羅超應，羅磐真，王貴波，李錦宇，潘 虎（中國農(nóng)業(yè)科學院蘭州畜牧與獸藥研究所/甘肅省中獸藥工程技術研究中心，甘肅 蘭州 730050；西安市鄠邑區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，陜西 西安 70300）

樊代明院士在《醫(yī)學與科學》《整合醫(yī)學縱論》等文章中，系統(tǒng)地論述了醫(yī)學的復雜性與現(xiàn)代科學（經(jīng)典科學）的簡單化認識與處理的矛盾沖突性，得出了“整合醫(yī)學（holistic integrative medicine，HIM）是未來醫(yī)學發(fā)展方向”的結論，并大力倡導與推進整合醫(yī)學的發(fā)展[1-5]。其文章雖在國內(nèi)外引起了強烈反響，卻也是爭議尚存。爭議者認為，醫(yī)學科學的局限性和不完備性并不是往里面塞進各種非科學、偽科學、反科學垃圾的借口，即便這些垃圾存在于具體的醫(yī)療之中[6]。筆者以為，其一，非科學的東西不一定就是垃圾，因為現(xiàn)代科學并不完備，還具有一定的局限性，還有待于進一步的發(fā)展與完善。就像歷史上的“和氏璧”，沒有被認識以前是一塊爛石頭，而被認識后卻是價值連城的寶玉。其二，復雜性科學（complexity science）的提出與興起，不僅是對經(jīng)典科學每每在近乎圓滿之時總是出現(xiàn)問題的反思與修正，而且重視與聚焦生物等復雜系統(tǒng)的“整體非線性”作用特點；尤其是其“初始條件”學說[7-8]，更是給整合醫(yī)學的理解帶來了新的角度與希望。其三，醫(yī)學實踐出現(xiàn)的新問題不僅給醫(yī)學科學提出了新要求，而且可以促進對現(xiàn)有醫(yī)學科學的反思與改進，就像樊院士等所提出與推動的“整合醫(yī)學”，實質(zhì)上就是對當前醫(yī)學科學的進一步發(fā)展與完善。因此筆者謹從復雜性科學的角度對整合醫(yī)學范式建立與科學觀念轉變做一探討，以拋磚引玉。

1 疾病發(fā)生與防治的整體性、相互作用性與復雜性

誠如《黃帝內(nèi)經(jīng)》所言：“正氣內(nèi)存，邪不可干；邪之所奏，其氣必虛?！睙o論是所謂的急性簡單性疾病還是慢性復雜性疾病，其發(fā)生都是由于致病性與非致病性因素、環(huán)境性與機體性因素、生物學與心理學、社會學及自然氣候變化等因素的相互作用結果。致病性因素強于非致病性因素，則機體趨于疾病乃至死亡；而相反，當非致病性因素強于致病性因素時，機體則趨于康復甚或向愈。無論是中醫(yī)還是西醫(yī)，防治疾病都是減少或消除致病性因素，而增加或增強非致病性因素，即中醫(yī)學所謂的“扶正祛邪”?，F(xiàn)代醫(yī)學針對致病因素的特異性防治，無論是從疾病認識還是疾病防治處理的角度來說，都是一種簡單化的結果。由于急性病癥多有一種比較強烈而突出的致病性因素，而其他因素相對較弱可以忽略不計，人們只要對這種強烈而又突出的因素進行認識、把握與處理，即可獲得比較理想的防治效果，但這并不說明其它因素就不存在，或者永遠都可以被忽略不計。如病原微生物感染在烈性傳染病的發(fā)生中起到了非常重要的作用，只要能夠?qū)ζ溥M行認識、把握與處理，就能對其傳染病進行防治（制）；但這并不表示其它因素就不存在或不對傳染病的發(fā)生、發(fā)展與轉歸有影響。在每次烈性傳染病暴發(fā)中，雖然說大多數(shù)病例都是急性典型發(fā)生與經(jīng)過，但還是不乏非典型性發(fā)生，甚或有一過性發(fā)生或耐過而不發(fā)病的。在新疫區(qū)多急性典型發(fā)作，而隨著疾病的流行或在老疫區(qū)，疾病發(fā)生就會逐漸地轉為慢性甚或是非典型發(fā)生。在臨床實際中，有些感染性疾病非常難以治愈，而在實驗室要人工發(fā)病卻并不容易，往往要選取特殊的易感動物或采取特殊措施先使動物易感，才能實現(xiàn)發(fā)病。有些感染性疾病在實驗室人工發(fā)病時往往是急性典型發(fā)作，甚或是無典型癥狀就死亡了，而在臨床上卻往往是以慢性非典型發(fā)生居多，防治起來也往往不易收效。再如抗生素藥效學研究表明，抗生素作用無論多么強大，最后殺滅和徹底清除微生物還有賴于機體健全的免疫功能。機體免疫功能狀態(tài)良好，抗生素選擇適當，可迅速、徹底地殺滅、清除病原微生物；反之，機體免疫功能低下，抗生素無論如何有用，也難以徹底殺滅并清除病原微生物。還有，膿腫形成、抑制抗生素的物質(zhì)產(chǎn)生，或者在實驗室條件下沒有表現(xiàn)出來，但在動物活體中產(chǎn)生的毒素等，使實驗室藥敏試驗結果與臨床療效不相關。故有人指出：使用抗生素治療感染性疾病時，必須注意綜合治療，處理好抗生素、病原體與機體三者的相互關系。改善機體狀況，增強免疫力，充分調(diào)動機體的能動性，以使抗生素更好地發(fā)揮作用[9-10]。

這些所謂的“非科學”致病因素并非人們硬要塞進醫(yī)學模式之中，而是這些因素本來就不確定地存在著；而且隨著疾病慢性化或慢性復雜性疾病的日益增多，由于各種因素相差不太大而使其不容被忽視，致使現(xiàn)代醫(yī)學以往行之有效的“單因素分析與處理”的疾病防治方法面臨著愈來愈嚴峻的挑戰(zhàn)。如在經(jīng)典科學“單因素線性分析與處理”理念與認識方法的影響下，人們習慣于“感染性疾病就是由病原微生物感染所致”與“抗生素就是抗菌殺菌”的簡單化認識與處理。結果一方面，誤導人們把抗生素廣泛地用于人畜感染性疾病的預防，造成了“無病時濫用，一旦有病時卻無藥可用”的窘境日益增多；另一方面，還造成了臨床療效不穩(wěn)定，誘導人們錯誤地試圖通過加大用藥劑量與延長用藥時間來達到治愈疾病的目的。結果，盡管有關專家一再呼吁，各國政府也一再發(fā)布限控令，濫用卻是依舊，甚或是愈演愈烈。如據(jù)《美國醫(yī)學會雜志》（JAMA）與《臨床感染性疾病》（Clin Infect Dis）報道，有鑒于抗生素挽救了無數(shù)生命，但也可能造成重大傷害，包括抗生素相關的不良事件、艱難梭菌感染、抗生素耐藥性的增加以及微生物群的紊亂，抗生素管理計劃在美國和世界各地變得越來越普遍。盡管這些方法在改善抗生素使用方面取得了成功，但它們依賴于外部激勵因素，而在沒有抗生素管理計劃驅(qū)動的干預下，其作用卻值得懷疑。在美國盡管有令人信服的證據(jù)和臨床實踐指南建議，不對非懷孕成人無癥狀性細菌尿（asymptomatic bacteriuria，ASB）進行抗菌治療；但在對住院患者和長期護理機構的居民調(diào)查研究中始終發(fā)現(xiàn)，有多達三分之二的ASB患者仍然在接受抗菌藥物治療[11-12]。而相反，有些人卻走入另一個極端，對抗生素是一禁了之。結果是因為不切合實際而難以持久。如歐盟全面禁用預防性飼料添加抗生素，一直是全球減抗的一面旗幟；然而，據(jù)報道丹麥預防性飼料添加抗生素用量雖然從1996年的106噸/年，到2001年降至0，但治療性抗生素使用量卻從48噸升到94噸，2004年達到112噸，2007年超過120噸，近幾年才沒有明顯增長[13]。2017年10月19日歐盟發(fā)布（EU）2017/1914號決議，廢止（EC）No.1852/2003和（EC）No.1463/2004，批準兩種配方的鹽霉素鈉（salinomycin sodium）作為飼料添加劑用于下蛋雞和雞育肥[14]。有人給歐盟減抗總結出了12大教訓[15]；筆者曾論述：“抗生素的根本出路在于合理應用，而其前提是轉變科學觀念”[13]。

2 整合醫(yī)學亟待科學觀念轉變

樊院士指出“整合醫(yī)學是未來醫(yī)學的發(fā)展方向”，筆者也深有同感，并認為整合醫(yī)學范式建立亟待科學觀念轉變。這是因為從整合醫(yī)學的內(nèi)涵與目標來看，是以“整體觀”（holistic）、“整合觀”（integrative）與“醫(yī)學觀”（medicine）為指導，將醫(yī)學各領域最先進的知識理論和臨床各?？谱钣行У膶嵺`經(jīng)驗分別加以有機整合，并根據(jù)社會、環(huán)境、心理的現(xiàn)實，以人體全身狀況為根本，進行修整、調(diào)整，使之成為更加符合、更加適合人體健康和疾病治療的新的醫(yī)學體系[16-17]。然而，縱觀現(xiàn)代醫(yī)藥學發(fā)展史，從美國學者Engel 的“生物-心理-社會醫(yī)學模式”到現(xiàn)代醫(yī)學的“下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸”與“神經(jīng)、體液、免疫網(wǎng)絡學說”等，無不體現(xiàn)著“整體觀”或“整合醫(yī)學”的思想，雖然都是備受推崇，但都沒有給現(xiàn)代醫(yī)學帶來“整體醫(yī)學”或“整合醫(yī)學”[18-19]。從“中西醫(yī)匯通”到“中西醫(yī)結合”，雖然是歷經(jīng)百余年的眾多仁人志士的努力，尤其是近七十年來的政府大力倡導與推進，不僅至今亦然是“匯而不通，結而不合”，而且中國中西醫(yī)結合學會名譽會長陳可冀院士還指出：中西醫(yī)結合有‘被忽視、被邊緣化’的趨勢，盡管中醫(yī)藥國家獎以中西醫(yī)結合的成果為多，所有國家級準字號的中成藥基本上也是中西醫(yī)結合的研究成效”[20-21]。

再如系統(tǒng)生物學也同樣面臨著無法深入的問題。其一，據(jù)研究，神經(jīng)元突觸前末端具有約1 000個不同的蛋白質(zhì)，要充分分析它們可能存在的相互作用將需要大約2 000年；而小鼠視覺皮層中有約200萬個神經(jīng)元，對這些神經(jīng)元能夠彼此相互作用的各種組合進行分析，在極端假設下將需要大約1 000萬年；盡管假設基礎技術的進步速度每年都達到一個數(shù)量級[22]。其二，模塊化與分層結構研究，將使需要分析的有效交互數(shù)量急劇下降，并且允許我們將整體分成多個部分，以便由許多不同的人或在相同或不同時間的不同位置進行研究[23]。然而，固定的模塊化與分層結構研究卻無法滿足現(xiàn)實中動態(tài)變化的整體性相互聯(lián)系與作用的多因素“非線性作用”特點，從而使其研究與認識的結果難于在實踐中應用。如由于分子生物學體外試驗和它們嘗試建模的體內(nèi)系統(tǒng)之間缺乏一致性，基于高通量篩選、組合化學、基因組學、蛋白質(zhì)組學和生物信息學的藥物發(fā)現(xiàn)新策略都沒有帶來預期的新結果[24]。

整合醫(yī)學不僅面臨著對疾病認識與處理的“多因素相互作用”的整合難題，而且也還要面對不同方法與不同學科間的相互協(xié)同與相互影響等問題進行整合的難題。如果沒有科學觀念的改變，依舊局限于經(jīng)典科學“單因素線性分析與處理”的理念與認識方法，很難完成對其的準確整合與處理。其一，就像樊院士所講：整合醫(yī)學不是像全科醫(yī)學A+B+C=和，什么都會一點就可以解決得好的[3]。如不僅心理學因素針對不同的患者與不同疾病或其不同時期的影響作用會有不同，而且對其疾病的防治也要采用不同的方法、治療時間與強度。這就像中醫(yī)藥復方配伍一樣，針對不同的證候，不僅要求其復方的藥物組成不同，而且每味藥物的用量也要不同；而同樣的藥物組成，因為每味藥的用量不同，其主治可能會有很大的變化。如桂枝湯，桂枝芍藥同用三兩，意在調(diào)和營衛(wèi)，主治太陽中風表虛證；而桂枝加桂湯，桂枝用五兩，芍藥用三兩，則為溫通心陽、平降沖逆之劑，主治心陽虛所致的奔豚癥；而桂枝加芍藥湯，芍藥用六兩，桂枝用三兩，則為調(diào)和營衛(wèi)，緩急止痛之劑，主治太陽腹痛證。還有承氣湯三方，雖均為苦寒攻下之劑；少陰寒化證的四逆湯、通脈四逆湯、白通湯和白通加豬膽汁湯四方，雖同為回陽救逆之劑，但由于它們各自的藥物組成及用量的不同，使其臨床作用與適應證候各有不同等[25]。其二，中醫(yī)藥學整體觀念不僅在理論上強調(diào)事物之間的相互聯(lián)系與作用，而且其辨證施治——狀態(tài)分析與處理，更是從認識方法上保證了整體觀念的實施與落實，不僅是科學的，而且與現(xiàn)代醫(yī)藥學的“單因素線性分析與處理”形成很強的互補性，是不可替代與不容忽視的[25]。然而，由于證候狀態(tài)是一個多因素的作用結果，不可能與某一種或幾種因素或組織器官發(fā)生固定的聯(lián)系，辨證施治似乎沒有抗生素與疫苗等特異性防治那么準確與有效，而常常不被人們所重視。結果，不僅影響了中醫(yī)藥的臨床療效，而且也嚴重地干擾與影響了中西醫(yī)藥學結合的進一步發(fā)展與完善[21]。

3 轉變科學觀念，促進整合醫(yī)學發(fā)展

3.1 轉變科學觀念，堅定整合醫(yī)學發(fā)展方向

復雜性科學不同于經(jīng)典科學，聚焦于生物等復雜系統(tǒng)的整體性與復雜性，重視“整體并不等于部分之和”“涌現(xiàn)”“相關性并不等于因果性”等整體多因素相互聯(lián)系與作用的“非線性”特點；尤其是其“初始條件”學說認為，復雜系統(tǒng)中的物質(zhì)或因素作用不僅取決于其物質(zhì)或因素本身，而且還與其作用時系統(tǒng)所具有的“初始條件”密切相關。由于“初始條件”的不同，同一種物質(zhì)或因素的作用可能會有很大的不同，而表現(xiàn)出“非線性”的特點。如蝴蝶效應、藥物的過敏與耐受反應、生物鐘現(xiàn)象、中藥針灸的雙向調(diào)節(jié)，等等，不僅很常見，而且不容忽視。再如美國康奈爾大學營養(yǎng)學教授坎貝爾博士指出：“某人每天吸四盒香煙，我們可以知道他比不吸煙的人患肺癌的可能性要大得多，但無法確定他作為一個個體是否一定就會罹患肺癌”[26]。人類基因組計劃完成15年后，人們把基因組變異與疾病風險相關聯(lián)，其公開的結果數(shù)以千計。有關信息被期望作為精準醫(yī)療的基礎，但從現(xiàn)在的情況來看，基因組的致病性變異信息往往是不可靠的，一般不能提供一個定量的疾病風險度量，其原因是基因及其產(chǎn)品幾乎從不單獨起作用，而是在與其他基因、蛋白質(zhì)及其環(huán)境背景相互作用的網(wǎng)絡中發(fā)揮作用的[27-31]。因此，轉變科學觀念，以復雜性科學為指導，充分認識生物整體相互聯(lián)系與作用的復雜性與必要性，堅定整合醫(yī)學發(fā)展方向，以促進現(xiàn)代醫(yī)藥學的進一步發(fā)展與完善。

3.2 重視“初始條件”學說，建立整合醫(yī)學的認識方法

誠如“2019中國整合醫(yī)學大會”主題是“貴在整合、難在整合、贏在整合”，對于整合醫(yī)學的重要性與必要性已有很多精彩論述，在此就無需再贅述，但“難在整合”還有待解決，其認識方法需要一個從“單因素線性分析與處理”向“多因素非線性分析與處理”的過渡。復雜性科學“初始條件”的本質(zhì)，就是生物系統(tǒng)內(nèi)外各種因素相互作用所形成的“生理病理學狀態(tài)”，我們通過它可以把臨床實際中動態(tài)變化的多因素相互作用轉變?yōu)橐粋€個“狀態(tài)分析與處理”，來實現(xiàn)對動態(tài)變化的多因素相互作用的認識、把握與處理[18-19]；從而實現(xiàn)整合醫(yī)學所需要的認識方法從“單因素線性分析與處理”向“多因素非線性分析與處理”的轉變與完善。這一點在我國以往的中西醫(yī)藥學結合研究與實踐中，已有廣泛而深入的探討與非常豐富而成功的經(jīng)驗；只是由于以往在經(jīng)典科學“單因素線性分析與處理”的理念與認識方法主導下，走入了“重病輕證”誤區(qū)。因此，轉變科學觀念，重視復雜性科學“初始條件”學說，建立整合醫(yī)學范式所需要的認識方法，以促進整合醫(yī)學的進一步發(fā)展與完善。

3.3 重視“辨病與辨證相結合”，完善臨床醫(yī)學認識方法

中醫(yī)藥學辨證施治的實質(zhì)就是狀態(tài)分析與處理，是一種“多因素非線性分析與處理”的認識方法；但若沒有“單因素線性分析與處理”對每一種物質(zhì)或因素的特異性分析與處理，其將無法深入，也無法篩選與開發(fā)特異性高與作用強的疾病防治藥物與方法。如中醫(yī)藥學辨證施治千百年來雖然積累了非常豐富而有效的疾病防治經(jīng)驗，但大多都是非特異性而作用較弱，不像抗生素與疫苗等西藥那樣特異性高而作用愈來愈強，從而使其在烈性傳染病等的防治中作用非常有限。然而，中西醫(yī)藥學辨證與辨病相結合不僅能夠彌補中醫(yī)藥學“有病無證可辨”與西醫(yī)藥學“有證無病可識”之不足，顯著地提高與改善中西醫(yī)藥物的臨床療效，而且在認識方法上彌補了二者之不足，實現(xiàn)了復雜性科學所強調(diào)的“既不忽視某一種物質(zhì)或因素本身的作用，也要重視其物質(zhì)或因素作用的初始條件”，從而使其對疾病的認識與處理更加準確與完善，不僅在臨床實踐中取得了巨大的成功，而且也具有非常重大的理論價值。因此，轉變科學觀念，重視“辨病與辨證相結合”，以完善臨床醫(yī)學認識方法，促進整合醫(yī)學發(fā)展。

3.4 正確認識與處理中西醫(yī)藥學關系，促進整合醫(yī)學發(fā)展

中西醫(yī)藥學不僅是整合醫(yī)學的兩大主要對象，而且由于它們二者在基礎理論、認識方法與臨床療效等方面的巨大差異與優(yōu)勢互補性，尤其是歷經(jīng)百余年非常廣泛的“中西醫(yī)匯通”與“中西醫(yī)結合”實踐與研究，為我們提供了非常豐富且又深刻的經(jīng)驗與教訓，不僅使其整合或結合在整合醫(yī)學中不可或缺，而且將是最容易取得重大成果的領域之一。如我國著名危重病急救醫(yī)學家王今達等將中醫(yī)學“四證四法”（活血化瘀法治療血瘀證、清熱解毒法治療毒熱證、扶正固本法治療急性虛證、通里攻下法治療腑氣不通證）與西藥抗感染相結合治療感染性多器官功能障礙綜合征，顯著地提高了臨床療效，降低了病死率，在1982年被美國Science刊文贊譽為“開拓中國危重病急救醫(yī)學新興學科的奠基人”[32]。再如據(jù)美國《替代與補充醫(yī)學雜志》（JACM）報道，在北美、歐洲、中東與亞洲，許多癌癥患者在采用癌癥傳統(tǒng)治療方法的同時，希望配合補充和整合醫(yī)學來減少前者對患者生活質(zhì)量的負面影響，改善其整體健康狀況。據(jù)估計，高達88%的癌癥患者使用了某種形式的補充和整合醫(yī)學，使其正成為腫瘤學護理的一個日益流行和明顯的組成部分[33]。