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腸道菌群在腎臟疾病及治療中的研究進(jìn)展

2020-12-19 22:46包滿辰綜述鄒建洲俞小芳審校
關(guān)鍵詞:菌門尿毒癥益生菌

包滿辰(綜述) 鄒建洲 俞小芳△(審校)

(1復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腎內(nèi)科 上海 200032;2上海市腎病與透析研究所 上海 200032;3上海市腎臟疾病與血液凈化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 上海 200032;4上海市腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)中心 上海 200032)

人體內(nèi)共生的細(xì)菌多達(dá)1014個(gè),是人體自身細(xì)胞總數(shù)的10 倍,其中大部分細(xì)菌定植在腸道。腸道菌群作為復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng),對(duì)人體的健康起著至關(guān)重要的作用。已有許多研究發(fā)現(xiàn),腎臟病患者常常伴有腸道菌群的紊亂,而腸道菌群紊亂也會(huì)加速腎臟疾病的進(jìn)程[1-3]?;谡{(diào)節(jié)腸道菌群的不同治療方案可能為腎臟疾病提供新的個(gè)體化治療策略。

腸道菌群的構(gòu)成和作用人體腸道表面積約有一個(gè)網(wǎng)球場(chǎng)大小(200 m2),包含500~1 000 個(gè)細(xì)菌種類,是含有細(xì)菌數(shù)目和種類最多的器官。每個(gè)人腸道菌群的組成都是獨(dú)一無二的。采用16S rRNA 序列分析發(fā)現(xiàn),人體內(nèi)最主要的兩類腸道菌群為擬桿菌門和厚壁菌門,共占全部腸道菌群的98%,而變形菌門、疣微菌門、放線菌門和梭桿菌門等只占一小部分[4]。

腸道菌群與人體的健康和疾病狀態(tài)密不可分,在體內(nèi)保持著動(dòng)態(tài)平衡。宿主的遺傳基因、出生早期細(xì)菌暴露、飲食、吸煙、飲酒、抗生素、質(zhì)子泵抑制劑和罹患各種疾病等因素都會(huì)引起腸道菌群的改變。腸道菌群的紊亂也會(huì)牽涉到許多慢性疾病,如炎癥性腸病[5]、肥胖[6]、2 型糖尿病[7]、動(dòng)脈粥樣硬化[8]、抑郁癥[9]、慢性腎臟?。╟hronic kidney disease,CKD)[2],甚至癌癥的發(fā)生[10]。

腸道菌群的生理作用有以下幾點(diǎn):(1)參與人體的營(yíng)養(yǎng)和能量代謝,包括促進(jìn)碳水化合物的吸收,合成氨基酸(賴氨酸、蘇氨酸等)和維生素(維生素K,維生素B 等)來維持體內(nèi)氮和微量元素的平衡[11];(2)維持腸道上皮穩(wěn)態(tài),并參與免疫防御,能保護(hù)宿主對(duì)抗病原體的侵襲,減少機(jī)體對(duì)食物和環(huán)境中抗原的過敏反應(yīng)[12];(3)產(chǎn)生各種具有生物活性的代謝產(chǎn)物,有些是對(duì)人體有益的,如短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs),包括醋酸鹽、丁酸鹽、丙酸鹽等;有些是對(duì)人體有害的尿毒癥毒素,如硫酸吲哚酚(indoxyl sulfate,IS)、硫酸對(duì)甲酚(pcresyl sulfate,PCS)和氧化三甲胺(trimethylamine-N-oxide,TMAO)等。

腸道菌群與慢性腎臟病CKD 患者的腸道菌群在數(shù)量上和結(jié)構(gòu)上會(huì)發(fā)生改變。Lun 等[13]比較了CKD 患者與健康人的糞便菌群,發(fā)現(xiàn)CKD 患者腸道中擬桿菌門和變形菌門增加,厚壁菌門減少;與健康人相比,CKD 患者中分別有12 個(gè)或19 個(gè)細(xì)菌種系顯著升高或降低,這31 個(gè)細(xì)菌種系可被用作區(qū)分CKD 患者和健康人的腸道菌群標(biāo)志物,尤其是毛螺旋菌和瘤胃球菌。Wu 等[14]研究發(fā)現(xiàn),9 個(gè)細(xì)菌種屬與CKD 分期高度相關(guān),其中帕拉普氏菌屬和假丁酸弧菌屬等在鑒別CKD 和健康人方面優(yōu)于尿蛋白/肌酐比值。由此可見,腸道菌群可以作為CKD 的診斷和分期的標(biāo)志物。

CKD 患者腸道菌群紊亂的原因可能是:(1)CKD 患者腸道尿素的腸肝循環(huán)增加,導(dǎo)致腸道菌群尿素酶水解尿素作用值上升,產(chǎn)生更多的NH3/NH4OH,使腸腔內(nèi)pH 上升,引起腸道菌群的構(gòu)成發(fā)生改變,其中條件致病菌增多,有益菌減少[15];(2)腸道屏障功能受損:研究發(fā)現(xiàn)尿毒癥大鼠結(jié)腸黏膜緊密連接蛋白claudin-1、ZO1 和閉合蛋白顯著減少,而尿毒癥患者腸壁水腫和血透引起的間歇性低血壓可能會(huì)加劇上述屏障功能損害[16];(3)醫(yī)源性因素,例如鐵劑、抗生素、鈣磷調(diào)節(jié)劑的服用。其中口服鐵劑會(huì)導(dǎo)致變形菌門增加,而口服抗生素會(huì)降低腸道菌群的多樣性[17];(4)飲食結(jié)構(gòu)改變:腎臟病患者為了避免高鉀血癥而限制攝入香蕉、豆類、堅(jiān)果等,這些食物富含抗性淀粉,能分解產(chǎn)生對(duì)機(jī)體有益的SCFA,SCFA 可以為細(xì)胞提供能量,增加飽腹感,還能促進(jìn)B 細(xì)胞發(fā)育,上調(diào)Treg 細(xì)胞,起到抑制結(jié)腸炎癥的作用[18]。此外,蔬菜等纖維素?cái)z入的減少會(huì)使食物在結(jié)腸中停留時(shí)間縮短,繼而引起腸道菌群的改變。

腸道菌群紊亂將進(jìn)一步加重腎臟損害,加速CKD 進(jìn)展。一方面,CKD 患者腸道上皮緊密連接被NH3/NH4OH 損傷,使腸道通透性增加,腸道內(nèi)蓄積的尿毒癥毒素、細(xì)菌和內(nèi)毒素穿過腸壁進(jìn)入血液循環(huán),單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)被激活,釋放大量細(xì)胞毒性物質(zhì),加劇CKD 患者全身微炎癥反應(yīng)和內(nèi)毒素血癥[19-20]。另一方面,黏膜免疫系統(tǒng)激活,也會(huì)導(dǎo)致全身微炎癥反應(yīng),使得腎功能進(jìn)一步減退。CKD 與腸道菌群紊亂相互作用,形成惡性循環(huán)。

基于以上研究結(jié)果,Meijers[21]和Pahl 等[22]先后提出“腸-腎軸”學(xué)說,即腎臟和結(jié)腸之間具有雙向調(diào)節(jié)作用。近年來又有許多學(xué)者在此基礎(chǔ)上更新了腸道、腎臟、免疫三者的關(guān)系:CKD 患者會(huì)出現(xiàn)腸道菌群的紊亂,而腸道菌群紊亂通過免疫反應(yīng)的橋梁作用進(jìn)一步加重了腎損傷[23]。

腸道菌群與終末期腎病隨著CKD 的進(jìn)展,患者腎功能進(jìn)一步惡化,最終進(jìn)入不可逆性終末期腎?。╡nd-stage renal disease,ESRD)階段。與CKD 類似,ESRD 同樣伴有腸道菌群紊亂,且腸道菌群的紊亂也是促進(jìn)CKD 進(jìn)展至ESRD 的重要因素之一。腎功能減退是影響腸道菌群改變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。Jiang 等[24]觀察了從CKD1 期至ESRD 期各個(gè)不同時(shí)期患者的腸道菌群變化,發(fā)現(xiàn)丁酸鹽的產(chǎn)生菌Roseburiaspp.和F.prausnitzii豐度逐漸下降,而C 反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)逐漸增高。丁酸鹽是SCFA 中的一種,可以減輕腎損傷,減少局部炎癥和系統(tǒng)性炎癥[1]。Vaziri 等[3]發(fā)現(xiàn)ESRD 患者的腸道菌群多樣性下降,有190 種細(xì)菌可操作分類單元(operational taxonomic units,OTUs)的豐度與健康對(duì)照組存在顯著差異。為了排除個(gè)體間差異和飲食等干擾,研究者通過5/6 腎切除大鼠模型發(fā)現(xiàn)尿毒癥大鼠同樣存在腸道菌群多樣性的下降,有175 個(gè)OTUs 與對(duì)照組存在顯著差異,其中普雷沃氏菌科和乳桿菌科顯著下降[3]。ESRD 使腸道菌群的結(jié)構(gòu)和數(shù)量發(fā)生了很大改變。

腸道菌群與腹膜透析、血液透析和腎移植不同腎臟替代治療的ESRD 患者腸道菌群的構(gòu)成亦有差異。腹透與腸道菌群的關(guān)系尤為密切。Wang等[25]發(fā)現(xiàn)腹透患者的腸道菌群總數(shù)較健康人下降,其中植物乳桿菌、肺炎克雷伯菌和腸球菌下降,而銅綠假單胞菌升高。也有研究發(fā)現(xiàn)腹透兒童腸道厚壁菌門和放線菌門較健康兒童減少[17]。此外,腸道菌群與腹透相關(guān)性腹膜炎也密切相關(guān)。由于腹透液中的葡萄糖可以通過腸道屏障進(jìn)入腸腔,有利于腸道中可發(fā)酵葡萄糖的腸桿菌科生長(zhǎng),當(dāng)腸道屏障損傷時(shí)這些細(xì)菌可遷入腹腔,從而引發(fā)腹膜炎。腸桿菌科細(xì)菌占腹透相關(guān)性腹膜炎病原菌的12%,其中最常見的是大腸埃希菌[26]。使用益生菌等微生物制劑調(diào)節(jié)腸道菌群,可能減少腹透相關(guān)性腹膜炎的發(fā)生,或治療對(duì)抗生素耐藥的腹腔細(xì)菌感染,這為腹透相關(guān)性腹膜炎的治療提供了一個(gè)新的思路和方法。血透患者和健康人的腸道菌群在數(shù)量上和種類上亦存在差異,厚壁菌門和擬桿菌門主導(dǎo)了血透患者的腸道菌群,其中需氧菌如大腸埃希菌、肺炎鏈球菌、腸球菌的數(shù)量是健康人的100 倍,厭氧菌如產(chǎn)氣莢膜梭菌增加,雙歧桿菌減少[27]。在兒童中,血透患兒與健康兒童相比,擬桿菌門增加,變形菌門減少[17]。近期也有研究報(bào)道固本泄?jié)犸嫿Y(jié)腸透析能改變尿毒癥大鼠的腸道菌群,下調(diào)不動(dòng)桿菌、蠟樣芽孢桿菌、變形桿菌、福氏志賀菌、大腸埃希菌,上調(diào)雙歧桿菌、乳酸菌、幽門螺桿菌,同時(shí)減少炎癥因子IL-1β、IL-6 和CRP 的表達(dá)[28]。對(duì)于腎移植術(shù)后的患者,大劑量使用免疫抑制劑、預(yù)防性應(yīng)用廣譜抗生素、缺血/再灌注損傷及飲食限制等,可造成腸道菌群多樣性下降、菌群數(shù)量改變和移植后腹瀉[29]。腎移植兒童的雙歧桿菌較健康兒童明顯下降[17]。

腸道菌群與腎臟疾病的治療鑒于腸道菌群紊亂與腎臟疾病進(jìn)展密切相關(guān),如能改善腸道菌群的結(jié)構(gòu)和數(shù)量,則可以減少腸源性尿毒癥毒素的產(chǎn)生,從而改善全身微炎癥狀態(tài),減輕腎損傷,延緩CKD 進(jìn)展。目前已報(bào)道的可以改善腸道菌群的治療方法包括飲食療法、益生菌、益生元、合生元、吸附劑和糞菌移植等。

飲食療法 尿毒癥毒素IS、PCS 和TMAO 等需要依靠食物來源的氨基酸或膽堿等,經(jīng)腸道菌群分解代謝生成,它們被稱為“腸源性尿毒癥毒素”,通過飲食療法可以從源頭上減少尿毒癥毒素的產(chǎn)生原料,調(diào)節(jié)腸道菌群的平衡。Patel 等[30]發(fā)現(xiàn)素食主義者尿液中的IS 和PCS 較非素食者下降58%和62%,可能與素食提供更多的纖維素和更少的蛋白質(zhì)有關(guān)。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也表明,增加食物中纖維素的攝入可以減少血透患者血清IS,而PCS 雖然有下降但差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[31]。纖維素?cái)z入越少,腸道菌群的種類就越少[32]。增加纖維素的攝入,可以改善腸道菌群的種類,從而減少尿毒癥毒素的產(chǎn)生,延緩CKD 進(jìn)展。另外,增加抗性淀粉的攝入,例如馬鈴薯、香蕉和大米等,可以增加產(chǎn)SCFA 的細(xì)菌,減緩尿毒癥大鼠腎功能丟失、間質(zhì)纖維化、腎小管損傷和減少促炎因子活化[33],還能增加擬桿菌門/厚壁菌門比例,降低血清和尿液中IS和PCS 濃度[34]。

益生菌 益生菌是一類對(duì)人體有益的、能改善腸道菌群結(jié)構(gòu)的活性微生物,例如雙歧桿菌和乳酸菌,它們可以通過產(chǎn)生醋酸和乳酸降低腸道pH 值,并與病原菌競(jìng)爭(zhēng)腸道上皮黏附位點(diǎn)和營(yíng)養(yǎng),從而抑制病原菌的增殖[15]。經(jīng)過益生菌治療的CKD 患者血清PCS 水平明顯下降[35],亦有研究報(bào)道益生菌可以降低CKD4~5 期患者血清尿素氮水平,減少并發(fā)癥的發(fā)生,提高患者生活質(zhì)量[36]。接受益生菌治療的腹透患者血清促炎因子TNF-α、IL-5、IL-6 和內(nèi)毒素水平都較安慰劑組下降,而抗炎因子IL-10 明顯升高,對(duì)殘余腎功能也有保護(hù)作用[37]。此外,益生菌也有降血壓的作用,高鹽飲食會(huì)引起Th17 細(xì)胞數(shù)量增加,Th17 細(xì)胞增加又會(huì)加劇高血壓,而通過補(bǔ)充乳酸菌可以改善鹽敏感狀態(tài)[38]。由此可見,補(bǔ)充益生菌不僅可以減少尿毒癥毒素,還能通過增加抗炎因子、降低促炎因子,改善全身微炎癥和鹽敏感狀態(tài),保護(hù)殘余腎功能,減輕腎損傷。

益生元 益生元是一種不易被消化的食物成分,如菊粉、低聚果糖和乳果糖等。它們可以選擇性地促進(jìn)結(jié)腸中腸道菌群的生長(zhǎng)和活動(dòng),還可以提高糞便中雙歧桿菌的濃度,減少尿毒癥毒素產(chǎn)生。Sueyoshi 等[39]研究發(fā)現(xiàn),喂食尿毒癥大鼠乳果糖可以減輕腎小管間質(zhì)纖維化,降低血清IS 水平。此外,腸道中擬桿菌屬、梭菌屬等產(chǎn)生IS 前體的細(xì)菌數(shù)目減少,而雙歧桿菌屬數(shù)目增加。菊粉可以發(fā)酵產(chǎn)生SCFAs,幫助腸道上皮細(xì)胞能量代謝,發(fā)揮促進(jìn)健康的作用。研究發(fā)現(xiàn)腹透患者攝入菊粉型果糖后可以減少糞便中腸道菌群代謝產(chǎn)生的吲哚[40]。Devlin 等[41]人工定植6 種菌落在無菌小鼠腸道中,將標(biāo)準(zhǔn)飲食改為低聚果糖飲食,發(fā)現(xiàn)產(chǎn)色氨酸酶的B.thetaiotaomicron菌減少,尿液中IS 也減少,提示可以通過調(diào)節(jié)飲食降低IS 水平。另有研究發(fā)現(xiàn),血透患者服用富含低聚果糖的菊粉4 周后,血清中的PCS 降低了20%[42]。但近期一項(xiàng)動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),給予TLR5 基因敲除小鼠喂食含菊粉的飼料后,雖然小鼠體重減輕,代謝改善,但約有40%的小鼠發(fā)生了肝癌,同時(shí)小鼠腸道變形菌門和梭狀芽孢桿菌屬明顯增多;研究者把菊粉換成果膠和低聚果糖這兩種可溶性膳食纖維后,仍然觀察到了肝癌的發(fā)生;而在腸道菌群沒被破壞的野生型小鼠中,服用相同的菊粉并沒有觀察到誘發(fā)肝癌的現(xiàn)象[43]。因此,對(duì)于已有腸道菌群紊亂的CKD 患者,服用益生元可能在一定程度上改善腎功能,但由此引發(fā)的潛在不良反應(yīng),例如腫瘤的發(fā)生,值得進(jìn)一步關(guān)注。

合生元 合生元是益生菌和益生元的結(jié)合劑,研究發(fā)現(xiàn),它不僅可以改善CKD 患者腸道菌群的組成,表現(xiàn)為雙歧桿菌屬增加,疣微菌科減少,而且還能降低CKD 患者和血透患者血清PCS 濃度,但不能降低CKD 患者血清IS 濃度[44-45]。此外,合生元還可以改善炎癥標(biāo)志物,服用合生元的血透患者血清CRP、IL-6 和抗熱休克蛋白70 水平均較益生菌組和安慰劑組顯著降低[46]。

碳吸附劑 在尿毒癥大鼠中,口服碳吸附劑AST-120 能在腸道吸附吲哚,避免其進(jìn)入血液循環(huán),減輕IS 和PCS 對(duì)腎臟的損害,還能修復(fù)腸道上皮細(xì)胞緊密連接蛋白,減少內(nèi)毒素水平,減輕氧化應(yīng)激和炎癥[47]。一項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)入選了2 035例中重度的CKD 患者,發(fā)現(xiàn)口服AST-120 可以降低CKD 患者的血清IS 水平,但并不能改善CKD 患者血肌酐翻倍、腎移植和ESRD 的終點(diǎn)事件[48]。

糞菌移植 糞菌移植是近年來興起的治療腸道菌群功能紊亂的新方法,指的是將異體或自體的糞便處理后,制備成口服液、膠囊口服,或通過內(nèi)鏡、鼻飼管等將糞便移植到患者體內(nèi),使患者獲得新的腸道菌群。該方法已被用于復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染、炎癥性腸病、慢性代謝性疾病和自身免疫性疾病等的治療。目前糞菌移植在腎臟疾病治療中的報(bào)道較少,但糞菌移植作為腎臟疾病的輔助治療有著巨大的潛力。

結(jié)語腸道菌群與腸源性尿毒癥毒素的產(chǎn)生緊密相關(guān),并在CKD 和ESRD 病情進(jìn)展和并發(fā)癥發(fā)生中起了重要作用,是腎臟疾病防治研究中有前景的新靶點(diǎn)。通過飲食、微生物制劑、吸附劑和糞便移植等途徑調(diào)節(jié)腸道菌群,可以減少尿毒癥毒素的產(chǎn)生、減輕腎間質(zhì)纖維化、改善全身微炎癥狀態(tài),從而可能延緩CKD 進(jìn)展,改善ESRD 預(yù)后。近年來,腸道菌群與健康的關(guān)系已成為研究熱點(diǎn)并取得了重大進(jìn)展,但腸道菌群與腎臟疾病的研究尚處于起步階段,部分研究并不深入且有一定的局限性,值得進(jìn)一步研究和探討。

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