黃 毅，凌 偉，趙海潞（桂林醫(yī)學院：廣西糖尿病系統(tǒng)醫(yī)學重點實驗室，廣西免疫學重點學科，廣西 桂林 541004）

2018年12月，由美國華盛頓大學健康指標與評估研究所（Institute for Health Metrics and Evaluation,IHME）組織開展的一項名為“1990—2016年全球、不同區(qū)域和國家人群卒中終生風險”（Global,regional,and country-specific lifetime risks of stroke,1990 and 2016）的研究成果刊登于著名醫(yī)學期刊《新英格蘭醫(yī)學雜志》（N Engl J Med）。來自中國、美國、澳大利亞、新西蘭、英國、加拿大等世界各國研究者（其中文章作者高達217名）組成的全球疾病負擔2016卒中終生發(fā)病風險協(xié)作組參與了此項大型數(shù)據(jù)分析研究。該研究結(jié)果顯示：25歲以上人群中，東亞地區(qū)卒中終生風險最高。各國相比，則以中國人群卒中終生風險最高，達39.3%（95%CI：37.5～41.1），由于中國人口超過12億，中國人腦卒中的風險很大程度上決定了全球人口腦卒中的風險；就性別而言，中國男性卒中終生風險最高，達41.1%（95%CI：39.2～42.9），女性則為36.7%（95%CI：35.0～38.6）。中國是世界各國男女卒中終生風險差異最大的國家[1]。2019年3月Lancet Neurol發(fā)布2016全球疾病負擔研究中關(guān)于卒中的分析數(shù)據(jù)顯示：2016年，全球有1 370萬名新發(fā)卒中患者，其中僅中國就有超過551萬名，占比高達40%[2]。4月Lancet Neurol最新刊登一篇關(guān)于中國卒中流行病學、防控現(xiàn)狀綜述顯示：在過去近20年間，中國卒中患病率和發(fā)病率仍在顯著增加。中國腦卒中常見可控的危險因素如高血壓、糖尿病、血脂異常、吸煙、飲酒、空氣污染等的防控仍不夠理想[3]。6月Lancet刊登由中美合作完成的一項關(guān)于中國人口健康的全面研究報告[4]顯示：卒中仍然是中國疾病首位死亡原因。中國的卒中負擔令人堪憂！腦卒中的防控可謂任重道遠！本文作者之一黃毅醫(yī)師曾在腦卒中臨床一線工作，對此有一定體會。腦卒中患者不僅數(shù)量龐大，而且有年輕化的趨勢。男性卒中患者也確實多于女性[5]。由于疾病的預防評估最終將落實在個體，那么，基于大樣本調(diào)查數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析得出的某一人群“卒中終生風險”評估，真的合理并適用于個體嗎？

1 真的有“人群”研究實體嗎？

以樹木和森林為喻，某地區(qū)種植了500株樹木，其中有50株生長低矮，甚至枝細葉稀，被當作病樹。專家認為這片森林發(fā)生病樹的幾率是10%，由此得出該地區(qū)一棵樹木病患幾率是10%。樹農(nóng)一聽就知道這不可能。仔細推敲，即使在同一片地區(qū)，由于每棵樹種子質(zhì)地、土壤微環(huán)境、水分供給以及光照條件等因緣不同，故也不可能出現(xiàn)每棵樹病患幾率相同的情況。因此，用于描述森林的病患率便不符合一棵樹木的實際情況了。同理，由于個體差異的復雜性，某一人群的卒中終生風險未必能真實反映未患病個體的實際卒中風險。此外，我們習慣地將許多樹、許多人聚集在一起稱“森林”“人群”；當樹遭砍伐、人口遷徙時，便不再喚“森林”“人群”；即使眼見許多樹被認作“森林”，一旦走進去，細顧四周，卻只見一棵一棵的樹分別而立，而再也找不見“森林”；眼睛本身的局限性也提醒科研工作者：眼見不一定為實[6]。由此可見，“森林”“人群”這類集合概念僅是我們對組合的方便說法，而并不存在這類研究對象（概念）的實體。遺憾的是，在許多科研活動中，不少研究學者將這類研究對象認作實物。假如一類研究對象本來是不存在的，那么我們又怎么能說其是長或短，是高或低，或其存在某些風險呢？再者，研究對象“人群”是集合概念，而卒中風險評估最終落實在個人，個人一生若出現(xiàn)腦卒中就是100%，若不出現(xiàn)腦卒中就是0，不存在第三個數(shù)字。因此，N Engl J Med“1990—2016年全球、不同區(qū)域和國家人群卒中終生風險”一文[1]報告的中國人群卒中終生風險評估能否反映中國未患病個體的實際情況，有待商榷。

2 腦卒中具有年齡與性別特征嗎？

腦卒中的發(fā)病危險因素分為可控與不可控兩大類?？煽匾蛩厍拔囊烟峒埃豢煽匾蛩赜心挲g、性別、種族[7]。腦卒中發(fā)病在不同年齡和性別間具有明顯差異性。根據(jù)中國國家卒中流行病學調(diào)查（National Epidemiological Survey of Stroke in China，NESS-China），中國腦卒中發(fā)病的中位年齡位于60～69歲之間，與中國國家卒中登記發(fā)布的2007—2008年與2012—2013年研究及2012—2016 國家“腦卒中高危人群篩查和干預項目”數(shù)據(jù)分析結(jié)果相符[8-11]，而50～59歲、40～49歲、30～39歲、20～29歲四組的卒中發(fā)病率不斷降低[8]。青少年及兒童卒中的可能性就更低了。另一方面，在不同年齡段，不同性別卒中風險也表現(xiàn)出差異，造成這一差異的重要生物學解釋是：女性存在其特有的卒中危險因素，如懷孕、口服避孕藥、激素替代療法和絕經(jīng)后雌激素降低[12]。女性激素水平，尤其是雌激素的變化在卒中的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用，內(nèi)源性雌激素在一定程度上被認為是女性免于卒中的神經(jīng)保護劑之一[13]。綜合兩方面考慮，腦卒中的發(fā)病風險在男女個體終生的不同年齡段都不一樣，因此，腦卒中的“終生”風險的評估能否適用于以某個年齡作為起點之后的處于各個不同年齡階段的未患病個體，有待商榷。

3 腦卒中的發(fā)生有競爭因素嗎？

在進行卒中風險的數(shù)據(jù)分析中，全球疾病負擔2016卒中終生發(fā)病風險協(xié)作組研究人員僅僅計算了因卒中以外的任何原因而導致的死亡的競爭風險[1]。這也是現(xiàn)階段大多數(shù)卒中相關(guān)的前瞻性及回顧性研究中考慮得最多的一項競爭風險——即研究對象在研究期間發(fā)生的任何其他原因?qū)е碌乃劳鐾耆案偁帯绷俗渲谢蜃渲邢嚓P(guān)的終點事件的發(fā)生。然而，在卒中發(fā)生風險的評估中，除了死亡以外，還有沒有其他因素也會參與競爭？答案權(quán)且擱置一邊，這個問題本身是值得我們深思的。首先，現(xiàn)代醫(yī)學多認為機體代謝、循環(huán)等生理功能異常的兩個極端是不同的兩個病理過程，因此其治療疾病的主要策略之一是單向?qū)埂Ｆ┤绺哐獕翰〉慕祲褐委?、糖尿病的降糖治療、高脂血癥的降脂治療，出血—止血，血栓—溶栓等，固然，這類療法確實在一定程度上糾正了“過亢”的指標，但也引發(fā)了不同程度的“不及”風險。如降壓治療導致低血壓、降糖治療導致低血糖[14]、溶栓治療導致出血[15]等。而中國傳統(tǒng)醫(yī)學認為，疾病的“過亢”與“不及”往往是內(nèi)在同一病理過程的兩種不同外在表現(xiàn)，故而有“異病同治”“同病異治”之論。其次，中藥在治療多種疾病，包括出血性腦卒中與缺血性腦卒中，也表現(xiàn)出雙向調(diào)節(jié)的療效[16-17]。這提示我們：同樣的病理生理基礎(chǔ)，由于個體差異，在一人身上表現(xiàn)為腦出血，而另一人則可能是腦梗死；也正是由于這種差異，同一個體，二者同時發(fā)生的可能性就極低。即兩種不同類型的卒中在同一個體的發(fā)生也存在一定“競爭”。進一步分析，一些看似不明顯相關(guān)的疾病也存在“競爭”發(fā)生可能[18]。如腦卒中的急性發(fā)生與一些常見疾病包括急性腎功能不全、急性心肌梗死等也因存在相互“競爭”可能而較少同時發(fā)生；患急性心肌梗死者在治療期間由于危險因素的干預以及抗血小板聚集、調(diào)脂等藥物的使用，也一定程度上降低其發(fā)生腦卒中的風險。該卒中終生風險研究[1]結(jié)果也表明：全球卒中終生風險隨年齡增長而下降，部分原因也是與年齡相關(guān)的其他疾病的競爭風險。實際上，在臨床實踐觀察中發(fā)現(xiàn)，僅僅是少吃一口肉，都有可能“競爭”腦卒中的發(fā)生。舉一則臨床案例說明：一位因“頭暈、心悸”主訴就診的患者，住院檢查后診斷為心律失?！姆坷w顫、高血壓。經(jīng)治療患者恢復正常竇性心律，其兒子大喜過望，在患者出院當晚為其準備了營養(yǎng)豐富的燉雞湯。患者嘴饞一下吃得過飽，不料在第二天清晨兒子發(fā)現(xiàn)患者叫不醒，口眼歪斜，一旁的嘔吐物里還有未完全消化的雞肉，立即送醫(yī)后診斷為急性大面積腦梗死。盡管難以肯定吃得過飽就是患者發(fā)生卒中的主要誘因，但飽食作為心臟病患者的危險因素之一，極大增加了患者房顫發(fā)作的風險，進而可引發(fā)嚴重心源性腦卒中。有人因吃肉、暴飲暴食而誘發(fā)腦卒中，有人因發(fā)怒而誘發(fā)腦卒中，有人因起夜突然而誘發(fā)腦卒中，有人因上廁所用力而誘發(fā)腦卒中，有人因性生活而誘發(fā)腦卒中。結(jié)合上述分析及案例說明，僅僅計算死亡競爭風險而作出的腦卒中終生風險的評估，其可信度有待商榷。

4 死亡的終生風險是多少？

盡管競爭卒中發(fā)生風險的因素很多，但相比之下，死亡仍然是最大的競爭因素。任何個體，男性女性，死亡的終生風險都是100%。死亡使新發(fā)卒中發(fā)生的可能性降低為0。因此，在進行新發(fā)卒中風險的評估時，考慮死亡風險的競爭是必要的。一方面，中國人口預期壽命約76.4歲，其中男性75歲，女性77.9歲，而全球卒中終生發(fā)病風險協(xié)作組研究人員的報告中的研究年齡上限劃為≥95歲，那么其數(shù)據(jù)分析研究結(jié)果將可能高估中國人卒中終生風險[19]。另一方面，除卒中外的任何原因引起的死亡風險在地域上的差異是卒中終生風險的主要決定因素之一[1]，而值得注意的是，死亡風險在時間上的差異同樣如此！無論是哪種疾病的發(fā)病風險研究，死亡風險的競爭所占比重將隨著研究觀察時間改變而不斷變化。顯然，某一疾病發(fā)病風險評估與研究者的觀察時間密切相關(guān)。由于所有研究對象存在100%死亡的終生風險，當研究時間足夠長時，將得出該疾病的發(fā)病風險為0的有趣結(jié)論。這說明：卒中終生風險的評估大大受限于研究時間，這使研究結(jié)論更具局限性。

5 結(jié)語

隨著中國卒中防治體系的不斷加強與健全，中國人口標化死亡率呈下降趨勢。但由于社會老齡化及城市化進程加快、腦卒中危險因素普遍流行等問題突出，中國腦卒中疾病負擔有暴發(fā)式增長的態(tài)勢[11]。制定全面、高效、符合中國實情的可持續(xù)發(fā)展的卒中預防策略，仍是卒中防治工作重點。因而，考慮上述中國人群腦卒中終生風險的評估存在的局限性有積極現(xiàn)實意義。此外，與腦卒中、心梗、腎病、癌癥等疾病風險相比，死亡的終生風險是100%。所謂“生死事大”！關(guān)于死亡這一人生不可避免的議題，顯得更為迫切。