔn)材料分析方法相同。④方法比較。這種評估方法是業(yè)內(nèi)公認(rèn)的最可靠的方法。當(dāng)采用該方法作為參考方法時(shí)，將通過對待評價(jià)方法的評價(jià)來衡量結(jié)果的準(zhǔn)確性[5-6]。與上述方法相比，該方法有很多優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)。臨床試驗(yàn)中使用的CLSI EP9A-A2使用方法比較來評估準(zhǔn)確性。其他臨床常用的方法，如配對T檢驗(yàn)、線性回歸等，各有優(yōu)點(diǎn)，但在準(zhǔn)確性測量方面也存在很多不足。目前，要找到一種快速、簡單的測量精度的方法并不容易。實(shí)驗(yàn)室使用CLSI EPl5 - A2文件對廠家聲明的比較法進(jìn)行測試，即新比較法與之前的替換比較法一起驗(yàn)證新方法的性能。如果實(shí)驗(yàn)室使用此方法來確定準(zhǔn)確性，應(yīng)注意以比較法作為參考方法，否則用此文件得到的結(jié)果將是錯(cuò)誤的。在參考方法的情況下，“正確的，不正確的”結(jié)論應(yīng)該用來證明測量是正確的，并且已經(jīng)溯源。如果比較法不是參考方法，則結(jié)論應(yīng)為“一致/不一致”[7-8]。

5 討論

臨床試驗(yàn)可追溯性是臨床試驗(yàn)發(fā)展中必須面對和解決的難題。在溯源過程中，實(shí)驗(yàn)室可以通過判斷是否有參考系來決定是否進(jìn)行溯源。同樣，合適的RMS/QC的可用性應(yīng)該用來決定是否應(yīng)該使用RMS方法和/或QC方法來進(jìn)行定量追溯[9]。在沒有這一點(diǎn)的情況下，只能用比較方法進(jìn)行評價(jià)。標(biāo)準(zhǔn)材料法和/或質(zhì)量控制法是比較簡單的方法，而方法學(xué)比較法是最可靠的測量方法。