王壯壯 劉彥廷 艾文兵 龔偉 董博凱 賈文學 田春雷

腦膜瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的一種原發(fā)性腫瘤，起源于腦部和脊髓的蛛網(wǎng)膜顆粒細胞，約占所有顱內(nèi)腫瘤的37.6%[1]。有研究報道，腦膜瘤發(fā)病率隨著年齡的增長逐年增加，發(fā)病率從0～19 歲的0.14/100 000 增加到75～84 歲的37.75/100 000[2]。根據(jù)第5 版世界衛(wèi)生組織中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類指南（WHO CNS5），將腦膜瘤大致分為3 類，分別為WHO Ⅰ級、WHO Ⅱ級和WHO Ⅲ級[3]。根據(jù)組織病理學特性，這3 類腦膜瘤又被分為15 種不同的細胞亞型[4]。腦膜瘤可以在一定時間內(nèi)不生長，也可以呈線性或指數(shù)級生長[5]。研究報道，腦膜瘤的WHO分級分型以及手術切除程度（依據(jù)Simpson 分級，盡可能一級切除腫瘤）目前是患者預后的最主要影響因素[6，7]。人口統(tǒng)計學信息、腫瘤特征和手術殘留瘤體組織對腦膜瘤患者的臨床治療方法選擇和預后也有明顯影響[8]。本研究回顧性收集我院神經(jīng)外科腦膜瘤患者的基本信息，以WHO 病理分級為分類標準，將收集到的腦膜瘤患者信息整理后進行統(tǒng)計分析，總結不同病理學類型腦膜瘤的臨床特征，探究腦膜瘤患者生存獲益的相關影響因素。

1 材料與方法

1.1 研究對象 選取我院神經(jīng)外科2012年1月～2022年1月收治的腦膜瘤患者臨床資料，納入腦膜瘤患者共2 466 例，其中男1 062 例，女1 404 例。

1.2 研究方法 收集患者一般資料，包括：①性別；②年齡分布，分為≤30 歲、30～60 歲和＞60 歲；③腫瘤大小，分為≤3cm、3～6cm 和≥6cm；④腫瘤數(shù)量，分為單發(fā)和多發(fā)；⑤腫瘤部位，分為幕上和腦室、小腦、腦干和其他部位；⑥是否手術切除腫瘤；⑦每半年隨訪一次。

1.3 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 26.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料使用卡方檢驗，計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，使用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗?；颊?年生存率定義為確診腦膜瘤后第5年未出現(xiàn)死亡事件的患者比例，是生存分析的主要結局。繪制Kaplan-Meier 生存曲線，比較WHO Ⅰ級、WHO Ⅱ級和WHO Ⅲ級腦膜瘤患者5年生存率。對3 種病理學類型患者生存預后相關因素的篩選，使用單因素log-rank 檢驗和多因素Cox 回歸分析，其中模型變量篩選方法選擇向前引入法；P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者基本資料 2 466 例腦膜瘤患者根據(jù)病理學類型分為WHO Ⅰ級腦膜瘤1 683 例（68.2%），WHO Ⅱ級腦膜瘤63 例（2.6%），WHO Ⅲ級腦膜瘤720 例（29.2%）。WHO Ⅰ級和WHO Ⅱ級腦膜瘤好發(fā)于女性，分別為1 044 例（62.0%）和36 例（57.1%）；WHO Ⅲ級腦膜瘤好發(fā)于男性，為396 例（55.0%）?；颊咂骄_診年齡（58.3±4.1）歲，集中在60 歲以上，分別為1 026 例（61.0%）、36 例（57.1%）和558例（77.5%）。腫瘤大小集中在3cm 以下，分別為1 260 例（74.9%）、45 例（71.4%）和585 例（81.3%）。腫瘤數(shù)量以單發(fā)為主，分別為1 215 例（72.2%）、63例（100.0%）和531 例（73.8%）。腦膜瘤好發(fā)部位主要為幕上及腦室，分別為1 260 例（74.9%）、63 例（100.0%）和666 例（92.5%）。在治療方面，以手術切除為主，分別為1 188 例（70.6%）、54 例（85.7%）和693 例（96.3%）。3 種病理學類型患者性別、年齡分布、腫瘤大小、腫瘤數(shù)量、腫瘤部位、是否手術切除差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 不同病理學類型腦膜瘤患者人口統(tǒng)計學信息、腫瘤特征和治療比較[n（%）]

2.2 腦膜瘤生存分析 生存分析曲線顯示，WHO Ⅰ級腦膜瘤患者5年生存率最佳，WHO Ⅲ級腦膜瘤患者5年生存率最差。年輕（＜30 歲）女性、且位于幕上及腦室的WHO Ⅰ級腦膜瘤患者經(jīng)過手術切除（全切或次全切）后，均明顯延長患者生存期（P＜0.05），見圖1。

圖1 腦膜瘤預后影響因素的生存曲線

2.3 腦膜瘤預后影響因素 單因素log-rank 檢驗結果顯示，WHO Ⅰ級腦膜瘤中，性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤數(shù)量、腫瘤部位和手術切除均是其預后影響因素；WHO Ⅱ級腦膜瘤中，性別、年齡、腫瘤大小和手術切除是其預后影響因素；WHO Ⅲ級腦膜瘤中，年齡、腫瘤大小、腫瘤數(shù)量和腫瘤部位是其預后影響因素，見表2。

對不同病理學類型腦膜瘤的影響因素進行賦值（見表3），結合單因素log-rank 檢驗結果進一步行多因素Cox 回歸分析，結果顯示，在WHO Ⅰ級腦膜瘤中，女性、≤30 歲、30～60 歲、腫瘤直徑≤3cm、單發(fā)、多發(fā)、位置在小腦是與其生存相關的危險因素，手術切除腫瘤能夠改善患者預后，見表4。在WHO Ⅱ級腦膜瘤中，女性是與其生存相關的危險因素，手術切除能夠改善預后，見表5。在WHO Ⅲ級腦膜瘤中，腫瘤直徑在≤3cm 和3～6cm、單發(fā)、發(fā)生于幕上及腦室和小腦是與其生存相關的危險因素，見表6。

表2 不同病理學類型腦膜瘤預后相關影響因素的單因素log-rank 檢驗

表3 不同病理學類型腦膜瘤預后相關影響因素的賦值

表4 WHO Ⅰ級腦膜瘤預后相關影響因素的多因素Cox 回歸分析

表5 WHO Ⅱ級腦膜瘤預后相關影響因素的多因素Cox 回歸分析

表6 WHO Ⅲ級腦膜瘤預后相關影響因素的多因素Cox 回歸分析

3 討論

準確的臨床預后評估對制定腦膜瘤患者治療方案具有非常重要的指導意義。本研究基于我院神經(jīng)外科2012年1月～2022年1月收治的腦膜瘤患者信息，回顧性納入2 466 例腦膜瘤患者，并按照WHO CNS5 對腦膜瘤進行分組[9]。結果顯示，在人口統(tǒng)計學方面，以WHO Ⅰ級腦膜瘤為主，發(fā)病率為68.2%，與文獻報道的65%～80%相近[7，9]。研究報道，WHO Ⅰ級和WHO Ⅱ級腦膜瘤以女性為主，WHO Ⅲ級腦膜瘤中男性為高發(fā)人群[10]，本研究結果與此一致。有研究報道，腦膜瘤可能是一種激素依賴性腫瘤，其細胞中可能存在固醇類激素受體，在雌激素的作用下，腦膜瘤在女性群體中的發(fā)病率高于男性[11]。中青年女性雌激素代謝旺盛，更容易造成雌激素的分泌與代謝異常，因此，中青年女性是腦膜瘤的高發(fā)人群[12]。

患者平均確診年齡為（58.3±4.1）歲，60 歲以上為發(fā)病高峰期。WHO Ⅰ級腦膜瘤以良性為主，發(fā)病率高，侵襲性低，多位于幕上及腦室，與硬腦膜關系密切，瘤體直徑多集中在3cm 以下，增加了手術全切的可能性。而WHO Ⅲ級腦膜瘤以惡性為主，手術無法實現(xiàn)完全切除，復發(fā)率高，生存期短，預后差。手術切除對3 種病理學類型腦膜瘤患者的生存預后均有積極意義，但對于部分WHO Ⅱ級和WHO Ⅲ級腦膜瘤患者來說，手術切除聯(lián)合術后放療可顯著延長患者的生存時間，使患者取得最佳的生存獲益[13]。腦膜瘤的手術原則是在保證低并發(fā)癥發(fā)生率的同時，最大限度實現(xiàn)保護神經(jīng)功能的安全切除。未能完整切除或仍有殘留的腦膜瘤在術后確定病理類型與分級后，進行定期復查監(jiān)測或采用適形分割放療或進行立體定向放射外科治療[14]。

臨床上對腦膜瘤的初步診斷主要依靠影像學檢查，一般通過活檢和手術切除后組織病理學分析來確定腦膜瘤的分類和分型[15]。與WHO Ⅰ級腦膜瘤相比，WHO Ⅱ級和WHO Ⅲ級腦膜瘤更具有侵襲性，這使得高級別腦膜瘤的預后不佳[16]。WHO Ⅱ級腦膜瘤5年內(nèi)復發(fā)率約為50%，WHO Ⅲ級腦膜瘤5年內(nèi)復發(fā)率達90%[17]。盡管可以采取多種方法聯(lián)合外科手術治療，但WHO Ⅱ級腦膜瘤的10年生存率約為53%，而WHO Ⅲ級腦膜瘤的10年生存率幾乎為0[18]。腫瘤直徑、侵襲部位及數(shù)量等特征會改變手術的難易程度，本研究發(fā)現(xiàn)，WHO Ⅰ級腦膜瘤患者瘤體較小，侵襲部位較表淺，且多為單發(fā)；而WHO Ⅱ級和WHO Ⅲ級腦膜瘤患者瘤體較大，位于顱腦深部，增加了手術全切的難度。瘤體殘留也會增加腫瘤術后復發(fā)率，降低患者生存獲益[19]。對于病理級別較高的腦膜瘤，手術切除聯(lián)合術后放化療仍為主要的治療方式[20]。隨著腫瘤分子病理學、基因組學和表觀遺傳學的發(fā)展，免疫療法、分子靶向治療和基因治療等未來可能成為治療腦膜瘤的有效方法[17]。

本研究具有一定的局限性。首先，本研究屬于回顧性臨床研究，未來還需要進一步的前瞻性臨床研究來提高循證醫(yī)學證據(jù)級別；其次，缺少有關變量的詳細信息，如腦膜瘤侵襲的具體部位、與周圍腦組織的毗鄰情況、是否壓迫顱神經(jīng)，現(xiàn)有數(shù)據(jù)信息無法評估患者神經(jīng)功能狀態(tài)以及統(tǒng)計神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的持續(xù)時間；最后，缺少高級別腦膜瘤手術聯(lián)合放化療的劑量及時間的相關數(shù)據(jù)，而這些信息對患者的生存獲益十分重要。

綜上所述，對于原發(fā)性腦膜瘤患者，無癥狀者可定期復查，已經(jīng)出現(xiàn)臨床癥狀者應盡早行手術切除，并盡可能全切除腫瘤；對于病理級別較高的腦膜瘤患者，術后輔助放化療綜合治療，可延長患者生存時間，降低腫瘤復發(fā)率。