郝以杰，高恒軍，牛哲禹，盧俊

(山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院肝膽外科，山東 濟(jì)南 250014)

胰腺癌發(fā)病率居全球第14位，由于其惡性程度極高，已成為世界第7大癌癥致死原因[1]。國(guó)家癌癥中心統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)胰腺癌發(fā)病率逐年增加，至2015年胰腺癌居全國(guó)腫瘤死亡原因第6位[2]。目前，手術(shù)切除是胰腺癌病人獲得治愈機(jī)會(huì)和長(zhǎng)期生存的唯一有效方法。然而，多數(shù)胰腺癌病人因病期較晚而失去手術(shù)機(jī)會(huì)[3]。近年來(lái)，隨著外科手術(shù)新技術(shù)和新理念的發(fā)展，局部治療手段以及抗腫瘤藥物的應(yīng)用等，以胰腺癌綜合治療為核心的多種治療手段聯(lián)合應(yīng)用得到廣泛關(guān)注并取得了顯著成果，進(jìn)一步改善了胰腺癌病人的整體預(yù)后[4]。因各期胰腺癌綜合治療策略重點(diǎn)有所不同，此文首先根據(jù)診療規(guī)范及指南并借鑒前沿研究成果將胰腺癌分期，并分別對(duì)各期胰腺癌的綜合治療方案的前沿臨床研究做一綜述。

一、 胰腺癌可切除性評(píng)估

多學(xué)科診療(MDT)模式通過(guò)各學(xué)科的交叉協(xié)作使醫(yī)療活動(dòng)變得更加精準(zhǔn)化、高效化及人性化。各分期胰腺癌的診療都應(yīng)以多學(xué)科協(xié)作為基礎(chǔ)，以期制定最佳診療方案、取得最佳治療效果。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)(2019.V3)指出有關(guān)胰腺癌術(shù)前診斷和可切除性的決定應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的多學(xué)科協(xié)作中心進(jìn)行，強(qiáng)調(diào)了MDT在可切除性評(píng)估中的重要作用。此外，2018年國(guó)家胰腺癌綜合診療規(guī)范指出：胰腺癌的可切除性評(píng)估，一方面取決于腫瘤與血管之間的解剖學(xué)關(guān)系，另一方面則取決于術(shù)者的技術(shù)水平;因此，不同的臨床診治中心在評(píng)估可切除性的方面可能會(huì)存在差異;并且鼓勵(lì)臨床醫(yī)師在影像學(xué)資料評(píng)估的基礎(chǔ)上結(jié)合腫瘤的生物學(xué)特性進(jìn)行胰腺癌的可切除性評(píng)估。

(一)胰腺癌可切除標(biāo)準(zhǔn)

可切除胰腺癌(resectable pancreatic ductal adenocarcinoma，R-PDAC)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為：腫瘤未侵犯腹腔干、腸系膜上動(dòng)脈和肝總動(dòng)脈；腫瘤未侵犯腸系膜上靜脈和門靜脈，或侵犯但沒(méi)有超過(guò)180°，且靜脈輪廓規(guī)則。此外，國(guó)際專家共識(shí)(2017)指出：在胰腺癌可切除性評(píng)估中除了腫瘤與重要血管的關(guān)系外，還應(yīng)考慮腫瘤的生物學(xué)特征及病人的全身狀態(tài)。在解剖學(xué)評(píng)價(jià)為可切除的基礎(chǔ)上，還需滿足以下情況：CA19-9≤500 kU/L；無(wú)局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；體能狀態(tài)(PS)評(píng)分<2分[5]；因此，在評(píng)估胰腺癌的可切除性時(shí)除了考慮腫瘤與血管關(guān)系的解剖學(xué)因素外，還需結(jié)合腫瘤的生物學(xué)特征和病人的體能狀態(tài)進(jìn)行綜合評(píng)估。此外，部分研究表明，應(yīng)用3.0T MRI多期增強(qiáng)掃描及多層螺旋CT掃描可以提高胰腺癌可切除性評(píng)估的準(zhǔn)確性[6-7]。

(二)胰腺癌交界可切除標(biāo)準(zhǔn)

交界可切除胰腺癌(borderline resectable pancreatic ductal adenocarcinoma，BR-PDAC)評(píng)價(jià)根據(jù)腫瘤位置分為胰頭頸部及胰體尾部?jī)蓚€(gè)方面。對(duì)于胰頭頸部腫瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為:腫瘤侵犯肝總動(dòng)脈，但未累及腹腔干或左右肝動(dòng)脈起始部，可以被完全切除并重建;腫瘤侵犯腸系膜上動(dòng)脈，但沒(méi)有超過(guò) 180°;若存在變異動(dòng)脈，應(yīng)注意明確是否腫瘤侵犯及侵犯程度，可能影響手術(shù)決策。腫瘤侵犯腸系膜上靜脈或門靜脈超過(guò) 180°，或雖未超過(guò) 180°但靜脈輪廓不規(guī)則;或存在靜脈血栓，切除后可進(jìn)行安全的靜脈重建；腫瘤緊鄰下腔靜脈。對(duì)于胰體尾部腫瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為:腫瘤侵犯腹腔干未超過(guò) 180°;腫瘤侵犯腹腔干超過(guò) 180°，但未侵犯腹主動(dòng)脈，且胃十二指腸動(dòng)脈完整未被侵犯。腫瘤侵犯脾靜脈門靜脈匯入處，或侵犯門靜脈左側(cè)未超過(guò) 180°但靜脈輪廓不規(guī)則;且有合適的近端或遠(yuǎn)端血管可用來(lái)進(jìn)行安全、完整地切除和靜脈重建;腫瘤緊鄰下腔靜脈。

另一方面，對(duì)于解剖學(xué)上評(píng)估為R-PDAC如果存在以下情況也建議歸于BR-PDAC：CA19-9>500 kU/L，或者證實(shí)有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，或PS 評(píng)分≥ 2 分[5]。此外，Liu等[8]通過(guò)對(duì)1 000例胰腺癌病人進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)于術(shù)前CEA(+)/CA125(+)/CA19-9≥ 1 000 kU/L的直接行手術(shù)根治性切除的胰腺癌病人，與未接受胰切除術(shù)的局部進(jìn)展組病人相比，沒(méi)有生存優(yōu)勢(shì)，因此對(duì)于這類病人更傾向于歸為BR-PDAC。國(guó)際專家共識(shí)(2017)提出了從生物學(xué)及全身狀態(tài)方面對(duì)BR-PDAC的定義：生物學(xué)定義為發(fā)現(xiàn)了增加胰腺外轉(zhuǎn)移性疾病的可能性證據(jù)(但不確定)；全身狀態(tài)對(duì)BR-PDAC的定義是當(dāng)病人術(shù)后由于與宿主相關(guān)的因素而具有較高的復(fù)發(fā)率或死亡率[5]。盡管各指南與共識(shí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)尚未達(dá)到完全一致，但均建議從解剖學(xué)、生物學(xué)及病人全身狀態(tài)三個(gè)方面對(duì)胰腺癌的可切除性進(jìn)行綜合評(píng)估。

(三)胰腺癌不可切除標(biāo)準(zhǔn)

不可切除胰腺癌(unresectable pancreatic ductal adenocarcinoma，UR-PDAC)評(píng)價(jià)亦分為胰頭頸部及胰體尾部?jī)蓚€(gè)方面。胰頭頸部腫瘤:腫瘤侵犯腸系膜上動(dòng)脈超過(guò) 180°;腫瘤侵犯腹腔干超過(guò) 180°;腫瘤侵犯腸系膜上動(dòng)脈第一空腸支。腫瘤侵犯或栓塞(瘤栓或血栓)導(dǎo)致腸系膜上靜脈或門靜脈不可切除重建;腫瘤侵犯大部分腸系膜上靜脈的近側(cè)端空腸引流支。胰體尾部腫瘤:腫瘤侵犯腸系膜上動(dòng)脈或腹腔干超過(guò)180°;腫瘤侵犯腹腔干和腹主動(dòng)脈。腫瘤侵犯或栓塞(瘤栓或血栓)導(dǎo)致腸系膜上靜脈或門靜脈不可切除重建。此外，合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺癌均視為UR-PDAC。目前，關(guān)于主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是否為胰腺癌的絕對(duì)手術(shù)禁忌尚無(wú)定論。我國(guó)部分專家認(rèn)為，對(duì)局部可切除性胰頭癌病人，若術(shù)中發(fā)現(xiàn)第16組淋巴結(jié)陽(yáng)性，往往提示預(yù)后不好，術(shù)者需謹(jǐn)慎選擇手術(shù)；但對(duì)部分可能生存獲益的病人，可積極考慮行標(biāo)準(zhǔn)的淋巴結(jié)切除術(shù)聯(lián)合主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)[9]。

二、R-PDAC綜合治療方案

R-PDAC病人應(yīng)實(shí)施以根治性切除為核心的綜合治療。外科手術(shù)應(yīng)盡力實(shí)施根治性切除(R0)，以期達(dá)到較好的預(yù)后；應(yīng)遵循無(wú)瘤原則、足夠的切除范圍、安全的切緣、標(biāo)準(zhǔn)的淋巴結(jié)清掃等原則進(jìn)行。針對(duì)評(píng)估為R-PDAC的病人術(shù)前是否行新輔助療法(neoadjuvant therapy，NT)，目前較統(tǒng)一的意見(jiàn)為：推薦針對(duì)具有高危因素(較高水平的血清CA19-9、較大的原發(fā)腫瘤、廣泛的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、嚴(yán)重消瘦和極度疼痛等)的病人開(kāi)展NT。常用方案為：FOLFIRINOX、吉西他濱+白蛋白結(jié)合型紫杉醇、吉西他濱+替吉奧及吉西他濱單藥。對(duì)于R-PDAC病人行NT的效果，不同研究的結(jié)果并不一致[10-11]，尚需進(jìn)行更大規(guī)模的規(guī)范化及標(biāo)準(zhǔn)化研究。值得注意的是，盧誠(chéng)等[12]提出了對(duì)R-PDAC病人行短周期新輔助化療的新策略，能夠兼顧術(shù)前NT的理論優(yōu)勢(shì)(改善切緣，提高R0切除率，清除或減少微轉(zhuǎn)移灶等)并縮短手術(shù)等待時(shí)間。但具體效果尚待進(jìn)一步的臨床研究以驗(yàn)證其可行性和優(yōu)越性。

R-PDAC病人行根治術(shù)后如無(wú)禁忌證，均應(yīng)行輔助化療[13]。常用輔助化療方案推薦吉西他濱、氟尿嘧啶/亞葉酸鈣、吉西他濱+卡培他濱、替吉奧；體能狀態(tài)較好的病人，建議聯(lián)合化療。輔助化療起始時(shí)間盡可能控制在術(shù)后 8 周內(nèi)，療程≥6個(gè)[14]。多項(xiàng)研究表明，胰腺癌病人根治術(shù)后行輔助化療可明顯獲益[15-17]。根治術(shù)后不推薦常規(guī)行輔助放療，但對(duì)于存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、切緣陽(yáng)性或局部有病灶殘留的病人可考慮行術(shù)后輔助放療。部分研究亦已證實(shí)了放療在胰腺術(shù)后輔助治療中的積極作用[18]。

三、BR-PDAC綜合治療方案

BR-PDAC病人能否從直接手術(shù)中獲益，目前尚缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。新輔助治療是目前BR-PDAC病人的首選治療方式，體能狀態(tài)良好的BR-PDAC病人，建議開(kāi)展術(shù)前新輔助治療[3]。其理論基礎(chǔ)為：NT可改善切緣、提高R0切除率，減少微轉(zhuǎn)移，此外BR-PDAC通常需要更復(fù)雜的血管切除和重建手術(shù)，術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率較高、病人術(shù)后恢復(fù)時(shí)間較長(zhǎng)，以致無(wú)法及時(shí)完成術(shù)后進(jìn)一步的輔助治療。目前，新輔助化療聯(lián)合放療是治療BR-PDAC的常用方法，對(duì)于BR-PDAC可直接接受高劑量、少分次放療或體部立體定向放療(stereotactic body radiationtherapy，SBRT)，放療后行手術(shù)提高 R0 切除率，有利于改善病人生存。

一項(xiàng)納入了20項(xiàng)臨床試驗(yàn)共592例BR-PDAC病人的Meta分析顯示：新輔助治療(化療或化療聯(lián)合放療)可增加R0切除的可能性，從而延長(zhǎng)生存期[19]。Hackert等[20]認(rèn)為，在BR-PDAC中，建議進(jìn)行前期手術(shù)，術(shù)中方案須區(qū)分靜脈和動(dòng)脈血管受累，在靜脈受累的BR-PDAC中，如果術(shù)中發(fā)現(xiàn)的情況與術(shù)前判斷的臨界情況相符，則應(yīng)完成整體腫瘤切除聯(lián)合靜脈重建；相反,當(dāng)疑似動(dòng)脈受累的BR-PDAC術(shù)中發(fā)現(xiàn)與術(shù)前判斷的臨界情況相符,則傾向于行新輔助治療后再次評(píng)估或探查。然而，由于缺乏大樣本的臨床證據(jù)可證明病人可從中獲益，因此應(yīng)謹(jǐn)慎選擇。盡管多數(shù)指南及共識(shí)推薦BR-PDAC病人開(kāi)展術(shù)前新輔助治療，但孫備教授從我國(guó)國(guó)情出發(fā)提出：對(duì)BR-PDAC的治療，直接手術(shù)可能是更符合實(shí)際、更可行的選擇[21]。理由如下：①術(shù)前難以獲得病理學(xué)檢查證據(jù)；②外科手術(shù)從理論和實(shí)踐層面而言，均安全可行；③新輔助治療的作用尚缺乏高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支撐；④新輔助治療本身存在風(fēng)險(xiǎn)；⑤新輔助治療尚缺乏統(tǒng)一、規(guī)范方案；⑥病人經(jīng)濟(jì)條件限制。因此，對(duì)于BR-PDAC病人可考慮開(kāi)展術(shù)前新輔助治療，但需綜合考慮孫備教授提出的以上方面，從實(shí)際情況出發(fā)，以制定最佳治療方案。

四、UR-PDAC綜合治療方案

UR-PDAC應(yīng)實(shí)施以全身系統(tǒng)化療為主，放療、介入、姑息性手術(shù)等局部治療為輔的綜合治療方案。

(一)UR-PDAC化療

不可切除的局部進(jìn)展期或合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺癌，推薦選擇一線化療方案開(kāi)展化療?；煼桨赣校杭魉麨I+白蛋白結(jié)合型紫杉醇、FOLFIRINOX、吉西他濱、吉西他濱+替吉奧、替吉奧、吉西他濱+厄洛替尼。Burris等[22]的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，吉西他濱單藥可使晚期胰腺癌病人的總生存期明顯延長(zhǎng)并顯著改善病人生活質(zhì)量，奠定了吉西他濱在UR-PDAC一線化療中的金標(biāo)準(zhǔn)地位。此后，大量的臨床試驗(yàn)不斷探索以吉西他濱為基礎(chǔ)的多藥聯(lián)合方案。一項(xiàng)納入了26項(xiàng)臨床研究共2 056例病人的Meta分析顯示，吉西他濱+白蛋白結(jié)合型紫杉醇作為晚期胰腺癌一線治療方案，安全有效，能夠延長(zhǎng)病人中位總生存期、改善預(yù)后[23]。此外，替吉奧、吉西他濱+替吉奧、吉西他濱+厄洛替尼及FOLFIRINOX等方案治療UR-PDAC的安全性及有效性亦已在大量臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)，并且結(jié)果顯示吉西他濱+白蛋白結(jié)合型紫杉醇、吉西他濱+替吉奧、FOLFIRINOX方案均優(yōu)于單藥方案(吉西他濱或替吉奧)[24-26]。NCCN指南將FOLFIRINOX或改良FOLFIRINOX和吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇推薦為局部進(jìn)展期胰腺癌化療的首選方案。因此，病人身體狀態(tài)允許的情況下，推薦施行聯(lián)合化療方案。此外，Trouilloud等[27]提出交替方案策略，可整合多種有效且無(wú)交叉耐藥的化療方案交替序貫給藥：其應(yīng)用吉西他濱單藥方案和5氟尿嘧啶+伊立替康+亞葉酸鈣聯(lián)合方案(FOLFIRI-3)，兩種方案交替給藥序貫化療，顯著改善了病人的無(wú)病生存期(DFS)與總生期(OS)，盡管安全性及有效性尚缺少大樣本臨床證據(jù)支撐，但為探索更有效的化療方案提供了新思路。盡管目前有諸多化療方案可選，UR-PDAC總體治療效果不佳，建議開(kāi)展相關(guān)臨床研究。

(二)UR-PDAC放療

單純放療適用于一般情況差不能耐受化療的病人，作為姑息治療緩解局部癥狀。適形調(diào)強(qiáng)放療(intensity modulated radiation therapy，IMRT)或立體定向體部放射(SBRT)治療UR-PDAC具有良好的有效性、安全性和便利性，已成為控制胰腺癌局部進(jìn)展的一種重要手段[28]。UR-PDAC病人實(shí)施通過(guò)照射原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶，實(shí)施緩解梗阻或疼痛以及提高腫瘤局部控制為目的的減癥放射治療聯(lián)合化療，與常規(guī)放療模式相比，可擁有更好的預(yù)后[29]。因此，一般狀況允許的UR-PDAC病人，放化療為首選治療手段。

放射治療聯(lián)合化療策略主要包括同步放化療及誘導(dǎo)化療序貫放化療兩種，首先推薦誘導(dǎo)化療序貫放化療方案。誘導(dǎo)化療序貫化放療可在局部放療前治療潛在的微轉(zhuǎn)移灶，同時(shí)有利于評(píng)估和篩選腫瘤生物學(xué)行為，誘導(dǎo)化療期間即出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病人可避免行化放療，應(yīng)更換二線化療方案或支持治療。臨床研究結(jié)果表明：誘導(dǎo)化療序貫化放療與單純化療比較，兩者生存獲益相當(dāng)或前者更佳[29]。推薦行 4～6 個(gè)療程的誘導(dǎo)化療后，再次對(duì)腫瘤狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估，未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病人可進(jìn)行同期放化療。臨床研究結(jié)果表明：卡培他濱、替吉奧及FOLFIRINOX作為基礎(chǔ)化療方案聯(lián)合放療可使未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的UR-PDAC病人獲益[30-32]。

(三)UR-PDAC局部治療

對(duì)于不能手術(shù)切除的晚期胰腺癌病人，動(dòng)脈內(nèi)灌注化療術(shù)、125I粒子植入、射頻和微波消融等局部治療是很好的選擇[33]。對(duì)于不能手術(shù)切除的晚期胰腺癌，經(jīng)動(dòng)脈灌注化療的局部藥物濃度顯著高于全身靜脈化療，可取得較好的治療效果[34]。此外，研究表明：動(dòng)脈灌注化療聯(lián)合全身靜脈化療、動(dòng)脈灌注化療聯(lián)合放療、動(dòng)脈灌注化療聯(lián)合替吉奧等方案在治療UR-PDAC中亦顯示出其優(yōu)勢(shì)，可明顯改善病人整體預(yù)后[35-37]。盡管缺少大樣本的臨床數(shù)據(jù)支撐，但為探索UR-PDAC綜合治療方案提供了新的思路。同樣，125I粒子植入治療UR-PDAC的臨床效果亦在部分研究中得到證實(shí)，并且在緩解晚期病人疼痛、改善生活質(zhì)量方面具有更明顯的優(yōu)勢(shì)[38-39]。

近年來(lái)，隨著各種消融治療措施在其他腫瘤治療中取得良好療效，其在UR-PDAC綜合治療中的應(yīng)用研究也逐漸開(kāi)展。消融治療具有微創(chuàng)性、精準(zhǔn)性、可重復(fù)實(shí)施等優(yōu)勢(shì)，并且安全性及有效性亦在部分臨床研究中證實(shí)[40-41]。消融治療聯(lián)合輔助化療、放療、動(dòng)脈內(nèi)灌注化療、免疫治療以及靶向藥物治療等方案在治療UR-PDAC中的有效性及安全性尚需多中心、大樣本的試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證，但不可否認(rèn)的是，消融治療已成為UR-PDAC綜合治療中的一種重要治療手段。值得注意的是，不可逆電穿孔消融治療UR-PDAC的有效性及安全性在不同的研究中得到的結(jié)果并不完全一致。國(guó)內(nèi)多數(shù)專家認(rèn)為，不可逆電穿孔治療UR-PDAC安全、有效，并且具有獨(dú)特的“選擇性”消融特性，在局部晚期胰腺癌的治療中具有其他局部消融治療(射頻、微波、冷凍等)所不具備的優(yōu)勢(shì)，與放化療、免疫治療等相結(jié)合，可以提高療效[42]。Moris等[43]的薈萃分析認(rèn)為不可逆電穿孔治療UR-PDAC安全、可行，但病人生存能否獲益尚需更確鑿的臨床證據(jù)；M?nsson等[44]認(rèn)為：不可逆電穿孔作為治療UR-PDAC的一線方案，病人生存率無(wú)明顯提高，且存在嚴(yán)重并發(fā)癥。需要指出的是，不可逆電穿孔技術(shù)操作要求嚴(yán)格，欠規(guī)范的操作可能會(huì)導(dǎo)致并發(fā)癥增加甚至有效性下降；并且推薦不可逆電穿孔與其他治療手段綜合應(yīng)用可獲得良好的效果。因此，總體來(lái)說(shuō)局部治療手段治療UR-PDAC具有一定的優(yōu)勢(shì)，嚴(yán)格規(guī)范操作并聯(lián)合化放療可取得較好的臨床治療效果。

(四)其他藥物治療

UR-PDAC的其他藥物治療主要包括免疫治療、分子靶向治療、去間質(zhì)治療等。免疫治療方案主要包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑、過(guò)繼免疫細(xì)胞治療、腫瘤疫苗及溶瘤病毒等。其中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑和腫瘤疫苗等在多種惡性腫瘤治療中取得了突破性進(jìn)展。然而截至目前，多項(xiàng)研究表明：免疫檢查點(diǎn)抑制劑包括細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4及程序性死亡蛋白等單藥治療胰腺癌的療效并不理想[45-46]。新近開(kāi)展的研究主要目的是探究免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合放化療、靶向治療或其他免疫療法治療胰腺癌的效果，目前尚未有大樣本臨床獲益證據(jù)報(bào)道。腫瘤疫苗單藥治療晚期胰腺癌的研究中尚未見(jiàn)明顯生存獲益研究結(jié)果。值得注意的是，Osborne等[47]的研究表明，胃泌素疫苗通過(guò)改變腫瘤微環(huán)境可改善小鼠胰腺癌對(duì)免疫檢查點(diǎn)抗體的應(yīng)答，使其更容易被免疫檢查點(diǎn)抗體治療，這兩種新的免疫治療方法的結(jié)合可能通過(guò)降低腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移形成來(lái)提高胰腺癌的存活率。然而，胃泌素疫苗聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抗體治療人體胰腺癌的安全性及有效性尚需大樣本的臨床試驗(yàn)證據(jù)驗(yàn)證。分子靶向治療中主要有針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、表皮生長(zhǎng)因子受體、間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子信號(hào)通路等為靶點(diǎn)的藥物；其中，尼妥珠單抗作為一種抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子單克隆抗體，Ⅱ期試驗(yàn)評(píng)估其聯(lián)合吉西他濱治療UR-PDAC中的效果顯示吉西他濱聯(lián)合尼妥珠單抗組的中位OS顯著高于吉西他濱單藥組[48]。此外，臨床試驗(yàn)亦證明尼妥珠單抗安全性及耐受性良好。因此，對(duì)于不能耐受FOLFIRINOX方案的UR-PDAC病人已顯示出尼妥珠單抗治療的益處。然而，這些結(jié)果尚需在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步評(píng)估。分子靶向治療目前多在臨床試驗(yàn)階段，尚未有大樣本的臨床研究結(jié)果表明可帶來(lái)顯著的臨床獲益證據(jù)。去間質(zhì)治療中，人工合成透明質(zhì)酸酶制劑的治療作用已得到部分臨床試驗(yàn)證實(shí)，Hingorani等[49]研究結(jié)果顯示人工合成透明質(zhì)酸酶制劑聯(lián)合吉西他濱較吉西他濱單藥可顯著延長(zhǎng)病人的中位生存期?？偟膩?lái)說(shuō)，免疫治療、分子靶向治療、去間質(zhì)治療等具有良好的理論基礎(chǔ)及應(yīng)用前景，在與化放療及局部治療聯(lián)合應(yīng)用治療UR-PDAC中的安全性及有效性尚需大量臨床研究證實(shí)。

五、結(jié)語(yǔ)

隨著外科技術(shù)的飛速發(fā)展以及治療理念的不斷更新，治療胰腺癌的臨床手段也不斷豐富，各種治療手段聯(lián)合應(yīng)用亦展現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì)。特別是MDT模式的不斷發(fā)展及推廣，更是極大地推動(dòng)了胰腺癌的綜合治療模式發(fā)展，明顯改善了治療效果。然而截止于目前，國(guó)內(nèi)外胰腺癌治療的總體預(yù)后均不理想，綜合治療胰腺癌任重而道遠(yuǎn)。