孫連杰 王琳潔 楊小朋

黑色素瘤為高度惡性腫瘤，起源于黑色素細(xì)胞，主要發(fā)生于皮膚、黏膜（消化道、呼吸道和泌尿生殖道等）、眼葡萄膜及軟腦膜等組織[1]。顱內(nèi)惡性黑色素瘤（malignant melanoma, MM）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)較罕見的一種腫瘤，預(yù)后差，可分為原發(fā)性和繼發(fā)性。顱內(nèi)原發(fā)性MM 占顱內(nèi)原發(fā)腫瘤的0.18%～0.56%，顱內(nèi)繼發(fā)性MM 占顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤的2%～7%[2]。顱內(nèi)原發(fā)性MM 罕見，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，術(shù)前多誤診。本文就顱內(nèi)原發(fā)性MM診治進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 臨床特點(diǎn)

原發(fā)性顱內(nèi)MM主要由起源于神經(jīng)嵴的軟腦膜黑色素細(xì)胞發(fā)展而來，可見于腦底部、腦室、視交叉、腦葉的溝裂、腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、黑質(zhì)、藍(lán)斑和脈絡(luò)膜等部位，特別是延髓的腹外側(cè)最為多見[3]。原發(fā)性顱內(nèi)MM 通常單發(fā)，生長(zhǎng)緩慢，在任何年齡階段均可發(fā)生，但絕大多數(shù)發(fā)生于成人，好發(fā)年齡段為45～50歲。MM 存在雌激素受體，與雌激素結(jié)合后能抑制腫瘤生長(zhǎng)，因此，男性多見[4，5]。顱內(nèi)MM不具有特殊性的臨床表現(xiàn)，常見的臨床表現(xiàn)[6，7]：當(dāng)侵犯腦膜時(shí)，可表現(xiàn)為腦膜刺激征及癲癇發(fā)作；當(dāng)侵犯腦實(shí)質(zhì)時(shí)，因腫瘤生長(zhǎng)部位不同而出現(xiàn)相應(yīng)的頭痛、偏癱、失語、精神障礙等；當(dāng)腫瘤生長(zhǎng)在顱底時(shí)，可以表現(xiàn)為顱神經(jīng)受損癥狀，包括視力、聽力減退以及意識(shí)障礙、面部或肢體麻木等；如果腫瘤隨腦脊液循環(huán)播散至蛛網(wǎng)膜下腔引起腦脊液循環(huán)障礙，則會(huì)出現(xiàn)腦積水。腫瘤亦可以由于出血而表現(xiàn)為蛛網(wǎng)膜下腔出血或腦內(nèi)血腫[8]。顱內(nèi)原發(fā)性MM最常誤診為腦膜瘤，其次為膠質(zhì)瘤，也常被誤診為腦出血或血管畸形，其他誤診包括垂體腺瘤、神經(jīng)鞘瘤、炎癥，因此，顱內(nèi)原發(fā)性MM 應(yīng)主要與誤診率較高的腦膜瘤、膠質(zhì)瘤及腦出血或血管畸形鑒別。既往研究報(bào)道，顱內(nèi)原發(fā)性MM生存時(shí)間及預(yù)后均明顯優(yōu)于顱內(nèi)繼發(fā)性MM，前者生存期4 個(gè)月至13 年，后者中位生存時(shí)間2～8個(gè)月[7，9～11]。

2 病理特征及特征性標(biāo)記物

根據(jù)病理類型，顱內(nèi)原發(fā)性MM 可以分為腦膜浸潤(rùn)型及腫瘤型兩大類。腦膜浸潤(rùn)型表現(xiàn)為腫瘤沿軟腦膜蔓延，并向周圍組織浸潤(rùn)生長(zhǎng)，可侵犯硬腦膜及顱骨[12]，肉眼觀察多呈褐色（黑褐色或灰褐色），甚至黑色，個(gè)別呈黃褐色，質(zhì)地脆軟，呈血凝塊狀或黑色污泥狀。病理學(xué)檢查是MM 診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。S-100、HMB-45和波形蛋白（vimentin，Vim）是診斷MM較特異的指標(biāo)[13]。 上 皮 膜 抗 原（epithelial membrane antigen，EMA）可用來與神經(jīng)上皮腫瘤鑒別，如腦膜瘤和膠質(zhì)瘤。當(dāng)瘤組織內(nèi)色素顆粒是黑色素瘤顆粒時(shí)，普魯士藍(lán)染色為陰性表達(dá)，經(jīng)褪黑色素后免疫組化染色，瘤細(xì)胞S-100、HMB-45 和Vim陽(yáng)性，但不表達(dá)EMA。幾乎所有MM 均表達(dá)S-100，故敏感性較高，但起源于胚胎外胚層神經(jīng)嵴的腫瘤也表達(dá)S-100，因而S-100 的特異性較差[7]。HMB-45 可與前黑素小體球蛋白結(jié)合，并可與MM 特異性抗原和不完全MM 細(xì)胞反應(yīng)，與腫瘤的染色程度與分化程度相關(guān)，特異性較好。Vim 是間葉細(xì)胞腫瘤的一種標(biāo)記物。Melan-A 亦稱T 細(xì)胞1 識(shí)別的MM抗原，主要用于MM 和伴有黑色素細(xì)胞分化的腫瘤的診斷與鑒別。MM 不表達(dá)神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白、細(xì)胞角蛋白。

3 基因檢測(cè)

在MM的發(fā)生、發(fā)展過程中，存在多種基因的改變。目前已明確與MM 密切相關(guān)的基因是BRAF 突變和C-KIT 突變[1]?；驒z測(cè)不僅可幫助疑難病例的診斷和鑒別診斷，還可預(yù)測(cè)分子靶向治療藥物（如維莫非尼）的療效，并指導(dǎo)臨床治療。RAF基因家族包含BRAF、ARAF 和CRAF，其中BRAF 是人類最重要的原癌基因之一，大約8%的人類腫瘤發(fā)生BRAF突變，位于7 號(hào)染色體的長(zhǎng)臂上，編碼一個(gè)766 個(gè)氨基酸殘基的蛋白質(zhì)，是一種絲/蘇氨酸特異性激酶，是RAS/RAF/MEK/ERK 信號(hào)通路中重要的轉(zhuǎn)導(dǎo)因子[14]。該突變導(dǎo)致下游MEK-ERK 信號(hào)通路持續(xù)激活，對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)和侵襲至關(guān)重要[15]。BRAF絕大部分突變形式為BRAF V600E 突變，主要發(fā)生于MM、結(jié)腸癌和甲狀腺癌[16]。當(dāng)BRAF發(fā)生V600E突變時(shí)，BRAF的第600個(gè)氨基酸殘基由纈氨酸變成谷氨酸，BRAF蛋白一直都處于激活狀態(tài)。目前，BRAF基因突變常用檢測(cè)方法有以下幾種：包括DNA水平的檢測(cè)（Sanger 測(cè)序法、即時(shí)熒光定量PCR 法和二代測(cè)序）及蛋白水平的檢測(cè)（免疫組織化學(xué)法）。C-KIT基因異常包括突變和擴(kuò)增，二者可單獨(dú)或同時(shí)存在，突變位點(diǎn)常分布于第9、11、13 和17 號(hào)外顯子，以點(diǎn)突變?yōu)橹?，其中最多見的突變位點(diǎn)是位于第11和13號(hào)外顯子的L576P和K642E，約占50%[17]。

4 影像學(xué)表現(xiàn)

顱內(nèi)MM影像學(xué)表現(xiàn)并不具有特征性。CT平掃多表現(xiàn)為類圓形高密度或混雜密度，與腦出血、腦膜瘤等CT表現(xiàn)極為相似，因此，僅憑CT平掃易將顱內(nèi)MM 誤診為腦出血或腦膜瘤，增強(qiáng)掃描可見較均勻強(qiáng)化[18]。MRI 表現(xiàn)與腫瘤組織內(nèi)黑色素的含量以及瘤體內(nèi)的出血量密切相關(guān)，瘤內(nèi)黑色素含量與T1呈正相關(guān)，即瘤內(nèi)黑色素含量越多，信號(hào)越高，但與T2的弛豫時(shí)間無明顯相關(guān)性[19]。Isiklar等[20]根據(jù)MM內(nèi)黑色素含量，將其分為4 型：典型黑色素型，MRI 表現(xiàn)為短T1高信號(hào)、短T2低信號(hào)；非黑色素型，表現(xiàn)為等長(zhǎng)T1、等長(zhǎng)T2信號(hào)；混合型，表現(xiàn)較為復(fù)雜，不具備前兩種的典型特點(diǎn)；血腫型，可表現(xiàn)為任意出血期的信號(hào)，增強(qiáng)掃描可為環(huán)形強(qiáng)化。黑色素本身具有順磁性，瘤內(nèi)常有點(diǎn)片狀出血，隨著腫瘤內(nèi)黑色素的含量以及出血量、血紅蛋白的演變，T1WI 可表現(xiàn)為片狀、環(huán)形高信號(hào)或者混雜信號(hào)，T2WI 可表現(xiàn)為混雜高低信號(hào)，T2低信號(hào)提示病灶內(nèi)出血最終演變?yōu)楹F血黃素。

5 診斷及鑒別診斷

經(jīng)全身肢端、皮膚、眼科查體及腹部影像學(xué)檢查，均未發(fā)現(xiàn)顱外MM表現(xiàn)，便可診斷為顱內(nèi)原發(fā)性MM。Willis提出診斷顱內(nèi)原發(fā)性MM必須具有以下三點(diǎn)：①皮膚及眼球未發(fā)現(xiàn)MM；②既往未作過MM切除術(shù)；③內(nèi)臟無MM 轉(zhuǎn)移[21]。顱內(nèi)MM 術(shù)前多誤診，出現(xiàn)誤診率較高的三種顱內(nèi)疾病是腦膜瘤、膠質(zhì)瘤及腦出血或血管畸形，其他誤診還包括垂體腺瘤、神經(jīng)鞘瘤、炎癥等。①與腦膜瘤的鑒別，多數(shù)MM MRI 信號(hào)不均勻，而腦膜瘤MRI T1WI 和T2WI 為等信號(hào)且信號(hào)均勻，常表現(xiàn)為明顯的均勻強(qiáng)化，出現(xiàn)“腦膜尾征”是其重要的影像學(xué)特征[18]。②膠質(zhì)瘤：腫瘤出血時(shí)CT表現(xiàn)為不均勻的占位灶，增強(qiáng)掃描腫瘤可表現(xiàn)為不同程度的強(qiáng)化效應(yīng)，MRI 表現(xiàn)為T1WI等、高混雜信號(hào)，T2WI為高信號(hào)，病灶多位于腦室旁白質(zhì)或皮質(zhì)下，增強(qiáng)掃描可表現(xiàn)增強(qiáng)[7]。③腦出血：常急性起病，具有相關(guān)疾病病史；CT 可表現(xiàn)為從高密度逐步過渡到低密度演變過程；MRI 能顯示紅細(xì)胞內(nèi)外的含氧血紅蛋白、脫氧血紅蛋白、正鐵血紅蛋白和含鐵血黃素的演變過程。④顱內(nèi)原發(fā)性MM在生長(zhǎng)擴(kuò)散過程中腫瘤細(xì)胞常脫落入蛛網(wǎng)膜下腔，也可浸潤(rùn)腐蝕腦表面血管導(dǎo)致蛛網(wǎng)膜下腔出血，臨床上極易誤診為蛛網(wǎng)膜下腔出血的腦血管疾病，腦脊液如能發(fā)現(xiàn)MM細(xì)胞，即可明確診斷[6]。

6 治療方法

目前，針對(duì)顱內(nèi)原發(fā)性MM 的治療手段主要包括顯微手術(shù)、局部放療、全腦放療和化療。術(shù)后給予放、化療也有嘗試，免疫治療與基因靶向治療的研究也有所進(jìn)展。手術(shù)為顱內(nèi)原發(fā)性MM 的首選治療。相對(duì)于腫瘤部分切除，腫瘤的完整切除可有效提高病人的生存期，降低腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間[22]。因?yàn)轱B內(nèi)MM的腫瘤細(xì)胞有很好的放射性損傷修復(fù)能力，故其對(duì)放療敏感性差。大多數(shù)應(yīng)用于MM的化療藥物對(duì)顱內(nèi)MM 的效果較差。替莫唑胺（temozolomide，TMZ）是一種細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑，沙利度胺是一種血管生成抑制劑，二者均有較好的生物吸收性，且易透過血腦屏障，TMZ 副作用小，但沙利度胺毒性反應(yīng)較多，常見的有震顫、血栓形成、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、惡心、嘔吐等[23]。特異性免疫療法是重要的輔助方法。高劑量干擾素β、干擾素α可提高疾病控制率及生存時(shí)間，但其劑量有爭(zhēng)議，不易耐受[24]?；蛑委煂?duì)于腫瘤來說是一種全新的治療方式，目前的基因治療尚處于臨床前的試驗(yàn)階段。

總之，顱內(nèi)原發(fā)性MM 十分罕見，惡性程度較高，預(yù)后差，且臨床表現(xiàn)及影像學(xué)表現(xiàn)均缺乏特異性，以至誤診率極高，病理學(xué)檢查是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。治療上，爭(zhēng)取在不損傷腦功能的前提下，盡可能全切腫瘤，術(shù)后采用多種治療方法的優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)和有機(jī)聯(lián)合，才能達(dá)到理想的治療效果。