王秋果，王冠武，董文婧，肖湘月，李亭（中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院肝臟移植科，湖南長沙410011）

自1963年世界首例肝移植于臨床開展以來，肝移植術(shù)已然成為治療肝功能衰竭、肝硬化、肝臟惡性腫瘤等終末期肝病的最有效外科治療手段。當(dāng)前在我國每年逾30 萬等待器官移植患者中，據(jù)國際器官捐獻(xiàn)和移植登記處（International Registry In Organ Donation And Transplantation，IDODaT） 數(shù)據(jù)顯示，2018年僅20199例患者接受器官移植手術(shù)，其中完成肝移植（包括尸肝及活體肝移植）僅6 279例。Nemes等［1］在納入14 411例肝移植患者的研究中指出，移植后膽道并發(fā)癥（biliary complications，BC） 平均發(fā)生率高達(dá)23%，其中膽漏發(fā)生率為8.5 %，膽道狹窄發(fā)生率為14.7 %，病死率為1%～3%，在器官嚴(yán)重短缺的時代背景下，肝移植術(shù)后BC猶如“阿喀琉斯之踵”嚴(yán)重威脅患者心理及生理健康［2-3］。因此，提高對肝移植后BC危險因素、診治措施認(rèn)識，對于提高肝移植患者生存期限及生活質(zhì)量具有重要意義?，F(xiàn)就本中心2 例肝移植后典型BC病例（發(fā)生膽道狹窄1例、膽漏1例）進(jìn)行如下探討分析。

1 資料與方法

1.1 病例1：患者男性，44 歲，酒精性肝硬化（失代償期），術(shù)前總膽紅素（total bilirubin，TBil）為277 μmol/L、終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）評 分 為31分。于2019年2 月1日行經(jīng)典原位肝移植術(shù)（orthotopic liver transplantation，OLT），術(shù)中膽道吻合方式為膽道端端吻合，吻合口處膽管外徑約2.5 mm，肝臟二次熱缺血時間為40 min，供肝熱缺血時間為0 min，冷缺血時間為7.2 h，術(shù)后供肝病理檢查無肝細(xì)胞脂肪樣變等病理改變。

術(shù)后14 d，患者肝功能檢驗結(jié)果提示堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、谷氨酰肽轉(zhuǎn)移酶（gumatyl transpeptidase，GGT）激增，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、TBil、直接膽紅素（direct bilirubin，DBiL）進(jìn)行性增高，巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV）-DNA 106 copies/ml，患者伴隨尿黃、鞏膜黃染、陶土樣便癥狀加重，遂于術(shù)后20 d 行磁共振胰膽管成像（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）檢查，提示膽管吻合口處狹窄（圖1）。結(jié)合患者癥狀、實驗室及影像學(xué)檢查，移植后BC診斷明確，給予DNA多聚酶抑制藥物抗病毒治療，于術(shù)后24 d行內(nèi)窺鏡逆行胰膽管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）+塑料支架置入治療，術(shù)中見膽管吻合口處狹窄、肝內(nèi)膽管擴(kuò)張明顯，手術(shù)效果滿意，支架置入后膽汁引流通暢，術(shù)后未見胰酶增高等并發(fā)癥?；颊吣螯S、皮膚鞏膜黃染、陶土樣便癥狀逐漸消失，定期復(fù)查肝功能檢查結(jié)果提示各項指標(biāo)逐漸降至正常水平，CMV核酸檢測轉(zhuǎn)陰，復(fù)查增強(qiáng)CT（圖1）提示未見明顯擴(kuò)張膽管，患者順利出院。

圖1 病例1的影像學(xué)檢查

1.2 病例2：51歲男性患者，診斷“慢加急性肝衰竭、肝炎后肝硬化（失代償期）”，術(shù)前MELD評 分 為35分、TBiL 為785.5 μmol/L，于2017年8月22 日行OLT，術(shù)中膽道采用端端吻合方式重建、肝臟二次熱缺血時間為85 min；供肝熱缺血為0 min、冷缺血時間為8.2 h，供肝術(shù)后病理檢查無肝細(xì)胞脂肪樣變等病理改變。

患者術(shù)后15 d 出現(xiàn)右下腹痛、發(fā)熱，伴腹膜炎體征，文氏引流管引流液增多，呈膽汁樣，術(shù)后16 d 予查MRCP，提示膽漏（圖2）；患者系治療配合欠佳，難以進(jìn)行ERCP 治療，安排經(jīng)皮肝穿刺膽道引流（percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD）治療首次失敗后于術(shù)后23 d 再行PTCD，手術(shù)順利、建立充分外引流，且術(shù)中造影可見膽總管中段吻合口造影劑外溢，進(jìn)一步證實膽漏，患者膽漏治愈，順利出院。

圖2 病例2 的影像學(xué)檢查

2 結(jié)果

病例1患者術(shù)后3月余，行ERCP 支架順利取出；病例2患者術(shù)后3月余復(fù)查，經(jīng)PTCD管造影顯示造影劑未見外溢、膽漏愈合，成功拔出置管。兩例患者經(jīng)ERCP、PTCD治療后TBil、DBil、GGT、ALP、AST 及ALT 等血生化指標(biāo)定期復(fù)查結(jié)果如圖所示（圖3、圖4），未見異常增高，2 例患者在后續(xù)隨訪及復(fù)查中均未出現(xiàn)膽道狹窄等BC臨床癥狀，移植后BC得以緩解。

圖3 例1患者圍術(shù)期及術(shù)后隨訪生化指標(biāo)

圖4 例2 患者圍術(shù)期及術(shù)后隨訪生化指標(biāo)

3 討論

自Starzl醫(yī)生首次成功開展肝移植手術(shù)至今，一方面隨著手術(shù)技術(shù)發(fā)展、免疫抑制方案不斷改進(jìn)、圍術(shù)期護(hù)理精化、器官保存手段持續(xù)優(yōu)化，提高肝移植手術(shù)療效及受體圍術(shù)期生存率；另一方面John 等［3］在一項探討影響肝移植后患者遠(yuǎn)期（術(shù)后20 年）預(yù)后及生活質(zhì)量的前瞻性橫斷面研究中指出，BC 可顯著影響患者預(yù)后、生理及心理健康，進(jìn)一步對患者社會功能產(chǎn)生不同程度消極影響。因此，BC的早期診斷、及時干預(yù)對于改善肝移植遠(yuǎn)期預(yù)后具有重大意義。

3.1 危險因素：有文獻(xiàn)報道指出，供體來源因素諸如供體年齡、脂肪肝、肝動脈變異，手術(shù)相關(guān)因素諸如冷缺血＞12 h、二次熱缺血時間＞50 min、膽道灌洗不足、無肝期時間、T 管、膽道重建方式等可能與移植后BC發(fā)生相關(guān)［1，4］。同時，受體移植前MELD＞25 分、血清膽紅素水平高，術(shù)后急性排斥反應(yīng)、CMV感染等與BC發(fā)生可能相關(guān)。并且有研究進(jìn)一步指出二次熱缺血時間＞50 min 是膽漏發(fā)生的獨立危險因素［4］，肝脂肪變性（＞25%）是膽道狹窄發(fā)生的獨立危險因素［5］，肝動脈變異是發(fā)生膽道狹窄及膽漏的獨立危險因素［6］。

3.2 臨床特征：肝移植后BC以膽道狹窄及膽漏最為常見。據(jù)國外研究報道，尸肝肝移植后膽道狹窄發(fā)生率為13%，膽漏發(fā)生率為5%～10%，活體肝移植后受體膽道狹窄發(fā)生率為19%，膽漏發(fā)生率為10%～15%［7-9］。膽漏多發(fā)生于術(shù)后早期，患者常表現(xiàn)不同程度腹痛，同時伴有腹膜刺激征，腹腔引流管引流液性質(zhì)呈膽汁樣改變，甚至出現(xiàn)膽汁經(jīng)切口滲出情況。膽道狹窄發(fā)生通常遲于膽漏，其可分為吻合口狹窄及非吻合口狹窄，吻合口狹窄通常于術(shù)后早期出現(xiàn)，多由于吻合口血供不良及膽漏引起炎性狹窄或者瘢痕愈合引起，非吻合口狹窄出現(xiàn)較晚，多與免疫相關(guān)性或缺血相關(guān)性因素相關(guān)。膽道嚴(yán)重狹窄患者多以梗阻性黃疸為主要特征，表現(xiàn)為尿黃、皮膚鞏膜黃染、陶土樣便、膽紅素進(jìn)行性增高及肝功能受損等。BC患者臨床表現(xiàn)差異大，部分患者可無明顯癥狀，僅存在膽紅素及相關(guān)肝功能指標(biāo)異常［10］。

3.3 檢查及診斷方法：血清ALP、GGT 是早期發(fā)現(xiàn)BC的重要指標(biāo)，發(fā)生BC時，往往較血清膽紅素及肝酶指標(biāo)更早出現(xiàn)異常。當(dāng)血生化指標(biāo)ALP、GGT、肝酶及膽紅素指標(biāo)異常增高時，應(yīng)早期行影像學(xué)檢查排查BC。當(dāng)前B超、MRCP、CT 及膽道造影技術(shù)是應(yīng)用于臨床診斷移植后BC主要影像技術(shù)。膽道造影是診斷BC金標(biāo)準(zhǔn)，能夠明確顯示膽道病變類型、部位以及程度。MRCP 作為一種術(shù)日趨成熟的無創(chuàng)檢查手段，對發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)外膽道系統(tǒng)有無狹窄、擴(kuò)張及探查發(fā)生部位、評估病變程度，具有較高的敏感性、特異性（敏感性98%、特異性94%），已成為移植后診斷BC首選檢查手段［10-11］。B 超在術(shù)后早期發(fā)現(xiàn)BC敏感性及特異性僅為77%、67%，但因其簡便、高時效性，是肝移植術(shù)后首選常規(guī)影像學(xué)檢查［12］。

3.4 治療措施：隨著內(nèi)鏡、介入技術(shù)飛速發(fā)展，移植后BC的治療措施由手術(shù)治療主導(dǎo)型逐漸過渡至以內(nèi)鏡、介入治療為主。Sarhan 等［13］在單中心回顧性研究中指出，ERCP、PTCD介入手段可成功治療約2/3活體肝移植后BC，對于難治性復(fù)雜BC患者適用開腹手術(shù)治療。ERCP 是當(dāng)前BC非手術(shù)治療的首選方式，集診斷、治療于一體，包括oddi括約肌切開、球囊擴(kuò)張及支架置入治療手段，在術(shù)后早期治療膽漏、吻合口狹窄相關(guān)BC具有較大優(yōu)勢，而對于與缺血因素等相關(guān)非吻合口狹窄患者，ERCP 療效受限。對于良性膽道狹窄可予塑料支架治療，因塑料支架易發(fā)生堵塞可能需多次擴(kuò)張膽道及置入支架，金屬支架口徑較大且長期支撐的優(yōu)勢被用于惡性膽道狹窄的治療。且移植后發(fā)現(xiàn)膽道狹窄等BC愈遲，成功率愈低，因此，盡早進(jìn)行ERCP 治療是改善肝移植后BC患者預(yù)后之關(guān)鍵。當(dāng)ERCP 導(dǎo)管無法順利進(jìn)入狹窄膽道、患者無法耐受難以進(jìn)行ERCP 等意外情況發(fā)生時，PTCD可作為BC有效補(bǔ)救治療方案，且有移植中心指出可作為肝腸吻合后發(fā)生BC有效替代治療方案［14］；PTCD常用于緩解急性膽道梗阻的患者，也可用于膽漏患者，具有創(chuàng)傷小、安全性高的相關(guān)特點，針對部分膽漏的患者，可以考慮早期行PTCD予膽汁充分外引流，以減輕膽道壓力，促進(jìn)膽道愈合。

本報道病例1中，患者膽管吻合口處外徑細(xì)窄、術(shù)后發(fā)生CMV感染，在早期抗CMV治療糾正BC相關(guān)危險因素及ERCP 支架置入擴(kuò)張狹窄膽道后，患者預(yù)后良好。病例2 膽漏患者，術(shù)中肝臟二次熱缺血時間長可能作為膽漏發(fā)生主要原因之一，患者術(shù)后精神狀態(tài)差、難以耐受ERCP，及時進(jìn)行PTCD建立外引流后，感染、精神等并發(fā)癥狀緩解，膽漏治愈，患者遠(yuǎn)期預(yù)后良好。此經(jīng)驗可借鑒于精神狀態(tài)差、配合欠佳等部分特殊移植后BC患者治療。本中心認(rèn)為早期BC預(yù)防和處理在于：① 盡可能減縮供肝冷、熱缺血時間及二次熱缺血時間、精細(xì)吻合；受體MELD評分高、CMV感染，供肝脂肪樣變、肝動脈變異等BC發(fā)生相關(guān)危險因素可作為早期預(yù)測指標(biāo)，加強(qiáng)常規(guī)檢查手段，早期干預(yù)；② 術(shù)后常規(guī)復(fù)查ALP、GGT、AST、ALT、膽紅素等血生化指標(biāo)可評估療效及輔助診斷，適時進(jìn)行超聲、MRCP 等影像學(xué)檢查，也可幫助臨床醫(yī)生早期診斷、準(zhǔn)確評估病情及療效；③ 早期糾正膽道狹窄病因并行支架植入可有效解決部分肝移植術(shù)后膽道狹窄，PTCD建立充分外引流可作為部分移植術(shù)后膽漏的主要治療手段。并且通過提高手術(shù)熟練度、提升操作技術(shù)、及時糾正相關(guān)危險因素、加強(qiáng)術(shù)后隨訪及復(fù)查評估，也是預(yù)防遠(yuǎn)期BC的關(guān)鍵所在。

總之，肝移植術(shù)后BC嚴(yán)重影響肝移植患者的生活質(zhì)量及生存期限，是導(dǎo)致肝移植術(shù)后患者再次移植甚至死亡的最不利因素之一。有必要對其危險因素、臨床特征、診治措施進(jìn)行深入綜合研究，進(jìn)一步提高肝移植術(shù)后圍術(shù)期及遠(yuǎn)期療效。