李 哲

貴州省人民醫(yī)院血液內(nèi)科，貴州貴陽 550002

急性白血?。╝cute leukemia，AL）是一種造血系統(tǒng)惡性疾病，分為急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）及急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）兩類。臨床上，AL以貧血、出血、感染和浸潤(rùn)為特點(diǎn)。進(jìn)展快，如不治療，患者常在數(shù)周或數(shù)月內(nèi)死亡。但少數(shù)患者首發(fā)癥狀不典型，可因某一臟器損害或某一局部癥狀較為突出而就診，特別是以骨質(zhì)破壞、骨痛為突出表現(xiàn)者，易誤診誤治為骨關(guān)節(jié)疾病，因此對(duì)于骨破壞起病的患者早期診斷、及時(shí)給予針對(duì)性的治療尤為重要?，F(xiàn)報(bào)道4例以多發(fā)骨質(zhì)破壞為首發(fā)表現(xiàn)的AL，分析其臨床特點(diǎn)及診療經(jīng)過，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。

1 病例資料

1.1 病例1

女性，63歲，因腰背部疼痛4余月，雙下肢疼痛20余d于2018年11月入院。2018年7月無明顯誘因出現(xiàn)腰背部疼痛，2018年8月就診于外院診斷“L1椎體陳舊性壓縮骨折”，予行“經(jīng)皮穿刺球囊擴(kuò)張椎體成形術(shù)”，術(shù)后疼痛無明顯緩解。2018年9月于外院診斷為“腰椎間盤突出癥（L2～5，L5～ S1）”，予“椎間盤射頻消融+超氧刀”治療，癥狀仍無明顯緩解，2018年10月出現(xiàn)雙下肢疼痛乏力，外院行胸椎MR 示：T7～8及 T10～ L1椎體變扁：壓縮性骨折？其他？胸椎輕度退行性變，為進(jìn)一步診治轉(zhuǎn)診我院。入院后查胸部CT示：雙側(cè)多發(fā)肋骨、胸骨、胸腰椎多發(fā)骨質(zhì)破壞并胸骨、多發(fā)胸腰椎病理性骨折，骨髓瘤？轉(zhuǎn)移瘤？骨盆CT示：骨質(zhì)疏松，左側(cè)恥骨骨折后改變（圖1）。血常規(guī)示：白細(xì)胞3.65×109/L，血紅蛋白45g/L，血小板14×109/L。HBV、HCV、HIV、梅毒、肝腎功能、降鈣素、自身抗體譜、甲狀腺功能、免疫球蛋白定量、血清蛋白電泳、免疫固定電泳未見異常。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查：AL，考慮AML-M1。根據(jù)病史及輔助檢查結(jié)果確診為AML-M1，患者拒絕化療，于2019年1月死亡。

圖1 病例1胸部CT

1.2 病例2

男性，40歲，因腰痛伴雙下肢疼痛半月于2019年1月入院。2019年1月初無明顯誘因出現(xiàn)腰部、雙下肢疼痛，就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行腰椎MR示：胸11 ～ 12椎體及其附件、腰椎體、骶椎體及其附件、雙側(cè)髂骨多發(fā)異常信號(hào)，考慮骨髓瘤可能性大，不除外轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)診我院。入院后查胸腰椎MR示：頸胸腰骶椎及肋骨多發(fā)異常信號(hào)改變，部分骨質(zhì)破壞并軟組織輕度腫脹，考慮多發(fā)性骨髓瘤可能性大（圖2）。血常規(guī)示：白細(xì)胞7.12×109/L，血紅蛋白136g/L，血小板283×109/L。HBV、HCV、HIV、梅毒、肝腎功能、免疫球蛋白定量、免疫固定電泳未見異常。行后路經(jīng)皮腰1椎體病灶穿刺活檢術(shù)，結(jié)果顯示：淋巴造血系統(tǒng)腫瘤，結(jié)合HE形態(tài)及免疫組化標(biāo)記結(jié)果支持為B淋巴母細(xì)胞性白血病/淋巴瘤。完善骨髓檢查，骨髓細(xì)胞學(xué)示淋巴高度增生，以畸形原、幼淋為主，占75.5%，提示ALL。免疫分型：異常細(xì)胞群體約占有核細(xì)胞的88%，主要表達(dá)HLA-DR、CD10、CD19、CD22、CD38、cIgM、cCD79a，髓系增殖明顯受抑。提示急性B淋巴細(xì)胞白血?。ㄇ癇-ALL可能）。明確診斷為B-ALL?；颊呔芙^化療，于2019年5月死亡。

1.3 病例3

圖2 病例2胸椎、腰椎MR

男性，48歲，因反復(fù)腰痛伴雙下肢放射痛、麻木20余日于2019年2月入院。2019年1月無明顯誘因出現(xiàn)腰痛、雙下肢放射痛伴麻木感，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予對(duì)癥治療后無好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)診我院。查胸腰椎MR示：雙側(cè)骶骨、髂骨、頸胸腰骶多發(fā)椎體及附件多發(fā)病灶，部分脊膜增厚，考慮轉(zhuǎn)移瘤可能（圖3）。血常規(guī)示：白細(xì)胞8.16×109/L，血紅蛋白110g/L，血小板 101×109/L。HBV、HCV、HIV、梅毒、肝腎功能、免疫球蛋白定量、血清蛋白電泳、免疫固定電泳未見異常。骨髓細(xì)胞學(xué)：分類見46%白血病細(xì)胞，符合AL骨髓象。免疫分型：異常細(xì)胞群體約占有核細(xì)胞的7.5%，表達(dá)HLA-DR、CD10、CD19、CD20、CD38、cIgM、cCD79a。結(jié)論：可見異常B淋巴細(xì)胞。融合基因無陽性發(fā)現(xiàn)。診斷為B-ALL。予VDCLP方案（長(zhǎng)春地辛、柔紅霉素、環(huán)磷酰胺、培門冬酶、地塞米松）化療，化療第14天復(fù)查骨髓象達(dá)完全緩解，化療結(jié)束后血象恢復(fù)出院，但未再返院行鞏固化療，于2019年6月死亡。

圖3 病例3胸椎、腰椎MR

1.4 病例4

女性，21歲，因左小腿疼痛3周于2019年5月入院。2019年5月初無明顯誘因感左下肢疼痛，就診于外院行左膝關(guān)節(jié)X線片見左脛骨上段骨質(zhì)破壞，轉(zhuǎn)診我院。完善相關(guān)檢查，下肢MR示左側(cè)脛骨上段異常信號(hào)，考慮良性病變，非骨化性纖維瘤可能，雙側(cè)脛腓骨中上段髓腔信號(hào)異常，考慮紅黃骨髓轉(zhuǎn)換改變（圖4a）。下肢CT示左側(cè)脛骨上段病變，考慮良性病變，非骨化性纖維瘤？骨良性纖維組織細(xì)胞瘤？骨纖維異常增殖癥？雙側(cè)脛腓骨中上段髓腔內(nèi)密度增高影（圖4b）。血常規(guī)：白細(xì)胞3.11×109/L，血紅蛋白 73g/L，血小板 61×109/L，不明細(xì)胞23%。HBV、HCV、HIV、梅毒、肝腎功能、降鈣素、甲狀腺功能、自身抗體譜、免疫球蛋白定量、免疫固定電泳未見異常。骨髓細(xì)胞學(xué)見單核百分率增高，以原、幼單核細(xì)胞增生為主，占85.5%，考慮AML-M5。免疫分型：異常細(xì)胞群體約占有核細(xì)胞的 61%，主要表達(dá) HLA-DR、CD4、CD7、CD15、CD33、CD38、CD64、CD71、CD117、CD123。提示AML-M5。融合基因無陽性發(fā)現(xiàn)。TP53基因突變陽性。染色體核型：47～48，XX，-7，+i（7）（q10），+?i（7）（q10），+8，inc[cp16]/46，XX[4]。 診 斷 為AML-M5。予HAT方案（高三尖杉酯堿、阿糖胞苷、表柔比星）誘導(dǎo)化療后達(dá)完全緩解，流式微小殘留病檢測(cè)陰性，再予HAT方案鞏固1療程、中劑量阿糖胞苷方案鞏固1療程，并予腰椎穿刺、鞘內(nèi)注射治療2次，腦脊液檢查未見異常。治療期間監(jiān)測(cè)骨髓細(xì)胞學(xué)持續(xù)完全緩解，流式微小殘留病持續(xù)陰性。3療程化療結(jié)束后自行停止化療，亦未返院復(fù)查，至2020年4月仍存活。

圖4 a 病例4下肢MR

圖4 b 病例4下肢CT

2 討論

AL多數(shù)起病急驟，表現(xiàn)為貧血、出血、 感染和浸潤(rùn)等相關(guān)癥狀，但其臨床異質(zhì)性大，并不一定每例患者均出現(xiàn)上述癥狀。上述病例的共同特點(diǎn)是以骨破壞、骨痛癥狀起病，僅1例患者（病例1）有乏力癥狀，4例患者均無出血、發(fā)熱等白血病典型表現(xiàn)。AL患者外周血象通常表現(xiàn)為白細(xì)胞升高、貧血及血小板減少，但上述患者中2例（病例2、3）血常規(guī)大致正常，2例患者（病例1、4）可見貧血、血小板減少，全部患者白細(xì)胞均未見升高，與AL典型血液學(xué)改變不符，如未行骨髓檢查極易導(dǎo)致疾病漏診、誤診。特別是病例1，先后誤診為椎體骨折、椎間盤突出等疾病，并行手術(shù)治療，起病4余月后才得以確診，既增加了患者痛苦，又延誤了白血病的診治。通過文獻(xiàn)回顧，檢索出以骨破壞為首發(fā)表現(xiàn)的AL的報(bào)道比較少見，其中兒童較成人多見，成人骨破壞起病的AL患者中ALL較AML更為常見。

2003 年Haytac等[1]報(bào)道了一例14歲ALL男患，以牙槽骨的進(jìn)行性溶骨性病變?yōu)槭装l(fā)表現(xiàn)，血象示貧血、白細(xì)胞僅輕度升高。2004年Chang等[2]報(bào)道了一例 ALL患者治療后緩解期出現(xiàn)突眼表現(xiàn)，影像學(xué)檢查提示眶周溶骨性改變，復(fù)查骨髓提示ALL復(fù)發(fā)。2011年Chung等[3]報(bào)道一例35歲男患，以下頜骨破壞起病，血常規(guī)僅見輕度貧血，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、分類及血小板計(jì)數(shù)均正常，經(jīng)骨髓檢查診斷為ALL。2014年Verma等[4]報(bào)道一例27歲女患因胸背部疼痛起病，病程中出現(xiàn)癱瘓，顱骨平片見多發(fā)骨破壞，脊髓MR可見脊髓受壓，一度誤診為多發(fā)性骨髓瘤，進(jìn)一步完善骨髓檢查確診為ALL。2015年Kaiafa等[5]報(bào)道一例緩解期的B-ALL患者，因腰痛就診，影像學(xué)見腰椎、骶骨、髂骨多發(fā)骨質(zhì)破壞，骨髓檢查證實(shí)白血病復(fù)發(fā)。2017年Nikki等[6]報(bào)道一例24歲男患，以背痛起病，脊椎及肋骨可見多發(fā)骨破壞，骨髓檢查證實(shí)ALL。2009年，我國(guó)學(xué)者徐燕等[7]報(bào)道一例17歲男性，以多發(fā)骨痛起病，顱骨、骨盆、胸腰椎、肋骨多發(fā)骨質(zhì)破壞，骨髓象診斷為ALL。2014年張麗等[8]報(bào)道一例以腰痛為首發(fā)表現(xiàn)的56歲男患，初診為“椎間盤突出”，行物理治療及中藥治療，腰痛無緩解并出現(xiàn)肋骨疼痛。行胸腰椎MR提示：胸腰段多個(gè)椎體及雙側(cè)髂骨內(nèi)見片團(tuán)狀混雜信號(hào)影，部分椎體壓縮變扁、病理性骨折，通過骨髓細(xì)胞學(xué)等檢查確診為ALL。2018年文小亮等[9]報(bào)道一例45歲女患，主訴髖部、骶尾部疼痛不適，MR示胸椎、腰骶椎、雙側(cè)髂骨、骶骨多發(fā)異常信號(hào)影，進(jìn)一步行骨髓穿刺明確診斷ALL。2019年馬婕等[10]報(bào)道一例以多發(fā)骨質(zhì)破壞為首發(fā)表現(xiàn)的ALL患者，主因骨盆部、腰背部疼痛就診，行MR示腰椎、髂骨、骶骨、髖臼、恥骨、坐骨及股骨異常信號(hào)影，考慮“骨腫瘤，骨轉(zhuǎn)移瘤”可能，血常規(guī)未見異常，行骨髓檢查后得以診斷。

相對(duì)于ALL，AML并發(fā)的骨質(zhì)破壞更為罕見。2000年Lima等[11]報(bào)道一例17歲男性患者，以腰痛起病，CT及骨掃描示溶骨性改變，完善骨髓檢查診斷為AML。誘導(dǎo)化療后復(fù)查骨髓細(xì)胞學(xué)和骨髓活檢未見白血病細(xì)胞，但骨掃描異常病灶持續(xù)存在，12月后白血病復(fù)發(fā)。2012年Tucker等[12]報(bào)道一例53歲男患，既往診斷骨髓增生異常綜合征，以骨痛起病，影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)多發(fā)溶骨性病變，復(fù)查骨髓細(xì)胞學(xué)提示已進(jìn)展為AML。2016年Chambers等[13]報(bào)道一例62歲女患，既往診斷真性紅細(xì)胞增多癥，以暈厥起病，影像學(xué)檢查示胸椎及顱骨多發(fā)溶骨性改變，完善骨髓細(xì)胞學(xué)、免疫分型、CD45染色等檢查后診斷為AML。2001年我國(guó)學(xué)者董家薔等[14]報(bào)道一例 56歲男性，以骨痛起病，初診時(shí)診斷為股骨頭壞死，但對(duì)治療反應(yīng)差，1月后行骨掃描檢查顯示全身多發(fā)骨質(zhì)破壞，行骨髓涂片、免疫分型等檢查明確診斷為AML-M2。2013年黃樂等[15]報(bào)道了一例21歲男患，以多發(fā)骨痛起病，胸椎及右側(cè)4、5肋多發(fā)骨破壞，顱骨多發(fā)斑點(diǎn)狀、斑片狀骨質(zhì)破壞區(qū)，同時(shí)伴有腎功能損害，完善骨髓穿刺檢查除外多發(fā)性骨髓瘤，診斷為AML-M2。

急性白血病是具有增殖及生存優(yōu)勢(shì)的原始、幼稚細(xì)胞在造血組織中異常增生，并侵襲至其他組織器官，使正常造血受到抑制。生長(zhǎng)中的骨骼是白血病細(xì)胞重要的增殖場(chǎng)所。成年人骨髓腔中脂肪組織較多，且間隙大，白血病細(xì)胞增生時(shí)只取代脂肪組織，而骨浸潤(rùn)破壞少見。ALL導(dǎo)致骨破壞的機(jī)制尚有爭(zhēng)議，多數(shù)研究認(rèn)為與促炎細(xì)胞因子有關(guān)。Fukasawa等[16]在一例多發(fā)骨破壞并高鈣血癥的B-ALL患者血清中檢出高濃度的腫瘤壞死因子α （tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6、可溶性 IL-2受體，誘導(dǎo)化療后血鈣降至正常，TNF-α、IL-6、可溶性IL-2受體水平均下降，提示高水平的促炎細(xì)胞因子可能在ALL骨損害中發(fā)揮作用。Niizuma等[17]研究認(rèn)為ALL患者中高水平的TNF-α、IL-6可刺激破骨細(xì)胞性骨吸收，從而參與骨破壞。Virijevic等[18]發(fā)現(xiàn)ALL患者TNF-α水平升高，IL-1α、IL-1β水平正常，考慮TNF-α是ALL骨損害的致病因素。而Poirée等[19]認(rèn)為ALL患者血清甲狀旁腺激素相關(guān)肽（PTHrP）水平升高，PTHrP可能與多處溶骨性病變和高鈣血癥有關(guān)。應(yīng)注意的是，上述研究均為個(gè)案研究，因此結(jié)論的可靠性尚待進(jìn)一步驗(yàn)證。AML引起骨損害的機(jī)制亦無定論，在目前有限的研究中，F(xiàn)isch等[20]發(fā)現(xiàn)白血病小鼠血清中骨形成標(biāo)志物骨鈣素水平降低，成骨細(xì)胞和骨內(nèi)膜內(nèi)骨橋蛋白細(xì)胞減少，導(dǎo)致嚴(yán)重的礦化骨丟失。在模型小鼠和AML患者中趨化因子ccl-3 mRNA表達(dá)上調(diào)，而ccl-3已在骨髓瘤中被證實(shí)可抑制成骨細(xì)胞的功能，考慮ccl-3參與了AML骨破壞的發(fā)生。

以骨質(zhì)破壞為首發(fā)臨床表現(xiàn)的急性白血病，其骨質(zhì)破壞往往出現(xiàn)在血液學(xué)改變之前，且多以骨痛為首發(fā)癥狀，若不仔細(xì)甄別，容易導(dǎo)致疾病的誤診、漏診而延誤治療。因此在患者以骨痛、多發(fā)性骨破壞就醫(yī)時(shí)，除考慮到原發(fā)于骨骼的病變外，還應(yīng)考慮到急性白血病，及時(shí)完善骨髓細(xì)胞學(xué)、免疫分型、染色體、融合基因等相關(guān)檢查，以盡快明確診斷、及時(shí)治療。