李濤 張辰 林雨 于勝平 明浩朗 任炳成 馬海文 張愷 楊學(xué)軍

惡性膠質(zhì)瘤是人類最致命的腫瘤之一，盡管目前手術(shù)、放射治療、化學(xué)治療等治療方式都取得了進(jìn)展，但是預(yù)后不佳，中位生存期不到2 年[1]。一些惡性膠質(zhì)瘤的新型化學(xué)藥物在實(shí)驗(yàn)研究中效果明顯，但臨床療效卻大打折扣，原因是正常腦組織和腫瘤浸潤(rùn)腦組織的物理和生物學(xué)特性限制了化學(xué)治療藥物的投遞[2]。因此，惡性腦腫瘤的藥物投遞方式也需同步發(fā)展。

一、惡性腦腫瘤的藥物投遞限制

1.血-腦屏障：血-腦屏障由一層內(nèi)襯在全腦血管結(jié)構(gòu)內(nèi)的內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成，這些內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)緊密連接結(jié)合并由鄰近的星形膠質(zhì)細(xì)胞支撐，阻礙水溶性大分子通過(guò)，親脂性小分子可被動(dòng)擴(kuò)散[3-7]。惡性腦腫瘤化學(xué)治療藥物的低效攝取受血漿蛋白結(jié)合、溶質(zhì)分子量、主動(dòng)外排轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的影響。藥物外排泵P-糖蛋白的高表達(dá)能主動(dòng)地從腦中清除化學(xué)治療藥物[8]。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤在腦實(shí)質(zhì)內(nèi)彌漫浸潤(rùn)生長(zhǎng)，可利用大腦的天然防御機(jī)制——血-腦屏障對(duì)抗化學(xué)治療藥物[9-10]。一些在全身性腫瘤中顯示出積極抗腫瘤作用的藥物，如吉西他濱、多西他賽、培美曲塞、伊立替康、托泊替康，由于主動(dòng)外排轉(zhuǎn)運(yùn)和血漿蛋白結(jié)合的原因，透過(guò)血-腦屏障的能力受到了限制[11]。酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼可以與血漿蛋白大量結(jié)合，同時(shí)也是主動(dòng)外排泵的底物，厄洛替尼和吉非替尼可能也有同樣的作用[12]。有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和谷胱甘肽依賴的多藥耐藥性相關(guān)蛋白也可以導(dǎo)致有機(jī)陰離子從腦組織和腦脊液中外排[13]。

2.血-腫瘤屏障：惡性膠質(zhì)瘤中血-腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接不完整，這也是CT 或MRI 出現(xiàn)病變對(duì)比增強(qiáng)的原因。但腫瘤內(nèi)仍然存在生理屏障以及與腫瘤微結(jié)構(gòu)有關(guān)的物理屏障，如腫瘤內(nèi)毛細(xì)血管膨脹、滲漏、血流緩慢，限制藥物向腦腫瘤的投遞，導(dǎo)致不均勻的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)[14-15]；滲漏造成藥物清除率和細(xì)胞間液壓高，壓力梯度徑向延伸到周圍腦組織，反而促使藥物分流而遠(yuǎn)離腫瘤組織[15-18]。腫瘤內(nèi)高度不規(guī)則的血流使腫瘤局部缺氧，促進(jìn)了放射治療、化學(xué)治療抵抗。腫瘤上調(diào)自身生物還原酶的表達(dá)是腫瘤組織解毒抗癌藥物的一種自適應(yīng)，而缺氧的環(huán)境則進(jìn)一步有助于腫瘤組織的自適應(yīng)[19]。

3.血-腦脊液屏障：由脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化的緊密連接能夠從血液中分離出腦脊液，同時(shí)也有著屏障功能，形成血-腦脊液屏障[20]。血-腦脊液屏障限制了極性藥物通過(guò)脈絡(luò)叢擴(kuò)散到中樞神經(jīng)系統(tǒng)。脈絡(luò)叢毛細(xì)血管窗孔對(duì)小分子運(yùn)動(dòng)沒(méi)有阻力，但血-腦脊液屏障的表面積比血-腦屏障表面積小1000倍，在藥物進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)方面并無(wú)明顯益處[21]。同時(shí)，與血-腦屏障一樣，血-腦脊液屏障也含有藥物代謝酶，這些酶位于脈絡(luò)叢和室周器官內(nèi)，對(duì)外源性給予的藥物分子起主要解毒作用[22]。

二、腦腫瘤的增強(qiáng)藥物投遞策略

（一）通過(guò)藥物修飾增強(qiáng)藥物投遞至腦腫瘤

1.親脂類似物：對(duì)化學(xué)治療藥物進(jìn)行親脂性修飾，可以加強(qiáng)藥物的被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，但缺點(diǎn)是抗腫瘤活性可能受影響。多個(gè)卡莫司汀親脂性類似物的臨床試驗(yàn)研究表明，親脂類似物降低了烷化劑的活性并增加了劑量依賴性藥物毒性[23]。另外，親脂類似物在腦間質(zhì)液的溶解性差，也限制了其抗腫瘤活性[24]。

2.親脂性前體藥物：前體藥物需要通過(guò)化學(xué)或生物化學(xué)的轉(zhuǎn)化才能在體內(nèi)表現(xiàn)活性[25-26]。前體藥物克服了親體分子的藥物和藥代動(dòng)力學(xué)限制，能更好地穿透血-腦屏障。研究表明抗癌藥物苯丁酸氮芥的親脂性前體藥物表現(xiàn)出更高的抗腦腫瘤療效，但在同等劑量下這種親脂性前體藥物的抗瘤活性并不優(yōu)于苯丁酸氮芥[27-28]。前體藥物轉(zhuǎn)換與干細(xì)胞介導(dǎo)和酶介導(dǎo)的轉(zhuǎn)換策略相結(jié)合具有一定的應(yīng)用前景[29]。

3.抗體和基因?qū)蛎傅那绑w藥物治療：通過(guò)利用抗體導(dǎo)向的酶前體藥物治療，可以使前體藥物在最小的全身毒性前提下，提高其在作用部位的藥物活性[21]。目前，多數(shù)酶前體藥是基因?qū)虻男问?，通過(guò)把酶的基因（胸苷激酶、硝基還原酶、胞嘧啶脫氨酶和細(xì)胞色素P450）轉(zhuǎn)導(dǎo)到腫瘤細(xì)胞中，讓腫瘤細(xì)胞表達(dá)這些酶，使前體藥物在腫瘤中被酶激活而轉(zhuǎn)變成細(xì)胞毒性藥物[30]。這些前藥物/酶治療在腫瘤體外實(shí)驗(yàn)中療效明顯，但在體內(nèi)不能特定靶向具有侵襲性的腫瘤細(xì)胞群[31]。聯(lián)合干細(xì)胞和改善病毒載體遞送系統(tǒng)有望提高前藥物/酶治療效率[30,32]。

4.鼻內(nèi)給藥：鼻內(nèi)給藥是一種實(shí)用、無(wú)創(chuàng)的藥物投遞方法，由于嗅神經(jīng)和三叉神經(jīng)具有特殊的解剖連接，所以能將治療藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至腦[33]。鼻內(nèi)給予的藥物可在幾分鐘內(nèi)經(jīng)過(guò)胞外途徑，通過(guò)神經(jīng)周圍通道到達(dá)腦、脊髓實(shí)質(zhì)或腦脊液[34]。除了繞過(guò)血-腦屏障外，鼻內(nèi)給藥的優(yōu)點(diǎn)還包括快速投遞到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，避免肝臟首過(guò)藥物代謝以及全身投遞，從而減少全身不良反應(yīng)。多種分子被作為載體來(lái)研究，以促進(jìn)鼻內(nèi)給藥的方式，除了神經(jīng)內(nèi)和神經(jīng)周圍轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制外，還依賴于分子的脂溶性[35-36]。

（二）通過(guò)開(kāi)放血-腦屏障來(lái)增強(qiáng)藥物靶向投遞

1.血-腦屏障的滲壓性開(kāi)放：動(dòng)脈輸注高滲劑，通常為甘露醇，可以使血-腦屏障、血-腦脊液屏障和血-腫瘤屏障在局部血管分布中暫時(shí)性的滲壓性開(kāi)放[6]。高滲溶液注入后，細(xì)胞內(nèi)液迅速擴(kuò)散到細(xì)胞外，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞皺縮，隨后幾個(gè)小時(shí)內(nèi)血-腦屏障緊密連接開(kāi)放[6]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，高滲溶液輸注后動(dòng)脈內(nèi)給予化學(xué)治療藥物，腦實(shí)質(zhì)中化學(xué)治療藥物濃度可以增加90 倍[37]。氨甲喋呤在血-腦屏障開(kāi)放情況下與無(wú)血-腦屏障開(kāi)放相比，投遞到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物濃度提高了4～7倍，但必須關(guān)注血-腦屏障開(kāi)放后高濃度化學(xué)治療藥物投遞的神經(jīng)毒性[38]。

2.血-腦屏障的生化開(kāi)放：與滲壓性血-腦屏障開(kāi)放相比，血-腦屏障生化開(kāi)放的侵襲性更小，可靠性更高，因?yàn)樗幬锿哆f至腦的時(shí)間窗更精確。炎癥反應(yīng)介質(zhì)包括白三烯、組胺、血管活性肽，均可引起血管滲漏和導(dǎo)致血管通透性增加[39]。外周血管擴(kuò)張劑緩激肽可以通過(guò)激活內(nèi)皮細(xì)胞緩激肽B2 受體來(lái)增加緊密連接的通透性[40]。已有研究表明，緩激肽受體激動(dòng)劑RMP-7 可以安全地增加血-腦屏障的滲透性，但也需注意潛在的神經(jīng)毒性[41]。

3.超聲介導(dǎo)的血-腦屏障開(kāi)放：由于滲壓性或者生化方法開(kāi)放的血-腦屏障范圍大，存在潛在的不良作用，增加藥物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的不良反應(yīng)。為了防止這種情況，局部、可逆性的、影像引導(dǎo)下開(kāi)放血-腦屏障，能夠確保解剖性或功能性的靶向給藥，從而維護(hù)血-腦屏障的完整性，保護(hù)非靶向區(qū)域的腦組織。中樞神經(jīng)系統(tǒng)局部給藥的新藥物投遞方法是磁共振引導(dǎo)下的聚焦超聲實(shí)現(xiàn)血-腦屏障的開(kāi)放[42]。在脈沖超聲治療前，靜脈注射預(yù)制的氣泡，將空化產(chǎn)生的機(jī)械應(yīng)力定位到血管壁，從而達(dá)到無(wú)組織損傷的血管滲漏[43]。超聲治療能引起血-腦屏障的局灶性開(kāi)放，同時(shí)能在24 h 內(nèi)完全恢復(fù)，因?yàn)槌暡ㄔ诮?jīng)過(guò)骨頭時(shí)會(huì)衰減，所以需要開(kāi)顱產(chǎn)生骨窗。有研究表明，腦組織局部短暫的經(jīng)顱超聲暴露也可以通過(guò)大面積的相控陣來(lái)完成[44]。此外，血-腦屏障的物理破壞還可能對(duì)腦正常生理功能產(chǎn)生不良反應(yīng)。聚焦超聲實(shí)現(xiàn)血-腦屏障開(kāi)放的主要不良反應(yīng)是炎癥的發(fā)生[45]。最近關(guān)于大鼠的研究在聚焦超聲實(shí)現(xiàn)血-腦屏障開(kāi)放后的1、6 和24 h 里觀察到了小膠質(zhì)細(xì)胞活化，表明在血-腦屏障的破壞部位發(fā)生了炎癥反應(yīng)；同時(shí)，還觀察到星形膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)性變化的證據(jù)，如神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白表達(dá)增加，而且星形膠質(zhì)細(xì)胞處于強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)狀態(tài)[46-47]。此外，聚焦超聲實(shí)現(xiàn)血-腦屏障開(kāi)放還會(huì)影響β-淀粉樣蛋白和tau 蛋白清除、腦血流量的改變以及抑制神經(jīng)元活動(dòng)[45]。

三、直接投遞藥物至腦實(shí)質(zhì)的方法

1.植入聚合物：使用可生物降解的多聚體包載的卡莫司汀，即卡莫司汀晶片，其可通過(guò)擴(kuò)散和聚合物降解來(lái)釋放卡莫司汀，達(dá)到治療腦膠質(zhì)瘤的作用。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)了卡莫司汀晶片用于膠質(zhì)瘤全切除后新診斷或復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤的患者中[48]。然而通過(guò)聚合物包載的其他化學(xué)治療藥物，如紫杉醇、阿霉素、氟尿嘧啶、絲裂霉素、鹽酸尼莫司汀和米托蒽醌，均未能轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用[49-53]。這種局部靶向投遞策略具有缺點(diǎn)，如聚合物表面的高藥物濃度增加了局部神經(jīng)毒性和傷口愈合不良的風(fēng)險(xiǎn)，此外，手術(shù)殘腔表面幾毫米外藥物濃度降低，意味著周圍殘余浸潤(rùn)性腫瘤細(xì)胞僅接受了亞治療劑量，這種濃度梯度的急劇變化是擴(kuò)散驅(qū)動(dòng)的靶向投遞方式的一個(gè)主要限制[54]。

2.腔內(nèi)投遞系統(tǒng)：腦室或腔內(nèi)投遞是通過(guò)位于頭皮下的接口（omaya 囊）直接向瘤囊或瘤腔間歇注射抗癌藥物，但感染、導(dǎo)管阻塞和藥物分配不充分限制了其應(yīng)用[55]。

3.對(duì)流增強(qiáng)投遞：對(duì)流增強(qiáng)投遞以壓力驅(qū)動(dòng)整體流輸注作為把藥物投遞至中樞神經(jīng)系統(tǒng)的手段，由泵形成小的壓力梯度，通過(guò)定向?qū)Ч馨阉幬锶苜|(zhì)推送至中樞神經(jīng)系統(tǒng)。與傳統(tǒng)投遞方法對(duì)比，對(duì)流增強(qiáng)投遞優(yōu)勢(shì)如下：（1）可繞過(guò)血-腦屏障，無(wú)論藥物分子大小，都能通過(guò)整體間質(zhì)流進(jìn)行投遞；（2）可在導(dǎo)管留置的部位進(jìn)行靶向投遞并實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)藥物分布以通過(guò)智能調(diào)節(jié)流速[56]；（3）與擴(kuò)散限制性投遞方式不同，對(duì)流增強(qiáng)投遞通過(guò)壓力驅(qū)動(dòng)，從而提高藥物在間質(zhì)的分布[57]。藥物的對(duì)流增強(qiáng)投遞對(duì)治療惡性膠質(zhì)瘤是一個(gè)很有前景的手段，需要進(jìn)一步研發(fā)新技術(shù)和新的治療藥物。

四、其他腦腫瘤藥物投遞的增強(qiáng)方式

1.腦室、鞘內(nèi)注射藥物投遞：利用腦脊液腔隙投遞化學(xué)治療藥物對(duì)一些中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤患者來(lái)說(shuō)，尤其是惡性腫瘤（原發(fā)性中樞系統(tǒng)淋巴瘤和轉(zhuǎn)移瘤）侵犯軟腦膜時(shí)，是一種很有效的治療方式，但對(duì)腦實(shí)質(zhì)腫瘤來(lái)說(shuō)不是最佳的投遞系統(tǒng)[58-59]。

2.動(dòng)脈內(nèi)治療：經(jīng)動(dòng)脈途徑輸注高濃度藥物能增加穿過(guò)血-腦屏障的藥物量。氯乙基亞硝脲類藥物、依托泊苷、順鉑經(jīng)過(guò)動(dòng)脈給藥，均能提高腦內(nèi)藥物濃度[58,60-62]。然而，目前無(wú)確切證據(jù)證明動(dòng)脈與靜脈給藥方式的變化能夠改善患者的總生存率。此外，這種給藥方式也容易造成藥物毒性和對(duì)側(cè)大腦半球病灶的治療缺乏。通過(guò)聯(lián)合血-腦屏障開(kāi)放技術(shù)，選擇性動(dòng)脈內(nèi)給藥的方式已被證明安全，初步結(jié)果也令人鼓舞。

3.脂質(zhì)體藥物包裹：研究表明，利用脂質(zhì)體進(jìn)行靶向投遞，療效高、耐受性好，并能夠攜帶影像標(biāo)志物和腫瘤靶向選擇性成分（如免疫脂質(zhì)體）[63-64]。脂質(zhì)體全身給藥后由循環(huán)系統(tǒng)中的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬細(xì)胞清除。因此，對(duì)肝臟和脾臟腫瘤來(lái)說(shuō)，脂質(zhì)體是一種良好的靶向投遞方式。與對(duì)流增強(qiáng)投遞聯(lián)合，能夠減少不必要的藥物與組織的相互作用，降低腦實(shí)質(zhì)的藥物清除率，促進(jìn)藥物分布[63]。脂質(zhì)體也可通過(guò)全身給藥來(lái)實(shí)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的投遞。

4.納米方式：脂質(zhì)體相對(duì)不穩(wěn)定，而聚合物納米顆粒具有高穩(wěn)定性和藥物投遞能力。因此，納米微粒能夠作為良好載體實(shí)現(xiàn)腫瘤藥物的可控投遞，而且聚合物納米顆粒由天然或人工聚合物制成，大小為10～1000 nm，可以通過(guò)靜脈注射[65]。與脂質(zhì)體等其他載體一樣，聚合物的表面可經(jīng)過(guò)修飾表達(dá)配體，利于腫瘤靶向性以及通過(guò)血-腦屏障[66]。

5.磁微球：與傳統(tǒng)給藥方式相比，磁微球的使用能夠定向投遞至腫瘤組織，同時(shí)減少全身藥物分布。通過(guò)對(duì)流增強(qiáng)方式投遞，磁微球還可以監(jiān)測(cè)藥物分布，也可降低組織清除率[67]。聚合物基質(zhì)內(nèi)包裹磁性抗癌藥物，通過(guò)外部磁場(chǎng)引導(dǎo)陽(yáng)離子微粒保留在腫瘤組織中[68]。

綜上所述，2005 年Stupp 方案成為全球采納的新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤手術(shù)/活檢后的標(biāo)準(zhǔn)輔助治療方案，療效提高的重要原因之一是替莫唑胺可高效透過(guò)血-腦屏障，患者耐受性較好、口服依從性高。貝伐單抗作為唯一獲FDA 批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的靶向藥物，還可以通過(guò) “正?；蹦[瘤血管，減少腫瘤間質(zhì)壓力，以改善腫瘤內(nèi)化學(xué)治療藥物的分布。由此說(shuō)明，迄今改善了腦膠質(zhì)瘤療效的治療方式無(wú)不是提高了藥物投遞效率。2020 年2 月，Stupp 教授在與筆者的一次線上交流中提到，繼同步放射治療聯(lián)合化學(xué)治療+替莫唑胺以及腫瘤電場(chǎng)治療獲得Ⅰ類證據(jù)用于新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的臨床治療，之后由他領(lǐng)導(dǎo)開(kāi)展且最可能帶來(lái)生存獲益的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤試驗(yàn)性治療是超聲波開(kāi)放血-腦屏障。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突