郭曉艷，吉 鋒，張淵博

慢性心力衰竭是指任何心臟結構或功能障礙導致心室充盈和(或)射血能力受損而引起的一組綜合征[1]，是心臟病發(fā)展的終末階段，我國成年人慢性心力衰竭的患病率為0.9%[2]。近年來，我國冠心病的患病率不斷增加，隨著年齡的增長，越來越多的冠心病病人最終發(fā)展為心力衰竭，其致病因素多、誘因廣泛。據臨床統(tǒng)計顯示，確診為慢性心力衰竭的病人5年生存率與惡性腫瘤相仿[3]，嚴重心力衰竭病人中有50%的病人生存期小于1年，已經嚴重影響人們的生存及生活質量。目前治療上仍以血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、正性肌力藥物、利尿劑為主[4]，目前相當多的病人仍反復住院、臨床治療效果欠佳，甚至出現(xiàn)不良反應，雖然心臟再同步化(CRT)起搏器治療得到了迅速發(fā)展，但其費用昂貴，大多數(shù)病人難以接受，而中醫(yī)藥能在西藥治療的基礎上明顯改善病人臨床癥狀，延緩病情發(fā)展，改善長期預后。真武湯為張仲景治療少陰證腎陽虛衰、水飲內停的名方[5]，主要由茯苓、附子、白術、芍藥、生姜組成，廣泛用于心力衰竭的治療，但其有效性及安全性尚缺乏全面系統(tǒng)的證據，本研究采用循證醫(yī)學方法對真武湯治療慢性心力衰竭的隨機對照試驗(RCTs)進行Meta分析，旨在為廣大臨床工作者治療及用藥提供循證醫(yī)學證據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發(fā)表的RCTs。

1.1.2 研究對象 明確診斷為慢性心力衰竭，符合慢性心力衰竭診斷標準，主要參照《內科學》《中國心力衰竭診斷和治療指南》、美國Framingham的心力衰竭診斷標準[6-8]，且美國紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級為Ⅱ級及以上的病人；原發(fā)病包括冠心病、擴張型心肌病、病毒性心肌炎、高血壓性心臟病、肺源性心臟病、甲狀腺功能亢性心臟病等；病人的發(fā)病時間、年齡、性別、病例來源不限，樣本量≥20例，納入研究治療時間至少2周。

1.1.3 干預措施 對照組根據心力衰竭治療指南給予常規(guī)西藥治療，試驗組在常規(guī)西藥治療基礎上聯(lián)合真武湯或真武湯加減方。

1.1.4 結局指標 至少包括以下結局指標中的一項：心功能療效、左室射血分數(shù)(LVEF)、每搏輸出量(SV)、左室舒張末期內徑(LVEDD)、左室收縮末期內徑(LVESD)、B型利鈉肽(BNP)以及安全性指標，如血、尿、便三大常規(guī)，肝腎功能及其他不良反應。采用NYHA心功能分級標準進行心功能療效判定，顯效：心力衰竭得到控制或心功能提高2級及以上；有效：心功能分級提高1級或2級；無效：心功能分級提高達不到1級或者在原有基礎上惡化。

1.2 文獻排除標準 ①經驗總結、個案及病例報道、綜述性文章、動物實驗、基礎研究等非臨床文獻；②重復發(fā)表的文獻(取資料相對完整的1篇)；③急性心力衰竭，治療方法聯(lián)合其他中藥、中成藥或者其他中醫(yī)治法者；④試驗設計不合理或者有明顯錯誤；⑤數(shù)據錯誤、不詳細、資料不全無法獲取全文的文獻；⑥無療效評價指標或缺乏規(guī)范的療效評價標準；⑦結局指標無法統(tǒng)計計算者；⑧臨床療效有效率達100%的文獻。

1.3 檢索策略 計算機檢索中國學術期刊全文數(shù)據庫(CNKI)、維普全文數(shù)據庫(VIP)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據庫(CBM)、萬方及 PubMed、the Cochrane Library、EMbase，從建庫至2019年6月以真武湯為基礎方加減治療慢性心力衰竭的RCTs，并配合手工檢索。中文檢索詞：真武湯、慢性心力衰竭、心力衰竭、心功能不全、心衰、喘證、水腫，英文檢索詞：ZhenWu decoction，Zhenwutang，chronic heart failure，heart failure，chronic cardiac failure，cardiac insufficiency。

1.4 文獻資料提取及質量評價 由兩名研究者獨立閱讀文獻題目及摘要，排除重復、非臨床觀察等明顯不符合標準的文獻，然后按照納入及排除標準用事先制定好的資料提取表提取數(shù)據，提取完成后進行交叉核對，如遇分歧，由第3位研究人員解決。文獻資料提取主要內容有，①基本信息：第一作者姓名、文獻發(fā)表時間、論文題目、發(fā)表的期刊名稱；②研究對象的信息：樣本例數(shù)、性別比列、年齡分布；③干預措施：試驗組及對照組治療藥物組成、劑量、療程；④試驗設計的方法學特點：隨機分配方法是否隱藏、是否應用盲法；⑤觀察指標：心功能療效、LVEF、SV、LVEDD、LVESD、BNP以及安全性指標及不良反應。文獻質量評價采用改良Jadad評分法[9]。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用RevMan 5.3軟件進行統(tǒng)計學分析。二分類變量以比值比(OR)或絕對危險度(RR)作為計數(shù)資料指標，連續(xù)性變量以均方差(MD)或者標準均方差(SMD)為計量資料指標，以效應值及95%可信區(qū)間(CI)研究各組間的異質性，采用χ2檢驗，若P>0.05，I2<50%，表明異質性較小，采用固定效應模型；若P≤0.05，I2≥50%，若單純存在統(tǒng)計學異質性，應采用隨機效應模型，并行亞組分析或者敏感性分析找出造成異質性的原因，可用漏斗圖判斷文獻是否有發(fā)表偏倚。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 共檢索到2 024篇文獻(CNKI 638篇，VIP 470篇，萬方290篇，CBM 617篇，PubMed 4篇，EMbase 4篇，The Cochrane Library 1篇)，排除重復文獻1 024篇，剩余文獻1 000篇；閱讀標題和摘要，排除綜述、動物實驗等文獻748篇；閱讀全文，排除不符合納入標準、數(shù)據錯誤、無相應結局指標、非RCTs等文獻221篇，最終納入31項RCTs[10-40]。文獻篩選流程詳見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本情況及質量評價 納入的31篇文獻中12篇采用隨機數(shù)字表法、1篇采用區(qū)組分層法、1篇采用拋硬幣法、17篇提及采用隨機分組的方法但未提及具體方法。試驗組1 337例，對照組1 317例，兩組基線情況較均衡。14篇Jadad量表評分為4分，17篇Jadad量表評分為3分，納入文獻均為中、低質量文獻。23篇采用心功能療效為結局指標，28篇采用LVEF為結局指標，10篇采用SV為結局指標，12篇采用LVEDD為結局指標，9篇采用LVESD為結局指標，9篇采用BNP為結局指標，納入文獻基本情況及質量評價見表1。

表1 納入研究的基本特征及質量評價

2.3 Meta分析結果

2.3.1 心功能療效 23篇文獻[10-11，15-24，26，29-34，36-37，39-40]報道了心功能療效。異質性檢驗：I2=0%，P=0.94，異質性較小，選擇固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組心功能療效優(yōu)于對照組[OR=3.50，95%CI(2.73，4.48)，P<0.000 01]。詳見圖2。

2.3.2 LVEF 28篇文獻[10-15，17-19，21-38，40]報道了LVEF。異質性檢驗：I2=48%，P=0.003，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組LVEF高于對照組[SMD=0.78，95%CI(0.70，0.86)，P<0.000 01]。詳見圖3。

圖2 兩組心功能療效比較的森林圖

圖3 兩組LVEF比較的森林圖

2.3.3 SV 10篇文獻[10，13，15，18，22，28-30，38，40]報道了SV。異質性檢驗：I2=8%，P=0.37，異質性較小，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組SV較對照組增加[MD=7.54，95%CI(6.53，8.55)，P<0.000 01]。詳見圖4。

圖4 兩組SV比較的森林圖

2.3.4 LVEDD 12篇文獻[11-14，17，22，24-25，29，36-38]報道了LVEDD。異質性檢驗：I2=0%，P=0.59，選擇固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組LVEDD較對照組降低[MD=-2.42，95%CI(-3.01，-1.82)，P<0.000 01]。詳見圖5。

圖5 兩組LVEDD比較的森林圖

2.3.5 LVESD 9篇文獻[11-14，17，24-25，37-38]報道了LVESD。異質性檢驗：I2=17%，P=0.30，選擇固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組LVESD較對照組降低[MD=-3.14，95%CI(-3.71，-2.57)，P<0.000 01]。詳見圖6。

圖6 兩組LVESD比較的森林圖

2.3.6 BNP 9篇文獻[16-18，24，28-29，34，36-37]報道了BNP。異質性檢驗：I2=67%，P=0.002，提示各研究間存在明顯異質性，通過敏感性分析，發(fā)現(xiàn)王熙明等[24]研究對異質性影響較大，去掉該研究后再次進行異質性檢驗，其余8篇文獻不存在異質性(I2=0%，P=0.91)，排除文獻[24]后，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組BNP水平較對照組降低[SMD=-0.41，95%CI(-0.56，-0.26)，P<0.000 01]。詳見圖7。

圖7 兩組BNP水平比較的森林圖

2.4 發(fā)表偏倚分析 選擇心功能療效進行偏倚風險分析，漏斗圖顯示左右欠對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，陰性試驗結果可能未發(fā)表。詳見圖8。SV、LVEF、LVESD漏斗圖基本對稱。

圖8 心功能療效漏斗圖

2.5 不良反應 納入的31篇文獻中，12篇觀察了不良反應發(fā)生情況，其中10篇未報道不良反應，2篇詳細報道了病人出現(xiàn)輕微的便秘、口干、惡心、頭暈、腹脹及腹瀉等消化道癥狀，未經停藥，癥狀均在2～3 d自行消失，檢測血、尿、便常規(guī)，肝腎功能及電解質均在正常范圍內，提示真武湯治療慢性心力衰竭安全性良好。

3 討 論

慢性心力衰竭屬于中醫(yī)學“胸痹”“喘證”“水腫”范疇[41]，多為氣虛陽虛日久而滋生水濕、痰飲、血瘀互結的本虛標實之證，久病引起脾腎兩虛，土不制水，溢于肌膚而發(fā)為水腫，水飲凌肺，使肺失宣降，則腫更甚，可見慢性心力衰竭發(fā)病的主要病機為腎陽虛衰[42]，在治療方面以溫陽利水為大法，真武湯出自《傷寒論》，是溫陽利水的代表方，主要治療脾腎陽虛、水氣內停之證，該方由茯苓、附子、白術、芍藥、生姜組成，《漢方精義》云：“名真武者，全在鎮(zhèn)定坎水，以潛其龍也，夫人一身制水者脾也，主水者腎也；腎為胃關，聚水而從其類者；倘腎中無陽，則脾之樞機雖運，而腎之關門不開，水雖欲行，孰為之主?放水無主制，泛溢妄行而有是證也”[43]，可見溫腎方可促進周身之水液排泄，方中君藥附子大辛大熱、溫腎助陽，從而化氣行水，以消陰翳；臣藥茯苓、白術燥濕利水，健脾寧心；生姜佐助附子溫陽祛寒散濕；芍藥酸斂柔肝、泄水，共奏溫陽利水之效?，F(xiàn)代研究證明，真武湯具有強心利尿作用，可擴張血管、提高心肌收縮力、改善左心功能及心肌能量代謝[44]。本研究通過對31項真武湯加減治療慢性心力衰竭的RCTs進行Meta分析，結果顯示：真武湯可提高心功能療效、LVEF，增加SV，縮小LVESD及LVEDD，降低BNP水平，提示西醫(yī)常規(guī)治療加用真武湯可提高慢性心力衰竭臨床療效，且不良反應發(fā)生率低，臨床安全有效。

綜上所述，真武湯聯(lián)合西藥治療慢性心力衰竭可明顯提高臨床療效，改善心功能，由于本研究納入文獻質量普遍不高，在隨機方法、盲法的實施、分配隱藏等方法學方面存在一定的缺陷，且存在一定的發(fā)表偏倚，提示在今后的研究中應進一步開展更多大樣本、隨機雙盲的高質量RCTs，更加關注試驗設計方法的合理性、科學性，陰性結果也應報道，重視不良反應的報道，最大限度地減少偏倚，為進一步驗證真武湯治療慢性心力衰竭提供更加可靠的依據。