陳晨，顧廣祥，陸燁峰，夏強（上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院肝臟外科，上海交通大學醫(yī)學院高水平地方高校創(chuàng)新團隊，上海200025）

X 連鎖無丙種球蛋白血癥（X-linked agammaglobulinemia，XLA），又稱Bruton綜合征、Bruton 型無丙種球蛋白血癥，是一種罕見的X連鎖隱性遺傳病，患者僅見于男性，發(fā)病機制是位于X染色體上q22的Bruton酪氨酸激酶（bruton’s tyrosine kinase，BTK）存在缺陷，影響B(tài)淋巴細胞成熟，導致外周血B淋巴細胞以及免疫球蛋白減少。免疫球蛋白替代是主要的治療手段。已報道的XLA 患者的年病死率約為1%，XLA患者中惡性疾病的發(fā)生率為1.5 %～6%［1］。免疫相關的問題是肝移植術后需要考慮的重要議題，包括免疫抑制劑的使用、免疫耐受的誘導、急性和慢性排斥反應的預防和治療等。作為免疫缺陷患者，合并肝硬化進行肝移植的效果是否良好，以及是否具有相對較好的免疫耐受性，目前尚無XLA患者進行肝移植的報道。

1 臨床資料

1例患兒6歲時通過基因檢測于外院診斷為XLA，7歲開始有肝功能異常表現(xiàn)，逐漸發(fā)展為肝硬化失代償，在本院進行原位肝移植術。

2 結果

患兒為男性，2002 年5月出生，生后表現(xiàn)為反復發(fā)熱、咳嗽、腹瀉。4歲時行流式細胞儀檢測：外周血CD19+B淋巴細胞與CD45+淋巴細胞比例為0（參考值5%～18%），且免疫球 蛋 白G（immunoglobulin G，IgG）、免 疫 球 蛋白A （immunoglobulin A，IgA）、免 疫 球 蛋 白M（immunoglobulin M，IgM）顯著降低。通過對基因組DNA外顯子和內含子連接PCR 及測序，2008年11月21日確診BTK 位點〔Genebank相關編號X58957（mRNA），U78027（genomic DNA）〕基 因突變。cDNA改變?yōu)镮VS11+1G＞A，導致剪切點由GGGT 變?yōu)镚GAT，可能導致異常剪接?；純耗赣H為該基因的雜合子攜帶者，患兒父親和患兒姐姐無該基因突變?；純好吭螺斎氡N球蛋白，劑量為400 mg/kg，輸注后能顯著提高IgG含量，但IgA和IgM無明顯提高。

患兒7歲復查時發(fā)現(xiàn)無明顯誘因下轉氨酶升高，丙氨酸轉氨酶為92 U/L，天冬氨酸轉氨酶為217 U/L，不伴膽紅素升高，無肝炎病史，當?shù)蒯t(yī)院未明確病因，自服中藥后轉氨酶恢復。但11 歲時患兒反復鼻出血，11歲5月齡、12 歲3 月齡、12 歲4 月齡分別出現(xiàn)消化道出血3 次，伴腹圍增大、輕度黃疸。胃鏡提示食道胃底靜脈曲張，B超提示肝硬化、脾腫大、副脾結節(jié)、門脈高壓，腹腔多發(fā)滲出積液，肝臟多發(fā)異常強化結節(jié)灶，考慮肝硬化增生結節(jié)可能。同時三系血細胞減少，行骨穿+基因檢測提示診斷骨髓增生異常綜合征證據不足。

患兒于2015 年4 月于上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院行經典原位肝移植術。術中見肝臟腫脹，肝硬化重度，混合結節(jié)型；脾臟腫大，淡黃色腹水800 ml，病理示肝臟結節(jié)性肝硬化伴局灶腺瘤樣增生。供肝420 g，移植物體重比（graft to body weight ratio，GRBWR）為1.4 %。

患兒他克莫司CYP3A5 基因型為*1/*3，術后給予他克莫司+潑尼松的二聯(lián)免疫抑制方案，激素逐漸減量（表1）?；純盒g后恢復順利，術后1周肝功能恢復正常，術后20 d出院，無手術相關動脈、門靜脈、膽道并發(fā)癥，無急性排斥反應。術后82 d 臨床及肝臟穿刺活檢提示肝細胞損傷，免疫抑制劑停用3 d后僅使用他克莫司0.5 mg Bid免疫抑制（表1）?；純捍文暌蛴覀雀构蓽闲别扌叙弈腋呶唤Y扎術。

患兒術后長期規(guī)律隨訪，迄今隨訪時間57個月。隨訪按照3 個月內每周1 次，半年內2 周1 次，半年后1月1次，不適或任何異常隨時來診或咨詢?；純焊喂δ芊€(wěn)定（圖1 A～C），生長發(fā)育正常，根據中國男童身高-年齡曲線，患兒術前身高低于-2 SD，現(xiàn)已恢復正常（圖1 D）［2］?，F(xiàn)使用他克莫司劑量為0.2 5 mg Bid。隨訪期間無EB病毒、乙肝病毒感染，曾有1次巨細胞病毒感染，無移植后淋巴增殖性疾?。╬osttransplant lymphoproliferativedisorders，PTLD）發(fā)生，無口腔、泌尿系統(tǒng)、神經系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、骨骼等并發(fā)癥（表1）。術后繼續(xù)每月按照400 mg/kg 輸注一次丙種球蛋白。

表1 患者術后免疫抑制劑使用情況

圖1 患者術后隨訪

3 討論

X連鎖無丙種球蛋白血癥是一種原發(fā)性免疫缺陷病，最初于1952 年由美國醫(yī)生Ogden Bruton報道［3］。本例患兒具有典型的XLA表現(xiàn)，基因檢測證實為內含子11 中的X 連鎖剪切點發(fā)生替代突變，G ＞A。患兒7歲齡不明原因下出現(xiàn)肝功能異常，未經系統(tǒng)治療，12 歲發(fā)展為肝硬化失代償，13歲行經典原位肝移植術。術后恢復順利，目前隨訪57個月，僅使用他克莫司免疫抑制，未發(fā)生排斥反應，術后82 d肝穿刺活檢證實有肝細胞損傷，曾出現(xiàn)過巨細胞病毒感染，無其他嚴重并發(fā)癥。經查閱文獻，目前尚無合并X連鎖無丙種球蛋白血癥進行肝移植的預后報道。

XLA 患者進行干細胞移植已有成功案例［4-5］，但XLA 患者進行實體器官移植卻少有報道。Barnes等［6］報道過6例患有支氣管擴張癥的XLA患者進行肺移植，但術后4 例復發(fā)肺膿腫并發(fā)展為慢性移植物失功，考慮為免疫抑制劑使用過量導致感染復發(fā)所致。本例患兒他克莫司基因型CYP3A5*1/*3屬于快代謝型，也存在因為用藥導致的一過性肝細胞損傷。鑒于目前可供參考的針對原發(fā)性免疫缺陷患者術后免疫抑制劑使用的臨床經驗較少，在用藥時探索平衡急慢性排斥反應的發(fā)生和免疫抑制過度及感染顯得尤為重要。

相比于其他原發(fā)性免疫缺陷病，XLA患者患有自身免疫性疾病和炎癥性疾病的風險較低，但仍存在炎癥狀態(tài)的癥狀［7］。受影響的B淋巴細胞除了可以參與抗體介導的體液免疫，還作為抗原提呈細胞參與細胞免疫，并產生細胞因子等進行免疫調節(jié)。當前對XLA患者的治療并未嘗試彌補B淋巴細胞的功能缺失［1］。但是另一方面，由于B淋巴細胞的缺失，免疫缺陷患者在實體器官移植時也許有一定的優(yōu)勢［8］，這類患兒是否可以豁免多來源于B細胞的PTLD，以及術后是否具有實現(xiàn)免疫耐受的優(yōu)勢。這些方面有待研究，由于例數(shù)較少，目前尚無法得到明確的結論。

本研究還有以下不足：未能明確該患兒導致肝硬化的原因。曾有過銅綠假單胞菌感染導致XLA患者出現(xiàn)肝膿腫［9］，幽門螺旋桿菌導致XLA 患者出現(xiàn)相關化膿性膽管炎的案例［10］，推測本例感染相關的可能性較大。

綜上所述，本文首次報道了患有XLA 的患兒成功進行肝移植手術，有效改善了肝硬化失代償?shù)?例病例，但在免疫缺陷患者移植后免疫抑制劑應用方面仍需要進一步研究。