(1. 右江民族醫(yī)學(xué)院口腔醫(yī)學(xué)院，廣西 百色 533000；2. 右江民族醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，廣西 百色 533000；3. 右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院口腔科，廣西 百色 533000)

牙齦折痕(gingival cleft)也稱牙齦內(nèi)陷(gingival invagination)，指正畸減數(shù)拔牙矯治患者，在對其進(jìn)行拔牙間隙關(guān)閉的進(jìn)程中或者間隙關(guān)閉后，經(jīng)常觀察到的牙齦近遠(yuǎn)中方向線性內(nèi)陷變化。Atherton JD[1]在1970年第一次報(bào)道該病。根據(jù)Robertson PB等[2]的說法，在拔牙間隙處頰舌側(cè)牙齦可探及一條深度至少為1 mm的線性內(nèi)陷。也有學(xué)者認(rèn)為，牙齦折痕是指垂直和水平探診深度至少2 mm的近遠(yuǎn)中向卷曲的牙齦線性內(nèi)陷[3]。輕者可表現(xiàn)為附著齦表面的細(xì)微折痕，嚴(yán)重者可貫穿頰舌側(cè)牙槽突。牙齦折痕是一類在正畸減數(shù)拔牙矯治過程中較為常見的不良反應(yīng)，發(fā)生率為35%～100%[4-6]。牙齦折痕的產(chǎn)生可能與正畸治療過程中的多種因素相關(guān)，如拔牙部位、間隙關(guān)閉距離、間隙開始關(guān)閉的時(shí)間和間隙關(guān)閉所需要的時(shí)間、牙齦生物型及牙槽骨改建等因素相關(guān)。目前國內(nèi)外對牙齦折痕的發(fā)生發(fā)展及防治方法尚無統(tǒng)一結(jié)論。本文就牙齦折痕在正畸減數(shù)拔牙矯治中的研究進(jìn)展進(jìn)行文獻(xiàn)回顧。

1 牙齦折痕的病因?qū)W說

臨床發(fā)現(xiàn)牙齦折痕發(fā)病率較高，但其發(fā)病機(jī)制尚不明確。目前有兩種主流學(xué)說。其一為正畸關(guān)閉拔牙間隙后復(fù)發(fā)的機(jī)械力學(xué)要素，在關(guān)閉拔牙間隙期間，壓力區(qū)和張力區(qū)域軟硬組織發(fā)生不一致的改變，一般軟組織改建較硬組織快，在張力區(qū)牙齦上皮被拉伸變松，在牙齒移動的推力下，產(chǎn)生“紅色斑塊”，在壓力區(qū)，牙槽骨和表面的牙齦組織被壓縮，有利于牙齦折痕產(chǎn)生[1，7]。此外，牙齒移動似乎不會穿過牙齦組織，而是壓迫鄰近的黏膜，越隔纖維系統(tǒng)在牙齒移動過程中被動移位折疊而非重塑故產(chǎn)生牙齦折痕[8]。

牙齦折痕發(fā)生的另一種解釋是與拔牙區(qū)域下層骨形態(tài)結(jié)構(gòu)相關(guān)。由于創(chuàng)傷，再吸收或兩者共存導(dǎo)致牙槽骨損失被認(rèn)為易患牙齦折痕。Diedrich P等[9]在動物研究中發(fā)現(xiàn)，如果犬牙拔牙后延期進(jìn)行牙移動，與拔牙后即刻進(jìn)行牙移動相比，延期組拔牙區(qū)位點(diǎn)牙槽萎縮，骨密度降低，由此產(chǎn)生的不利解剖學(xué)變化可導(dǎo)致牙齦折痕增加。徐庚池等[10]認(rèn)為牙槽骨寬度、高度及密度與牙齦折痕息息相關(guān)，由于關(guān)閉拔牙間隙過程中存在牙槽骨吸收及軟組織喪失。Araúujo MG等[11]發(fā)現(xiàn)，拔除犬下頜前磨牙后的前8周內(nèi)牙槽嵴發(fā)生明顯的尺寸變化。拔牙窩存在顯著的破骨細(xì)胞活性，進(jìn)而導(dǎo)致頰舌側(cè)牙槽嵴頂?shù)脑傥铡Ｑ啦坩崭叨冉档驮诎窝栏C頰側(cè)比在舌側(cè)更明顯，高度降低伴隨著“水平”骨質(zhì)流失，牙齦折痕也更多發(fā)生在頰側(cè)。相比之下，R?nnerman A等[12]通過組織化學(xué)評估鄰近骨的結(jié)締組織中的堿性磷酸酶和酸性磷酸酶活性，未發(fā)現(xiàn)內(nèi)陷區(qū)域的溶骨活動的證據(jù)。這種差異可能與分析方法與空間封閉的程度、類型和持續(xù)時(shí)間以及牙齦折痕的嚴(yán)重性和局部性的差異有關(guān)。

2 牙齦折痕的影響因素

2.1 拔牙間隙距離及時(shí)間因素 研究表明拔牙間隙距離與牙齦折痕有明顯相關(guān)性。郭曉強(qiáng)等[13]認(rèn)為當(dāng)關(guān)閉間隙距離≥1 mm時(shí)，牙齦折痕發(fā)生率明顯升高。此外，牙齦折痕可能影響間隙關(guān)閉時(shí)長。牙齦折痕患者間隙閉合時(shí)間(7.5±1.4)個(gè)月顯著長于沒有牙齦折痕的患者(3.3±0.8)個(gè)月。此結(jié)論仍需加大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證。也有學(xué)者證明牽引時(shí)間(牙列排齊整平后關(guān)閉拔牙間隙所用的時(shí)間)與牙齦折痕的出現(xiàn)無相關(guān)性[14-16]。拔牙后何時(shí)開始正畸加力對牙齦折痕的產(chǎn)生有重要影響[4，17]。這種影響可能與患者本身或加力方式不同相關(guān)，有待于今后深入對比研究。也有研究表明[18]牙齦折痕發(fā)生率在統(tǒng)計(jì)學(xué)上不會隨著拔牙和開始正畸加力時(shí)間的早晚而發(fā)生變化，但早期開始正畸加力似乎更具優(yōu)勢。因?yàn)樵贏組(拔牙后12周開始加力)的結(jié)果在很大程度上具有極端特征，體現(xiàn)為絕大多數(shù)部位要么完全沒有牙齦折痕，要么相反，顯示V級(牙齦折痕頰舌向穿通)。在B組(拔牙后2～4周內(nèi)開始加力)中未觀察到類似的極端模式。這對確定牙齦折痕的風(fēng)險(xiǎn)因素并制定預(yù)防策略很有意義。

2.2 拔牙部位 拔牙部位對牙齦折痕的發(fā)生有重要影響，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為下頜更易產(chǎn)生牙齦折痕，下牙弓發(fā)生牙齦折痕比上牙弓更頻繁、復(fù)雜、嚴(yán)重[17-18]。Reichert C等[4]研究發(fā)現(xiàn)下頜 (50%) 比上頜 (30%) 發(fā)生牙齦折痕的頻率更高，并且上頜完全穿透牙齦折痕發(fā)生率為6%，下頜為25%。也有研究發(fā)現(xiàn)牙齦折痕發(fā)生在上下牙弓之間無顯著性差異[17]。

2.3 咬合創(chuàng)傷 咬合創(chuàng)傷也是牙齦折痕的風(fēng)險(xiǎn)因素。 1921年，Harrel SK等[19]首次將咬合創(chuàng)傷與牙齦折痕聯(lián)系起來，并以他的名字“斯蒂爾曼的裂縫”而聞名。與此相反，Bernimoulin J等[20]沒有發(fā)現(xiàn)任何證據(jù)支持咬合創(chuàng)傷在牙齦折痕形成中的作用。Krishna Prasad D等[21]研究發(fā)現(xiàn)所有發(fā)生牙齦折痕的牙齒上均觀察到咬合磨損，存在不同程度的咬合干擾或創(chuàng)傷。反向證明適當(dāng)?shù)囊Ш媳Ｗo(hù)可以降低牙齦折痕的風(fēng)險(xiǎn)。咬合創(chuàng)傷本身可導(dǎo)致牙齒移動，牙槽骨吸收和牙周膜間隙增寬。結(jié)合上皮向頂端遷移，附著骨質(zhì)流失[22]，這也間接說明牙齦折痕的形成與骨質(zhì)不足相關(guān)。

2.4 其他因素 吸煙是牙齦折痕的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素。研究發(fā)現(xiàn)吸煙者(40%)和不吸煙者(39%)的牙齦折痕發(fā)生率無顯著差異，但折痕的嚴(yán)重程度存在差異[6]。吸煙者牙齦折痕的嚴(yán)重程度明顯更高，特別是水平向和垂直向。吸煙者也傾向于顯示細(xì)菌菌株伴放線聚集桿菌(Aa)、福賽斯坦納菌(Tf)、齒垢密螺旋體(Td)、中間普氏菌(Pi)、具核牙周梭桿菌(Fn)、直腸彎曲桿菌(Cr)和腐蝕?？鲜暇?Ec)的平均值高于不吸煙者。這和牙齦折痕微生物學(xué)檢查結(jié)果即牙齦折痕區(qū)域發(fā)現(xiàn)的齒垢密螺旋體(Td)和具核牙周梭桿菌(Fn)值高于對照組有相似之處，說明吸煙是牙齦折痕形成和發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素。

外源性因素和遺傳變異如白細(xì)胞介素-1(IL-1)基因多態(tài)性被認(rèn)為與牙周疾病的發(fā)生有關(guān)[23]。但迄今為止，沒有證據(jù)表明呈現(xiàn)這些多態(tài)性的患者發(fā)生牙齦折痕的風(fēng)險(xiǎn)也更高。有學(xué)者[6]認(rèn)為基因變異有可能在牙齦折痕形成中發(fā)揮作用，或者增加其嚴(yán)重程度。進(jìn)行口腔涂片檢查促炎細(xì)胞因子IL-1及其受體的遺傳變異拮抗劑(IL-1 RN)的變異。特異性風(fēng)險(xiǎn)等位基因包括 IL-1A-C889、IL-1A-889T、IL-1B-C3953、IL-1 RN T2018 和IL-1 RN 2018C。該研究發(fā)現(xiàn)無折痕組中的 12 例表現(xiàn)出白細(xì)胞介素-1(IL-1)基因的正常變異，IL-1活性正常，其中7例患者有IL-1受體拮抗劑(IL-1 RN)基因的修飾變異，只有兩個(gè)顯示 IL-1多態(tài)性。相反，牙齦折痕組只有6例患者的IL-1和IL-1 RN表達(dá)正常，3例患者有IL-1 RN多態(tài)性或IL-1基因的修飾變體，并且只在牙齦折痕患者中檢測到IL-1及其受體拮抗劑這兩種多態(tài)性的組合，其組合率高達(dá)25%。此外，無牙齦折痕人群只有14例患者具有IL-1多態(tài)性，而在牙齦折痕人群中，這個(gè)值是正常人的兩倍多。盡管觀察到差異，但仍無法確定結(jié)論，需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)來研究牙齦折痕和IL-1多態(tài)性的關(guān)系。

性別、年齡、牙齦生物型、角化牙齦寬度及矯治技術(shù)等因素與牙齦折痕發(fā)生率及嚴(yán)重程度存在一定相關(guān)性，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[5]。種族和拔牙間隙關(guān)閉速度對牙齦折痕也有影響，表現(xiàn)為當(dāng)將白人作為參照組時(shí)，黑人和亞洲人牙齦折痕發(fā)生率及其嚴(yán)重程度具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。拔牙間隙關(guān)閉速度快速時(shí)導(dǎo)致較少的骨萎縮，因此牙齦折痕的嚴(yán)重程度較低[5]。正畸治療涉及面廣，任何一個(gè)與該治療相關(guān)的操作或技術(shù)方法均可能對牙齦折痕的形成產(chǎn)生影響，牙齦折痕是否與錯牙合畸形的類型、拔牙技術(shù)、矯治過程中的力值、牙移動方式及間隙關(guān)閉的方法等存在相關(guān)性目前尚未可知[18，24]，需進(jìn)一步深入研究分析。

3 牙齦折痕的組織學(xué)及微生物學(xué)特點(diǎn)

牙齦折痕區(qū)域結(jié)締組織層發(fā)現(xiàn)口腔上皮的深度增殖和代謝，膠原蛋白的損失，過度角化及角蛋白珠形成以及周圍結(jié)締組織中葡萄糖氨基聚糖的產(chǎn)生增多，高水平的增殖血管，但沒有活動性骨溶解或炎癥，他們認(rèn)為這是骨重建而不僅僅是骨吸收[25-26]。正畸力的刺激是增生組織反應(yīng)的原因，并且葡萄糖氨基糖胺量的增加可能是導(dǎo)致正畸復(fù)發(fā)的原因。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)牙齦折痕處軟組織中檢測到很少的炎性細(xì)胞，炎癥影響不太可能導(dǎo)致邊緣性骨丟失[26]。而也有學(xué)者[25]研究發(fā)現(xiàn)在5例牙齦折痕區(qū)域中觀察到不同程度的炎癥反應(yīng)，淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞是主要的炎癥細(xì)胞，炎性反應(yīng)在齦上皮附近最明顯，上皮下區(qū)域有時(shí)表現(xiàn)出亮氨酸氨肽酶活性增加，尤其是在發(fā)炎區(qū)域。有學(xué)者[6]參考牙周致病菌的細(xì)菌菌株，對牙齦折痕區(qū)域的微生物細(xì)菌進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)牙齦折痕存在微生物定植，并且牙齦折痕細(xì)菌菌群有時(shí)與齦溝區(qū)域不同。此外，在某些情況下，牙齦折痕中發(fā)現(xiàn)的齒垢密螺旋體(Td)和具核牙周梭桿菌(Fn)值高于對照組。

4 牙齦折痕檢測方法

Rivera Circuns AL等[3]根據(jù)牙齦折痕是否穿過牙間乳頭將其分為簡單或復(fù)雜。通過探診測量牙齦折痕水平向及垂直方向上的深度，兩者相乘，得出的數(shù)值精確到0.5，即可進(jìn)行牙齦折痕嚴(yán)重程度的比較。此外，他們還創(chuàng)建了一個(gè)綜合發(fā)病率和復(fù)雜度指數(shù)，其范圍從0～6。0級：水平探診深度≤1 mm，垂直探診深度<2 mm；Ⅰ級：1 mm<水平探診深度<3 mm；Ⅱ級：3 mm≤水平探診深度<5 mm；Ⅲ級：5 mm≤水平探診深度<8 mm；Ⅳ級：8 mm≤水平探診深度，且不能穿透；Ⅰ～Ⅳ級的垂直探診深度均≥2 mm；Ⅴ級：探針完全貫穿頰舌向[18]。Reichert C等[27]創(chuàng)建了一個(gè)更為精確的編碼系統(tǒng)，以比較牙齦折痕的嚴(yán)重程度，編碼為 X-Y-Z。他將X定義為前庭方向(近遠(yuǎn)中向)，將Y定義為垂直方向(切齦向)，將Z定義為水平方向(頰舌向)。例如，前庭方向的最大探診寬度為3 mm，垂直方向的最大探診深度為2 mm，水平方向的最大探診深度為4 mm，即代碼為：3-2-4。若前庭和水平方向探診完全穿透，僅記錄垂直深度，如X4。這種編碼系統(tǒng)方便我們對牙齦折痕的嚴(yán)重程度進(jìn)行比較，檢查記錄過程，并方便與其他專科學(xué)科溝通。但是，使用三個(gè)個(gè)體值的平均值與其他臨床參數(shù)(例如，年齡、性別等)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較沒有多大意義，因?yàn)槊總€(gè)探診深度的平均權(quán)重太小。例如，7-2-0 的評分在臨床上等同于 3-3-3 的結(jié)果。然而，由于單個(gè)探測深度可以是骨丟失的指標(biāo)，因此通過取每個(gè)值的平方并顯示總和也應(yīng)將該因素考慮在內(nèi)。即LC2=(前庭方向探診寬度)2+(垂直方向探診深度)2+(水平方向探診深度)2，其中 LC 是確定牙齦折痕嚴(yán)重程度的參數(shù)。盡管通過該指數(shù)定量測量最接近牙齦折痕的嚴(yán)重程度，但似乎也只是粗略估計(jì)，應(yīng)該研究出一個(gè)更全面準(zhǔn)確的新公式來評價(jià)牙齦折痕的嚴(yán)重程度。

5 牙齦折痕對牙周組織健康及正畸治療的影響

5.1 牙齦折痕對牙周組織健康的影響 當(dāng)牙齦折痕位置較深時(shí)，容易形成牙菌斑和細(xì)菌積聚。研究表明[3]：無論在治療的哪個(gè)階段，牙齦折痕的存在和嚴(yán)重程度始終與該區(qū)域牙齦健康有關(guān)。盡管牙齦折痕隨著時(shí)間的推移而減少，但它可能會持續(xù)很長時(shí)間并損害患者口腔衛(wèi)生能力。Wehrbein H等[26]指出，牙齦折痕的上皮增生可能掩蓋了亞臨床牙齦炎的炎癥反應(yīng)。然而，一份關(guān)于正畸治療10年后的牙周狀況追蹤分析報(bào)告顯示，臨床和放射學(xué)數(shù)據(jù)長期牙周狀態(tài)無顯著差異[28]。Wehrbein H等[29]也認(rèn)為，只要患者口腔衛(wèi)生充足，即使存在牙齦折痕，其口腔衛(wèi)生或牙周指數(shù)亦無顯著變化。對此，關(guān)于牙齦折痕與牙周組織健康的關(guān)系仍需進(jìn)一步研究確定。

5.2 對正畸治療的影響 牙齦折痕可能在正畸治療結(jié)束后仍會持續(xù)存在長達(dá)5年的時(shí)間[2]。許多學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)牙齦折痕可能會妨礙拔牙間隙的關(guān)閉，由于組織增生，間隙關(guān)閉通常不充分并且可能需要花更多時(shí)間[9，28]。正畸復(fù)發(fā)是對異常力的正?？深A(yù)測的生理反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)在拆除矯治器后的12 h內(nèi)可以發(fā)生約50%的復(fù)發(fā)[8]，這強(qiáng)調(diào)了正畸術(shù)后應(yīng)充分保持的重要性。正畸拔牙間隙關(guān)閉后復(fù)發(fā)與越隔纖維的壓縮及其一般的韌性及阻力有關(guān)[29]。也有學(xué)者認(rèn)為，復(fù)發(fā)的原因可能是結(jié)締組織的細(xì)胞間充質(zhì)中聚葡萄糖胺增加[30]。但沒有直接證據(jù)表明牙齦折痕與拔牙間隙重新開放有關(guān)。

6 牙齦折痕的預(yù)防及治療方法

6.1 牙齦折痕的預(yù)防方法 牙齦折痕與邊緣及鄰間骨水平降低相關(guān)[29]。在此背景下，考慮拔牙后的愈合過程尤為重要，為此有研究采取位點(diǎn)保存術(shù)[31]，在拔牙窩處植入可吸收的 Bio-oss骨粉，并蓋上Bio-gide膜，預(yù)防牙槽骨進(jìn)一步吸收，從而有效預(yù)防牙齦折痕的產(chǎn)生。有學(xué)者評估了牙槽嵴位點(diǎn)保存與部分脫礦的冷凍干燥同種異體骨(PDFDBA)對牙齦折痕形成和牙根吸收的影響，在與提取位點(diǎn)相鄰的任何牙齒中未觀察到牙根吸收，用PDFDBA保存牙槽嵴對牙根吸收的速率沒有影響，但可在正畸間隙閉合期間防止牙齦折痕的形成[32]。有學(xué)者采用合成納米晶羥基磷灰石進(jìn)行牙槽嵴位點(diǎn)保存，發(fā)現(xiàn)其對預(yù)防牙齦折痕只達(dá)到部分成功[33]。牙齦折痕發(fā)病率沒有減少，但其嚴(yán)重程度下降。相鄰牙齒的探診深度明顯較低，穿通頰和舌側(cè)內(nèi)陷的數(shù)量減少。但一些X線片顯示骨骼和相鄰牙齒頸部區(qū)域的高密度和半透明區(qū)域。這些改變可能是由于合成材料未完成生物降解，也有可能是周圍結(jié)構(gòu)刺激導(dǎo)致。研究者認(rèn)為這些放射學(xué)現(xiàn)象可能與臨床無相關(guān)性，因?yàn)橛^察到這一放射學(xué)改變與拔牙間隙無關(guān)[34]。此外，有學(xué)者在拔牙后采用Gore-Tex○R膜進(jìn)行引導(dǎo)性組織再生術(shù)，結(jié)果顯示Gore-Tex○R膜組無一例牙齦折痕發(fā)生，拔牙位點(diǎn)發(fā)生1.1 mm水平向吸收，而對照組拔牙位點(diǎn)均出現(xiàn)牙齦折痕，表現(xiàn)出3.2 mm水平向牙槽嵴頂吸收，說明屏障膜支持的GTR能有效預(yù)防牙齦折痕的發(fā)生[33]。該實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，上頜實(shí)驗(yàn)組間隙關(guān)閉速度較對照組快，下頜則相反，這意味著引導(dǎo)性組織再生術(shù)可能影響牙齒移動速度。以上研究都是采用不同的材料進(jìn)行位點(diǎn)保存，即使效果不完全一致，但均對預(yù)防牙齦折痕的發(fā)生發(fā)展有一定的作用，因此可以認(rèn)為除了位點(diǎn)保存本身對預(yù)防牙齦折痕很重要之外，位點(diǎn)保存材料對牙齦折痕的影響也值得關(guān)注。目前沒有關(guān)于不同材料進(jìn)行位點(diǎn)保存在預(yù)防牙齦折痕發(fā)生發(fā)展方面的對比研究。因此位點(diǎn)保存相關(guān)因素對預(yù)防牙齦折痕的作用還需進(jìn)一步設(shè)計(jì)深入分析。

6.2 牙齦折痕的治療方法 牙齦折痕可加大間隙關(guān)閉的難度，且存在間隙關(guān)閉后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，建議去除牙齦折痕中的多余組織。通過常規(guī)牙齦切除術(shù)治療牙齦折痕與電外科手術(shù)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)兩種牙齦切除術(shù)在牙齦健康和患者耐受性方面無顯著差異，均可有效去除牙齦折痕，但均不優(yōu)越，該學(xué)者認(rèn)為最佳切除時(shí)間為間隙閉合完成之后[35]。Malkoc S等[36]也表明，折痕組織切除可減少已關(guān)閉間隙重新開放的趨勢。有學(xué)者認(rèn)為將關(guān)閉部位的牙齦乳頭一起切除似乎更有利于組織正常連接和重建，盡管超塑性上皮反應(yīng)和牙齦折痕仍未改變[25]。長期隨訪這些患者，并研究去除牙齦折痕組織及牙齦乳頭對拔牙間隙重新開放和未來牙周健康的影響，將是很有意義的。Pinheiro ML等[37]通過手術(shù)切除折痕組織，然后用牛骨移植填充骨缺損和進(jìn)行拔牙間隙關(guān)閉，4年后的臨床和放射學(xué)重新評估顯示出穩(wěn)定的情況。目前尚無公認(rèn)的牙齦折痕治療方法及標(biāo)準(zhǔn)。

7 小結(jié)

綜上所述，臨床上牙齦折痕發(fā)生率較高，與正畸減數(shù)拔牙矯治密切相關(guān)，其對局部牙周組織健康及正畸治療的長期影響應(yīng)當(dāng)引起正畸醫(yī)師的充分關(guān)注。目前國內(nèi)外關(guān)于牙齦折痕的研究較少，牙齦內(nèi)陷的病因和對口腔健康長期影響幾乎不為人知，其預(yù)防及治療策略亦沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。如何減少牙齦折痕等副作用的發(fā)生，探索出防治牙齦折痕的方法，進(jìn)而有益于正畸治療的進(jìn)行及療效的維持將是今后正畸醫(yī)生進(jìn)一步研究的方向。