崔玉娟 屠春林 楚亞萍 余艷芳

(上海健康醫(yī)學(xué)院附屬嘉定區(qū)中心醫(yī)院呼吸科，上海市 201800，電子郵箱：1713229257@qq.com；2 山東省臨沂市腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，臨沂市 276000)

氨基糖苷類抗生素是一種土壤放線菌產(chǎn)生的抗菌藥物，是最早使用的抗生素之一，其具有較廣的抗菌譜，主要用于革蘭陰性菌及對(duì)青霉素耐藥的金黃色葡萄球菌感染的治療。目前革蘭陰性菌耐藥性問(wèn)題日趨嚴(yán)重，歷年中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)的細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，肺炎克雷伯菌對(duì)亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別從2005年的3.0%和2.9%上升到了2017年的20.9%和24.0%，耐藥率上升近8倍，而2017年其對(duì)阿米卡星的耐藥率僅為14.1%；2017年銅綠假單胞菌對(duì)亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別為23.6%和20.9%，而對(duì)阿米卡星的耐藥率僅為6.1%[1]。因此，氨基糖苷類抗生素可作為治療耐藥革蘭陰性菌感染的初始抗生素選擇。但這類藥物較容易出現(xiàn)腎毒性，在應(yīng)用過(guò)程中，應(yīng)該盡量避免或減少引起腎功能損害的危險(xiǎn)因素，如每日給藥頻次>1次、合并使用非甾體抗炎藥、利尿劑、環(huán)孢素、順鉑等均為腎毒性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。目前研究證實(shí)，每天1次的給藥方式比每日多次的給藥方式具有更好的臨床療效以及更低的不良反應(yīng)發(fā)生率[3]。在藥物溶質(zhì)及溶媒劑量方面，法國(guó)傳染病學(xué)會(huì)最新公布的氨基糖苷類使用指南指出，阿米卡星推薦使用劑量為15～30 mg/(kg·d)，采用每天1次的給藥方式，且必須在30 min內(nèi)輸注完成[4]。智利、波蘭等國(guó)家目前常采用的溶媒劑量為100 mL生理鹽水，30 min內(nèi)靜脈輸注[5-6]。我國(guó)阿米卡星注射液說(shuō)明書中成人藥物用量為每12 h給藥1次，7.5 mg/(kg·次)，或每24 h給藥1次，15 mg/(kg·次)，每500 mg加入氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液或其他滅菌稀釋液100～200 mL，在30～60 min內(nèi)緩慢滴注。目前，國(guó)內(nèi)臨床上存在一個(gè)誤區(qū)，認(rèn)為阿米卡星稀釋后應(yīng)用會(huì)降低腎功能損害的風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)內(nèi)數(shù)個(gè)地區(qū)，包括我院及本地區(qū)其他四家醫(yī)院，臨床常用劑量為400 mg或600 mg阿米卡星稀釋于250 mL或500 mL生理鹽水，1次/d，靜滴時(shí)間通常>1 h[7-8]。因此，本研究探討在相同靜點(diǎn)速度下，不同劑量溶媒中阿米卡星的峰谷濃度變化及引起的腎功能損害情況，為促進(jìn)臨床合理應(yīng)用阿米卡星提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入2017年1月至2019年6月在呼吸內(nèi)科住院的140例老年患者作為研究對(duì)象。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)確診或推測(cè)為腸桿菌科、鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌等革蘭陰性菌感染，需要聯(lián)用阿米卡星(聯(lián)用藥物包括但不僅限于喹諾酮類、碳青霉烯類或β-內(nèi)酰胺類等抗菌藥物)治療的患者；(2)性別不限，年齡≥65歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對(duì)氨基糖苷類抗生素過(guò)敏者；(2)應(yīng)用時(shí)間小于4 d；(3)治療前已存在腎功能損害的患者(肌酐值高于正常值上線)；(4)有癲癇發(fā)作病史和中樞神經(jīng)系統(tǒng)急性病變史者，或可能影響到方案依從性的精神病患者，或有自殺危險(xiǎn)者，或有酒精或違禁藥物濫用史者；(5)患者依從性差，無(wú)法及時(shí)采血；(6)結(jié)合癥狀、體征及既往病史，判斷其培養(yǎng)出或懷疑感染的革蘭陰性菌為定植菌；(7)研究者認(rèn)為可能存在傷害受試者或干擾臨床試驗(yàn)結(jié)果的任何情況；(8)應(yīng)用具有腎毒性的藥物者，如非甾體類抗炎藥及解熱鎮(zhèn)痛藥(包括布洛芬、對(duì)乙酰氨基酚、阿司匹林等)、袢利尿劑(如呋塞米、螺內(nèi)酯等)、血管緊張素受體拮抗劑(包括纈沙坦、厄貝沙坦等)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(以卡托普利多見(jiàn))等。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，在試驗(yàn)開(kāi)始之前，患者或其法定代理人自愿簽署經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 收集資料：記錄患者基線資料，包括性別、年齡、體重、疾病診斷。

1.2.2 制定給藥方案：根據(jù)患者的血肌酐清除率制定阿米卡星給藥方案，即血肌酐清除率≥80 mL/min、血肌酐清除率為40～79 mL/min時(shí)分別給予0.4 g/d、0.6 g/d的阿米卡星。共80例患者使用0.4 g阿米卡星，60例使用0.6 g阿米卡星。采用區(qū)組隨機(jī)化分組分法進(jìn)行分組，其中“生理鹽水100 mL+阿米卡星0.4 g”方案組(A組)40例，“生理鹽水250 mL+阿米卡星0.4 g”方案組(B組)40例；“生理鹽水150 mL+阿米卡星0.6 g”方案組(C組)30例，“生理鹽水250 mL+阿米卡星0.6 g”方案組(D組)30例。均靜脈滴注，靜滴速度為60滴/min，1次/d。

1.2.3 阿米卡星血藥濃度檢測(cè)：分別于第3天用藥結(jié)束后0.5 h以及第4天用藥前0.5 h(兩次用藥間隔時(shí)間為12 h)采血檢測(cè)阿米卡星血藥峰濃度(Cmax)、血藥谷濃度(Cmin)。于靜脈滴注對(duì)側(cè)上肢，使用一次性采血針及一次性負(fù)壓采血管抽取血液2～3 mL，使用17R高速可控溫離心機(jī)離心(3 500 r/min，10 min)后取上層血清并放置于超低溫冰箱(-80℃)保存，及時(shí)采用高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法進(jìn)行檢測(cè)。

1.2.4 腎功能監(jiān)測(cè)：于治療前、治療第4天用藥前0.5 h，檢測(cè)血清肌酐、胱抑素C水平。采血部位及器械同1.2.3，采血管抽取血液2～3 mL，使用17R高速可控溫離心機(jī)離心(3 000 r/min，15 min)后取上層血清待檢，采用雅培C16000生化儀器進(jìn)行檢測(cè)。本研究中，將患者治療第4天用藥前0.5 h的血清肌酐值較用藥前增加≥50%和(或)肌酐值高于正常值上限(106 μmol/L)，且無(wú)法用其他原因解釋者判定為腎功能損害。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示，方差齊時(shí)兩組間比較采用兩樣本獨(dú)立t檢驗(yàn)，方差不齊時(shí)則采用t′檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者基線資料的比較 A組與B組患者之間、C組與D組患者之間的年齡、性別、原發(fā)疾病、療程等基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)， 具有可比性，見(jiàn)表1和表2。

表1 A組與B組基線資料的比較

表2 C組與D組基線資料的比較

2.2 A組與B組治療前后腎功能指標(biāo)及阿米卡星血藥濃度的比較 A組治療前后的血清肌酐水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組的胱抑素C水平、B組的血清肌酐水平均較治療前升高，且B組的胱抑素C水平高于A組，而兩組的血清肌酐水平、腎功能損害發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)， 見(jiàn)表3。 兩組的阿米卡星Cmin均低于5 mg/L，但兩組間的阿米卡星Cmax和Cmin差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見(jiàn)表4。

表3 A組與B組治療前后腎功能指標(biāo)及腎功能損害發(fā)生情況的比較

表4 A組和B組阿米卡星血藥濃度的比較(x±s,mg/L)

2.3 C組與D組治療前后腎功能指標(biāo)及阿米卡星血藥濃度的比較 C組治療前后的血清肌酐水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組的胱抑素C水平、D組的血清肌酐水平均較治療前升高，且D組的血清肌酐和胱抑素C水平均高于C組(均P<0.05)，而兩組的腎功能損害發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見(jiàn)表5。C組有1例阿米卡星Cmin高于5 mg/L，D組有2例阿米卡星Cmin高于5 mg/L，但兩組間的阿米卡星Cmax和Cmin差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見(jiàn)表6。

表5 C組與D組治療前后腎功能指標(biāo)及腎功能損害發(fā)生情況的比較

表6 C組和D組阿米卡星血藥濃度的比較(x±s，mg/L)

3 討 論

氨基糖苷類抗生素作為一類濃度依賴性殺菌劑，抗生素后效應(yīng)明顯[9]，國(guó)外薈萃分析表明氨基糖苷類藥物每日1次的給藥方案臨床療效要高于每日多次給藥，但腎毒性風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯差異[10]。因此，目前國(guó)內(nèi)外臨床上多選擇每日1次的給藥方案。 本研究采用國(guó)內(nèi)最常用的“0.4 g”和“0.6 g”方案，即使用0.4 g阿米卡星+100 mL(250 mL)生理鹽水以及0.6 g阿米卡星+150 mL(250 mL)生理鹽水，1次/d，即按照60 kg體重計(jì)算，分別相當(dāng)于采用10 mg/(kg·d)和6.6 mg/(kg·d)的劑量，這與國(guó)外的給藥方案[15～30 mg/(kg·d)]有所不同。前期研究表明，在應(yīng)用氨基糖苷類抗生素時(shí)，年齡≥80歲、療程>5 d、合并使用呋塞米、合并使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑、給藥頻次增多均為患者發(fā)生腎功能損害的危險(xiǎn)因素[11]。尤其是老年人，隨著年齡增長(zhǎng)，其腎臟血管硬化，腎小球血流量、濾過(guò)能力逐漸降低，導(dǎo)致腎臟清除功能降低[12]。此外，老年人合并心功能不全的比例較高，因此本次研究排除合并使用呋塞米、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑的老年患者，采用每天1次的給藥方式。

阿米卡星的Cmax與抗菌活性直接相關(guān)，作為一類濃度依賴性抗生素，快速靜脈滴注使血藥濃度迅速上升，所能達(dá)到的峰濃度較勻速緩慢給藥更高，因而抗菌作用更強(qiáng)，且能夠減少藥物在腎臟中潴留，降低腎毒性發(fā)生的可能[13]。快速靜滴降低腎毒性的理論依據(jù)為：氨基糖苷類抗生素的腎毒性主要集中在近端腎小管上皮細(xì)胞，當(dāng)藥物迅速達(dá)到峰濃度后，上皮細(xì)胞攝取藥物的能力達(dá)到飽和，大量藥物通過(guò)上皮細(xì)胞被分泌出來(lái)，24 h作用于細(xì)胞的藥物總量就非常小，故而腎臟毒性下降[14]。本研究中，各組均采用60滴/min的滴速，A組與B組之間、C組與D組之間阿米卡星的Cmax比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

阿米卡星的Cmin是導(dǎo)致腎毒性的主要指標(biāo)，其高低可能與藥物在體內(nèi)的積蓄程度有關(guān)，隨著Cmin升高，藥物在體內(nèi)的消除減慢，對(duì)腎、耳損傷增大[15]。其發(fā)生機(jī)制為：腎小管上皮細(xì)胞通過(guò)胞飲作用將阿米卡星主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞中，導(dǎo)致細(xì)胞壞死和凋亡；與此同時(shí)，阿米卡星可導(dǎo)致腎臟血流量下降并引起腎小球?yàn)V過(guò)率降低[16]。在研究每日一次的給藥方案時(shí)，谷濃度目標(biāo)范圍通常設(shè)置為小于5 mg/mL。在本研究中A組與B組的阿米卡星Cmin均低于5 mg/L，而C組、D組各有1例、2例阿米卡星Cmin高于5 mg/L，但A組與B組之間、C組與D組之間的阿米卡星Cmin差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

在臨床應(yīng)用過(guò)程中，盡早發(fā)現(xiàn)腎功能損害，有利于避免不良反應(yīng)的發(fā)生。本次研究選用胱抑素C、肌酐值作為腎功能的評(píng)價(jià)指標(biāo)。其中胱抑素C是由機(jī)體有核細(xì)胞產(chǎn)生，產(chǎn)生率恒定，不受炎性反應(yīng)、膽紅素、溶血、血脂等因素的影響，而且與性別、年齡、體重、飲食無(wú)關(guān)。此外，腎臟是胱抑素C唯一的濾過(guò)和代謝器官，因此其可作為反映腎小球?yàn)V過(guò)率的一種理想的內(nèi)源性標(biāo)志物，當(dāng)腎小球出現(xiàn)輕微損傷時(shí)血中胱抑素C濃度即可出現(xiàn)升高，并隨著病情的加重而逐漸升高，所以胱抑素C被公認(rèn)為是反映早期腎損害的敏感標(biāo)志物之一[17]。有研究證明，在阿米卡星應(yīng)用過(guò)程中，胱抑素C是一個(gè)比肌酐值更準(zhǔn)確的評(píng)估腎毒性的指標(biāo)[18]。本研究結(jié)果顯示，A組、C組治療前后的血清肌酐水平雖較治療前有升高，但差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且以治療前后肌酐水平改變情況評(píng)估腎功能損害時(shí)，A組與B組之間、C組與D組之間的腎功能損害發(fā)生率差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。而以胱抑素C進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)發(fā)現(xiàn)，治療后4組的胱抑素C水平均較治療前升高，且B組、D組的胱抑素C水平分別高于A組、C組(均P<0.05)。因此，臨床應(yīng)用氨基糖苷類藥物時(shí)，應(yīng)減少溶媒劑量，快速靜滴，并監(jiān)測(cè)腎功能損害的早期敏感指標(biāo)胱抑素C，以減少腎功能損害的不良反應(yīng)。

綜上所述，對(duì)于老年患者，在應(yīng)用阿米卡星時(shí)擴(kuò)大溶媒劑量稀釋用藥，不能減輕腎功能損害，而且這有可能增加因入液量增多所導(dǎo)致的心衰的發(fā)生率。本研究雖然對(duì)阿米卡星血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)，但有一定的不足之處，如未根據(jù)血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)一步調(diào)整阿米卡星藥物劑量。下一步研究將依據(jù)結(jié)果調(diào)整給藥劑量，制定個(gè)性化的給藥方案。