潘彩霞

（中國刑事警察學院 警犬技術學院，沈陽 110000）

在日常生產生活中，出于多種原因，犬主會暫時性地限制母犬發(fā)情。如作為工作犬的母犬，發(fā)情期間會表現(xiàn)出煩躁不安、注意力不集中、排尿頻繁等現(xiàn)象，會大大影響犬的工作效率。于此同時，同行的公犬也會受發(fā)情母犬的影響而變得異常興奮，難以集中精力完成指定任務。而作為寵物犬，母犬發(fā)情期間隨意排泄的陰道分泌物和尿液是讓寵物主人頭痛的一大問題，而且犬主還要特別留意家中母犬的行蹤，以免意外交配受孕。國外從20世紀60年代起就開始采用人工合成的孕酮抑制動物發(fā)情；而國內母犬發(fā)情調控技術相對落后，目前仍多采用手術切除卵巢的方法來達到目的。因手術法的不可逆性，一些優(yōu)質工作犬及伴侶犬的優(yōu)良基因無法遺傳下來，造成資源的浪費；與此同時，手術也給母犬帶來生理和心理的雙重創(chuàng)傷；母犬絕育手術及術后護理的高額費用也讓犬主望而卻步。尋求非手術的母犬絕育方法，一直是國內外相關學者努力的研究方向。

目前用于抑制母犬發(fā)情的方法除手術切除卵巢外主要還包括激素類藥物法、基因沉默／基因治療法［1］、免疫法［2-3］。后兩種方法因難度大、影響因素多，目前還在研究初期階段。除了有待驗證的不良反應外，基因沉默／基因治療法是不可逆的一種抑制手段；而免疫法會因個體差異而影響抗體在犬體內存在的時間，母犬繁殖功能的恢復難以人為控制。因此，想可逆地抑制母犬發(fā)情，激素類藥物法仍是最佳選擇。

以下介紹幾種目前國外較為成熟的可逆性抑制母犬發(fā)情的激素類藥物的使用劑型、劑量及使用效果，也對不同藥物使用后的不良反應進行綜述。

1 孕酮類

孕酮類激素主要通過抑制排卵功能、抑制精子穿透力、子宮內膜的改變阻止受精卵植入等作用機制起到抑制發(fā)情和避孕的效果。在母犬發(fā)情抑制方法中，使用人工合成的孕酮類激素是最早也是最廣泛的方法。目前最常使用的孕酮類藥物包括醋酸甲羥孕酮、甲地孕酮及普羅孕酮。

醋酸甲羥孕酮在不同的國家有不同劑型及使用劑量?？诜苿┠苁鼓溉虝r間推遲發(fā)情；片劑的使用需要在發(fā)情前期癥狀出現(xiàn)之前每日服用，以達到抑制發(fā)情的效果；注射劑型一般按體重2～3 mg／kg皮下注射，3～5個月后重復注射［4］。

甲地孕酮是一種口服劑型的孕酮類藥物，劑量為按體重每日0.55 mg／kg，持續(xù)用藥32～40 d［5］。為抑制下一發(fā)情周期的到來，需要在下一周期預計到來時間的前一周開始口服甲地孕酮，會使90%以上試驗母犬的發(fā)情能被推遲4～5個月［6］。但是盡管上述使用劑量早已被廣泛使用，但2017年S.Romagnoli等［7］的 研究 表 明，按 體重0.01～0.05 mg／kg給母犬持續(xù)注射甲地孕酮32 d，藥物不良反應減小的同時，還能達到同樣效果［8］。

普羅孕酮副作用小，是第三代人工合成的孕酮類激素。使用劑量一般為按體重10～33 mg／kg，皮下注射；為抑制母犬發(fā)情，需要在乏情期或發(fā)情前期癥狀剛出現(xiàn)時使用，如果在發(fā)情期或發(fā)情后期使用則達不到使用效果［9］。用該藥后母犬發(fā)情可被抑制5～6個月，如在第一次用藥后的3～4個月第二次注射，之后每隔5個月注射一次，可達到長期抑制發(fā)情的效果［10］。

但需要指出的是，大量研究表明，使用孕酮類激素不良反應顯著，用藥后母犬發(fā)生子宮內膜增生的可能性增大，部分母犬有出現(xiàn)嗜睡、糖尿病、乳房增生、瘤變、體重增加、嘔吐或藥物注射部位皮膚病變等反應和癥狀［11-12］。因此，對孕酮類激素藥物的使用劑量、使用頻率及用藥時母犬所處的發(fā)情周期階段等都需要嚴格考量，對用藥母犬的健康狀況也要定期檢查。

2 雄激素

睪酮及其衍生物米勃酮也能用于抑制母犬發(fā)情。由于這兩種藥物都屬于合成代謝類固醇藥物，在一些國家被嚴格控制使用。米勃酮為液體口服劑型，在美國被稱為“支票滴”，在澳大利亞和新西蘭作為復合型藥物售賣。研究表明，米勃酮抑制母犬發(fā)情使用劑量為按體重16μg／kg口服，1日1次，至少需要在預計發(fā)情前期開始30 d前使用，使用持續(xù)時間不能超過24個月［13］。研究表明，米勃酮停藥后1～7個月（平均70 d）母犬能恢復發(fā)情［14］。

雄激素抑制母犬發(fā)情的作用機制主要是睪酮對下丘腦-垂體的負反饋調節(jié)作用。當性腺激素達到一定濃度，會通過負反饋調節(jié)作用下調促性腺釋放激素（GnRH）的釋放，從而進一步下調促卵泡素（FSH）和促黃體素（LH）濃度［15］。

睪酮復合藥物的優(yōu)勢在于不會有像孕酮類激素那樣對子宮、卵巢的副作用，但是母犬可能會出現(xiàn)一些雄性化特征，如肌肉力量增加、陰蒂增生以及行為變化，如出現(xiàn)侵略性行為增加及聲音變化［13，16］。除此之外，因類固醇藥物需要通過肝臟代謝，存在肝臟相關疾病的母犬不建議使用睪酮，同時在藥物使用過程中也需要定時監(jiān)控肝功能。因此，對于具有慢性肝炎傾向的一些犬品種如貝靈頓犬，雄激素是高度禁忌藥［16］。

3 促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-agonist）

GnRH-agonist（以下簡寫為GnRH-a），是GnRH類似物，其生物效應是天然GnRH的50～100倍［17-18］。GnRH-a能通過全部占滿或耗盡機體垂體表面的GnRH受體，使機體對自身GnRH脫敏，從而導致FSH和LH的釋放量大幅度下降，從而抑制母犬發(fā)情。與此同時，由于GnRH-a是通過作用于GnRH受體影響下丘腦分泌調節(jié)，而非直接作用于卵巢或子宮，對母犬繁殖功能的損傷小，停藥一段時間后垂體功能就能完全恢復，重新恢復發(fā)情能力。

常見的GnRH-a有戈舍瑞林（goserelin）、戈那瑞林（triptorelin）、布舍瑞林（buserelin）、丙氨瑞林（alarelin）、地洛瑞林（deslorelin）等。2010年寧波市三生藥業(yè)有限公司研制的戈那瑞林原料藥及其粉劑、水針劑型取得新獸藥證書，為我國第三類新獸藥，主要用于治療不育癥、前列腺炎、促排卵等。將GnRH-a作為抑制母犬發(fā)情的藥物在我國鮮有報道，而在國外GnRH-a用于母犬發(fā)情抑制已有20多年。

生物相容性良好的皮下包埋劑地洛瑞林（4.7 mg或9.4 mg，suprelorin）在歐洲、澳大利亞、新西蘭等國家和地區(qū)已經商業(yè)化，主要是被用于公犬避孕，效果能達到98%，至少保持6個月［19］。盡管用于母犬發(fā)情抑制也屬于備注外的功效，但多年來研究人員的研究表明，皮下埋置地洛瑞林醋酸鹽藥劑能抑制母犬發(fā)情長達27個月［20］；再次用藥可使乏情期持續(xù)4年之久［21］，埋置于初情期前的母犬皮下，能使初情期推遲23個月［22］。也有研究顯示，皮下埋置戈舍瑞林醋酸鹽制劑（3.6 mg，zoladex），能有效推遲母犬發(fā)情12個月［23］。還有研究人員嘗試用人類生殖輔助的商業(yè)化藥劑布舍瑞林皮下包埋制劑（如suprefact）用于公犬和母犬，結果表明，埋置3.3 mg該藥劑，公犬出現(xiàn)睪酮分泌抑制、精子生成抑制并持續(xù)6～12個月，試驗母犬也出現(xiàn)發(fā)情抑制的效果［24］。

但GnRH-a用于母犬發(fā)情抑制也有不足，出于GnRH-a的自身特點，母犬首次給藥時具有短暫刺激FSH和LH升高的反跳作用，即“點火效應”（flare-up effect），使卵巢激素短暫升高，母犬出現(xiàn)發(fā)情癥狀（幾乎100%出現(xiàn)），大約持續(xù)7～14 d［25］。研究表明，藥物使用后所出現(xiàn)的發(fā)情癥狀與正常發(fā)情癥狀相似，雖然相對正常發(fā)情時發(fā)情前期持續(xù)的時間短，但此時如果給予配種，繁殖效果（排卵率、受孕率、產仔率）與正常發(fā)情受孕母犬沒有顯著差異［26-27］。因此，使用該藥劑后的一段時間內仍要做好公母犬隔離工作，避免母犬意外受孕。

綜上，國外非手術抑制母犬發(fā)情較為成熟和常用的仍是激素類藥物法，主要包括孕酮類、雄激素及GnRH-a，但每種藥物都有其優(yōu)缺點，在用藥過程中要嚴格遵守使用說明。此外，以上介紹的國外抑制母犬發(fā)情的常見藥品，部分種類在國內暫時未上市，但仍可供國內相關研究人員參考，應借鑒國外研究團隊經驗，開發(fā)出副作用小、作用持續(xù)時間長短可控的適合國內犬業(yè)市場的母犬發(fā)情抑制藥物。