王惠萍 段麗芬 孫 瑩 龔 燕 彭 俊

(昆明市兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，昆明 650228)

自身免疫性腦炎泛指一類(lèi)自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的腦炎，機(jī)體針對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生自身免疫反應(yīng)，該疾病可發(fā)生于各年齡階段，其中抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR)腦炎主要發(fā)病于青年與兒童[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，自身免疫性腦炎僅次于感染性腦炎、急性播散性腦脊髓炎，已成為腦炎的第三大病因，嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康[2]。由于自身免疫性腦炎臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，部分患者頭部MRI檢查未見(jiàn)明顯異常，早期診斷困難，嚴(yán)重影響患者疾病的恢復(fù)及預(yù)后[3]。目前，自身免疫性腦炎的發(fā)病機(jī)制尚未明確，但普遍認(rèn)為與免疫功能紊亂有關(guān)，其臨床腦損傷呈不可逆性，患者多數(shù)預(yù)后不良[4]?，F(xiàn)有自身免疫性腦炎的研究大多集中于疾病的早期診斷、臨床治療及預(yù)后分析，也有文獻(xiàn)報(bào)道自身免疫性腦炎患者體內(nèi)免疫功能特征，但患者免疫功能與其預(yù)后的相關(guān)性還有待深入探究[5,6]。本研究收集了自身免疫性腦炎患兒病例資料，回顧性分析患兒體內(nèi)細(xì)胞免疫和體液免疫功能情況與預(yù)后的關(guān)系，旨在為臨床自身免疫性腦炎的預(yù)后評(píng)估提供參考。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1研究對(duì)象 選取2016年1月～2018年12月于我院兒科神經(jīng)內(nèi)科確診為自身免疫性腦炎的患兒52例為觀(guān)察對(duì)象，年齡9個(gè)月～14歲，平均年齡(7.21±2.14)歲，其中男性35例，女性17例。納入標(biāo)準(zhǔn)：患兒存在明顯的精神障礙、癲癇發(fā)作、記憶障礙等癥狀，經(jīng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和影像學(xué)檢查確診為自身免疫性腦炎；具有1個(gè)或多個(gè)神經(jīng)與精神癥狀或臨床綜合征；臨床資料(體征和癥狀、輔助檢查、治療及轉(zhuǎn)歸)完整；隨訪(fǎng)時(shí)間≥1年。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他疾病引起的腦炎；觀(guān)察前存在糖皮質(zhì)激素及其他免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑藥物治療史；合并血液、腫瘤和變態(tài)反應(yīng)性等疾??；嚴(yán)重肝腎功能不全；不配合治療[7]。本研究經(jīng)過(guò)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。獲取入組患兒近期隨訪(fǎng)資料(1年)，根據(jù)改良Ranking量表(modified Rankin Scale，mRS)評(píng)價(jià)患兒近期預(yù)后情況，分為預(yù)后良好組(mRS<3分)39例和預(yù)后不良組(mRS≥3分)13例[8]。

1.1.2儀器 全自動(dòng)生化分析儀(型號(hào)AU5800)、流式細(xì)胞儀(型號(hào)Gallios)購(gòu)自美國(guó)Beckman Coulter)。

1.2方法

1.2.1資料收集 收集患兒臨床基線(xiàn)資料，包括年齡、性別、臨床表現(xiàn)、輔助檢查及治療方案等，其中臨床表現(xiàn)有癲癇發(fā)作、言語(yǔ)障礙、意識(shí)障礙、精神行為異常、運(yùn)動(dòng)障礙、認(rèn)知障礙、自主神經(jīng)功能障礙(中樞性體溫、血壓、心率及通氣調(diào)節(jié)障礙)及局灶性中樞神經(jīng)功能障礙等。

1.2.2外周血免疫指標(biāo)檢測(cè) 采集患兒空腹靜脈血3 ml，3 000 r/min離心10 min分離血清，采用免疫比濁法、全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)患兒血清免疫球蛋白IgA、IgG及IgM水平。采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)外周血T淋巴細(xì)胞亞群(CD3、CD4、CD8及CD4/CD8)水平。

2 結(jié)果

2.1自身免疫性腦炎患兒臨床特點(diǎn) 臨床表現(xiàn)及體征：精神行為異常44例(84.62%)，癲癇發(fā)作31例(59.62%)，局灶性神經(jīng)癥狀及體征25例(48.08%)，意識(shí)障礙20例(38.46%)，肢體運(yùn)動(dòng)障礙19例(36.54%)，睡眠障礙16例(30.77%)，自主神經(jīng)癥狀12例(23.08%)，語(yǔ)言障礙10例(19.23%)，記憶力下降7例(13.46%)，認(rèn)知障礙3例(5.77%)；前驅(qū)癥狀：感染36例(69.23%)，其中病毒感染5例，細(xì)菌感染31例；發(fā)熱33例(63.46%)，嘔吐24例(46.15%)，頭痛22例(42.31%)，咳嗽12例(23.08%)，腹痛腹瀉8例(15.38%)，頭暈7例(13.46%)。基礎(chǔ)疾?。喊d癇5例(9.62%)，腦性癱瘓2例(3.85%)，頭部外傷史1例(1.92%)。發(fā)病特點(diǎn)：急性42例(80.77%)，亞急性10例(19.23%)。實(shí)驗(yàn)室檢查：血紅蛋白降低12例(23.08%)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高19例(36.54%)，C反應(yīng)蛋白升高40例(76.92%)，腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高22例(42.31%)，腦脊液蛋白增高17例(32.69%)，腦脊液細(xì)胞學(xué)無(wú)明顯異常16例(30.77%)。影像學(xué)表現(xiàn)：頭部MRI顯示邊緣系統(tǒng)受累20例(38.46%)，其中一側(cè)邊緣系統(tǒng)受累11例(55.00%)，兩側(cè)邊緣系統(tǒng)受累9例(45.00%)；腦電圖異常34例(65.38%)。

2.2不同預(yù)后患兒臨床資料比較 兩組患兒年齡、意識(shí)障礙、認(rèn)知障礙、入住PICU、入院mRS≥3分及病前免疫狀態(tài)資料差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但兩組患兒性別、其他臨床表現(xiàn)及體征、發(fā)病特點(diǎn)、抗體陽(yáng)性、抗體類(lèi)型、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)表現(xiàn)及治療方案資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒臨床資料比較例(%)]Tab.1 Comparison of clinical data of children between two

2.3多因素Logistic回歸分析 將上述有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素進(jìn)行多因素回歸分析，發(fā)現(xiàn)意識(shí)障礙(OR=1.430，95%CI：1.019～2.008)、入院mRS≥3分(OR=1.376，95%CI：1.013～1.868)及緩解期免疫狀況(OR=1.573，95%CI：1.123～2.204)均是患兒預(yù)后的獨(dú)立影響因素(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 患兒預(yù)后的多因素Logistic回歸分析Tab.2 Multivariate Logistic regression analysis of children′s prognosis

2.4不同預(yù)后患兒免疫指標(biāo)比較 預(yù)后不良組IgA、IgG及IgM水平增高更為顯著，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；預(yù)后不良組CD3、CD4水平均低于預(yù)后良好組(P<0.05)，預(yù)后不良組以CD4降低和CD4/CD8比值降低更為顯著(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患兒免疫指標(biāo)比較Tab.3 Comparison of immune indexes of children between two

2.5相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，外周血CD4/CD8水平與mRS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.574，P<0.001)，而其他免疫指標(biāo)與mRS評(píng)分無(wú)顯著相關(guān)性(P>0.05)，見(jiàn)圖1。

圖1 免疫指標(biāo)與患兒mRS評(píng)分的相關(guān)性Fig.1 Correlation between immune indexes and mRS scores

3 討論

相較于成年患者，自身免疫性腦炎患兒臨床表現(xiàn)、抗體水平、治療方案及預(yù)后情況均存在較大差異[8]。本研究納入患兒臨床表現(xiàn)多為精神行為異常、癲癇發(fā)作、局灶性神經(jīng)癥狀及體征，可能是邊緣葉、顳葉、額葉等受損所致，且急性發(fā)病比例較高，常伴有前驅(qū)性感染，與既往報(bào)道結(jié)論相符[9]。提示臨床以精神行為異常、癲癇發(fā)作、局灶性神經(jīng)癥狀及體征為突出表現(xiàn)的患兒需要警惕自身免疫性腦炎發(fā)生，同時(shí)需注意篩查和排除全身腫瘤和顱內(nèi)腫瘤。

自身免疫性腦炎患兒常會(huì)遺留神經(jīng)癥狀、精神行為異常、記憶力下降等，致殘、致死風(fēng)險(xiǎn)較高，因此分析其預(yù)后影響因素十分必要。Dong等[10]研究報(bào)道，患兒臨床癥狀及體征與預(yù)后關(guān)系密切。本研究顯示，意識(shí)障礙是影響患兒預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，原因可能為意識(shí)障礙患兒咳嗽反射減弱加大患兒感染風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致不良預(yù)后。因此，對(duì)于存在意識(shí)障礙的患兒應(yīng)加強(qiáng)臨床護(hù)理，避免感染而加重病情。當(dāng)患兒出現(xiàn)意識(shí)障礙、頻繁癲癇發(fā)作或癲癇持續(xù)狀態(tài)、肢體運(yùn)動(dòng)障礙及中樞性通氣障礙時(shí)，需要入住PICU[11]。本研究預(yù)后不良患兒均入住PICU，且入院mRS≥3分也是預(yù)后獨(dú)立影響因素，提示病情嚴(yán)重患兒應(yīng)給予多學(xué)科綜合治療，改善臨床癥狀。本研究初步隨訪(fǎng)資料顯示緩解期免疫功能異?；純撼０橛忻黠@的自主神經(jīng)癥狀或中樞性通氣障礙，可能引起此類(lèi)患兒預(yù)后不良。但預(yù)后與其抗體類(lèi)型無(wú)關(guān)，與既往報(bào)道結(jié)果不符[12]?？赡茉?yàn)椋孩俦狙芯考{入患兒抗體類(lèi)型較少；②部分患兒病例資料中缺少抗體檢測(cè)資料。急、慢性感染誘發(fā)的腦部實(shí)質(zhì)性T細(xì)胞浸潤(rùn)是自身免疫性腦炎的主要病理學(xué)基礎(chǔ)，T淋巴細(xì)胞主要介導(dǎo)細(xì)胞免疫，其表面有大量特異性識(shí)別抗原，參與抗原識(shí)別、清除異體抗原等免疫反應(yīng)[13]。CD3細(xì)胞的主要功能是傳遞抗原信息，激活早期免疫反應(yīng)。CD4是調(diào)控免疫反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞，可促進(jìn)免疫細(xì)胞增殖、分化。CD8屬于細(xì)胞毒性T細(xì)胞，可特異性殺傷靶細(xì)胞，其功能與CD4細(xì)胞相反，CD4/CD8水平可動(dòng)態(tài)反應(yīng)機(jī)體免疫狀態(tài)。臨床觀(guān)察發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞水平及數(shù)量在自身免疫性腦炎患者中下調(diào)[14]。本研究顯示，預(yù)后不良組CD3、CD4水平均低于預(yù)后良好組，且預(yù)后不良組以CD4水平降低和CD4/CD8比值降低更為顯著，提示細(xì)胞免疫與患兒預(yù)后有關(guān)。免疫球蛋白存在于人體血清和體液中，是B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的特異性抗體，可反映體液免疫功能[15]。本研究中預(yù)后良好組IgA、IgG及IgM水平均低于預(yù)后不良組，說(shuō)明不良預(yù)后患兒的體液免疫處于亢進(jìn)狀態(tài)，史肖鶴等[16]研究指出，自身免疫性腦炎患者出現(xiàn)體液免疫功能紊亂，可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)共同作用的結(jié)果，但具體影響機(jī)制尚未闡明，有待深入分析。相關(guān)性分析結(jié)果顯示，患兒外周血CD4/CD8水平與mRS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，進(jìn)一步說(shuō)明患兒細(xì)胞免疫狀態(tài)與其預(yù)后情況密切相關(guān)，CD4/CD8是患兒預(yù)后評(píng)估的潛在指標(biāo)。但本研究屬于回顧性研究，且觀(guān)察病例數(shù)較少，后期將努力設(shè)計(jì)前瞻性、大樣本研究方案繼續(xù)探討上述免疫指標(biāo)對(duì)自身免疫性腦炎患兒預(yù)后的具體評(píng)估作用。

綜上所述，意識(shí)障礙、入院mRS≥3分及緩解期免疫異常均是自身免疫性腦炎患兒預(yù)后的獨(dú)立影響因素，且外周血CD3、CD4水平顯著降低及IgA水平顯著增高與預(yù)后不良有關(guān)。