(皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬弋磯山醫(yī)院神經(jīng)外科，安徽 蕪湖 241000)

彌漫性軸索損傷(diffuse axonal injury，DAI)是1982年由Adams JH等[1]正式命名，劃定為閉合性顱腦外傷(traumatic brain injury，TBI)中一種常見(jiàn)的臨床病理類型，約占三分之一[2]，可引起腦功能的嚴(yán)重?fù)p害，甚至導(dǎo)致死亡。DAI多見(jiàn)于交通事故、高處墜落傷，受傷后常立即出現(xiàn)意識(shí)障礙或長(zhǎng)期出現(xiàn)意識(shí)障礙，而常規(guī)CT等檢查結(jié)果與患者癥狀不符。DAI三聯(lián)征主要包括大腦半球灰白質(zhì)交界區(qū)神經(jīng)軸索的損傷、胼胝體及腦干上端背外側(cè)損傷。根據(jù)損傷的部位將DAI分為三級(jí)：Ⅰ級(jí)：損傷部位僅位于灰白質(zhì)交界區(qū)；Ⅱ級(jí)：除Ⅰ級(jí)外還包括胼胝體受損；Ⅲ級(jí)：在Ⅱ級(jí)的基礎(chǔ)上腦干出現(xiàn)損傷[3]。本文對(duì)DAI的診治進(jìn)展綜述如下。

1 DAI的發(fā)病機(jī)制

DAI的發(fā)病機(jī)制主要分為兩個(gè)階段：原發(fā)性軸索損傷和繼發(fā)性級(jí)聯(lián)反應(yīng)。

1.1 原發(fā)性軸索損傷 突發(fā)的加速、減速或旋轉(zhuǎn)外力作用于顱腦，產(chǎn)生瞬間剪切力，使腦內(nèi)不同密度的組織發(fā)生相對(duì)移位，從而導(dǎo)致神經(jīng)軸索牽拉、扭曲而斷裂和小血管破裂。其中，腦白質(zhì)及灰質(zhì)交界區(qū)、胼胝體及腦干上端背外側(cè)是承受剪切力較大的區(qū)域。腦外傷后軸索腫脹導(dǎo)致遠(yuǎn)端軸突與胞體運(yùn)輸中斷，發(fā)生“沃勒變形”，軸突運(yùn)輸?shù)奈镔|(zhì)堆積，導(dǎo)致軸索局部進(jìn)一步腫脹，形成軸索回縮球[4]。

1.2 繼發(fā)性級(jí)聯(lián)反應(yīng) TBI導(dǎo)致軸索膜通透性增加，Ca2+大量?jī)?nèi)流，激活Ca2+依賴的酶促反應(yīng)，引起軸索繼發(fā)性級(jí)聯(lián)損傷。Huang TQ等[5]研究發(fā)現(xiàn)FK506(他克莫司)通過(guò)抑制外傷后鈣調(diào)磷酸酶減輕繼發(fā)性級(jí)聯(lián)損傷，從而保護(hù)軸索，促進(jìn)腦外傷后神經(jīng)功能的恢復(fù)。

2 DAI的診斷

既往DAI診斷依賴于患者死后行病理檢查，目前主要通過(guò)患者的受傷經(jīng)過(guò)、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)結(jié)果及生物標(biāo)記物綜合診斷，其中，患者的受傷經(jīng)過(guò)對(duì)診斷DAI有著重要作用，DAI患者多有明確的加速旋轉(zhuǎn)暴力作用于顱腦，傷后多立即出現(xiàn)昏迷。近年來(lái)影像學(xué)、生物學(xué)技術(shù)快速發(fā)展，在DAI的診斷及病情評(píng)估方面發(fā)揮了重要作用。

2.1 影像學(xué)診斷

2.1.1 CT CT是TBI患者首選的檢查方式，但對(duì)于DAI患者，CT僅能反映出腦灰白質(zhì)交界區(qū)、胼胝體、腦干少量散在點(diǎn)狀出血灶，CT可通過(guò)顯示出血灶數(shù)量間接反映DAI的嚴(yán)重程度[6]。但由于大多病灶檢出結(jié)果為陰性，反映的結(jié)果常常和患者的臨床癥狀不符，導(dǎo)致患者的漏診、誤診，耽誤患者的治療，影響患者預(yù)后。

2.1.2 MRI 鑒于CT檢查的局限性，近年來(lái)，MRI技術(shù)作為一種輔助成像技術(shù)，在DAI患者中得到了廣泛的應(yīng)用，各種MRI序列在診斷和評(píng)估患者預(yù)后方面具有重要作用。需要指出的是，由于MRI檢查相對(duì)費(fèi)時(shí)，必須在患者病情穩(wěn)定，確?；颊甙踩幕A(chǔ)上進(jìn)行，因此限制了危重癥患者的早期應(yīng)用。

2.1.2.1 磁敏感加權(quán)成像(susceptibility-weighted imaging，SWI) SWI是一種利用不同組織之間磁敏感的差異性而形成的高分辨三維梯度回波成像。TBI出血后的血紅蛋白代謝產(chǎn)物如脫氧血紅蛋白、正鐵血紅蛋白及含鐵血黃素均為順磁性物質(zhì)，而含氧血紅蛋白為逆磁性物質(zhì)，致局部磁場(chǎng)分布不均，因SWI具有極高的磁敏感性，故SWI對(duì)微出血十分敏感，從而大大提高DAI微小病灶的檢出率，新型的成像序列SWI比常規(guī)序列更易檢測(cè)出微小病灶[7]。SWI可以清楚的顯示腦內(nèi)散在、大小不等的點(diǎn)狀、斑片狀低信號(hào)灶，主要位于灰白質(zhì)交界區(qū)、白質(zhì)、基底節(jié)、胼胝體、腦干等區(qū)域[8]。

2.1.2.2 彌散張量成像技術(shù)(diffusion tensor imaging，DTI)和彌散纖維示蹤技術(shù)(diffusion tensor tractograph，DTT) 由于DAI病理改變主要位于神經(jīng)軸索等微小結(jié)構(gòu)，常規(guī)CT及MRI檢查技術(shù)對(duì)其微小病灶檢出率低，且常不能與患者的臨床癥狀相佐證，因此，對(duì)DAI的診斷及預(yù)后評(píng)估存在局限性[9]。DTI和DTT技術(shù)可以直觀、非侵襲性反映相應(yīng)部位的神經(jīng)纖維束形態(tài)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)患者纖維束損傷的程度和范圍[10-11]。Haber M等[12]將DTI檢查結(jié)果和組織病理學(xué)結(jié)果進(jìn)行綜合分析發(fā)現(xiàn)DTI能夠檢出受損病灶，其準(zhǔn)確性幾乎與組織病理學(xué)結(jié)果相同，但由于樣本量較少，還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。DTT是DTI信息的三維可視化技術(shù)，能無(wú)創(chuàng)、準(zhǔn)確、直觀反映相應(yīng)部位的神經(jīng)纖維束分布及走行[13]。

2.2 神經(jīng)電生理學(xué)檢查 DAI患者常伴有傷后即刻昏迷，甚至長(zhǎng)期昏迷，給家庭帶來(lái)巨大的心理及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，持續(xù)昏迷消耗大量的社會(huì)醫(yī)療資源，因此，及早地判斷患者病情的嚴(yán)重程度對(duì)DAI患者來(lái)說(shuō)至關(guān)重要。神經(jīng)電生理學(xué)檢查能夠快速反映腦功能方面的改變，而影像學(xué)檢查僅能反映DAI腦形態(tài)學(xué)方面的改變。神經(jīng)電生理學(xué)檢查中以腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位和體感誘發(fā)電位最為常用，該檢查能客觀反映出腦干及皮質(zhì)傳入通路的功能狀況，病情較輕時(shí)表現(xiàn)為潛伏期及峰間期延長(zhǎng)，病情較重時(shí)可出現(xiàn)主波分化不良或者消失。具有快速、價(jià)廉、安全、穩(wěn)定、能實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，并且不受意識(shí)的控制和藥物、麻醉的影響等優(yōu)點(diǎn)[14]。

2.3 生物學(xué)標(biāo)志物 近年來(lái)，研究相繼發(fā)現(xiàn)了一些與DAI發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切的生物學(xué)標(biāo)志物，能為DAI早期病情評(píng)估及治療指導(dǎo)、預(yù)后評(píng)價(jià)提供相應(yīng)的參考依據(jù)。

2.3.1 β淀粉樣前體蛋白質(zhì)(β-amyloid precursor protein，β-APP) β-APP曾被認(rèn)為是早期診斷DAI敏感標(biāo)志物。但隨著研究的深入，學(xué)者發(fā)現(xiàn)只要疾病存在軸索損傷，如：缺氧性腦損傷、阿爾茲海默等，β-APP就會(huì)聚集，因此，將其作為DAI生物學(xué)標(biāo)志物缺乏專一性[15]。

2.3.2 Tau蛋白 Tau蛋白是微管中含量最高的蛋白質(zhì)，研究表明Tau蛋白是早期診斷DAI的一種有用的生物學(xué)標(biāo)志物，是維持軸突細(xì)胞骨架的重要結(jié)構(gòu)[16]。過(guò)度磷酸化的Tau蛋白失去了正常轉(zhuǎn)運(yùn)功能，促進(jìn)微管的解體，最終引起軸突破損，但Tau蛋白與β-APP一樣，都存在類似缺乏專一性的情況。

2.3.3 甘油醛-3-磷酸脫氫酶(GAPDH)和血凝素(Hpx) DAI患者軸突損傷的發(fā)病機(jī)制涉及生物學(xué)過(guò)程的多個(gè)階段，Zhang P等[17]通過(guò)建立DAI大鼠模型，采用相對(duì)和絕對(duì)定量同位素標(biāo)志法(ITRAQ)聯(lián)合納米-液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)(nano-LC-MS/MS)分析和鑒定差異表達(dá)蛋白的生物信息學(xué)，采用生物信息學(xué)對(duì)差異蛋白進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)其中有兩種明顯改變的蛋白質(zhì)：GAPDH和Hpx，被鑒定為潛在的具有診斷價(jià)值的生物標(biāo)志物，并進(jìn)一步通過(guò)Western Blot分析，成功證實(shí)了其在蛋白組中差異性表達(dá)。目前，尚未發(fā)現(xiàn)能確診DAI的特異性生物學(xué)標(biāo)記物，大多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為單一的生物學(xué)標(biāo)記物對(duì)DAI診斷的準(zhǔn)確率較低，多種生物學(xué)標(biāo)記物聯(lián)合檢測(cè)有助于提高DAI診斷的準(zhǔn)確率。

2.4 神經(jīng)心理康復(fù)評(píng)估 神經(jīng)心理評(píng)估雖然無(wú)法直接證實(shí)DAI的存在，但是它提供了一個(gè)間接反映DAI存在及嚴(yán)重度的方法。DAI患者傷后常伴有認(rèn)知障礙，關(guān)于傷后認(rèn)知功能恢復(fù)軌跡的研究也越來(lái)越被重視。有學(xué)者[18]對(duì)DAI患者傷后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月行神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估和DTI檢查，分析外傷后關(guān)于處事速度、執(zhí)行功能以及語(yǔ)言學(xué)習(xí)能力三個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域的恢復(fù)軌跡，發(fā)現(xiàn)這三個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域隨著時(shí)間的推移顯示出明顯的變化，DAI的嚴(yán)重程度對(duì)早期處事速度有較強(qiáng)的影響，特定認(rèn)知障礙在一定程度上與損傷部位具有相關(guān)性。

3 DAI的治療

目前在臨床上尚無(wú)特效治療DAI的方法，聯(lián)合使用多種治療措施以保障患者安全度過(guò)急性期，病情穩(wěn)定后行康復(fù)治療，提高患者預(yù)后。

3.1 一般治療 入院后積極完善相關(guān)檢查，保持呼吸道通暢，予以吸氧、降顱壓、糾正水電解質(zhì)平衡，維持生命體征平穩(wěn)、預(yù)防應(yīng)激性潰瘍、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等對(duì)癥支持治療。

3.2 藥物治療

3.2.1 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(如：環(huán)孢素A、他克莫司)能阻止Ca2+進(jìn)入到線粒體從而維持線粒體正常的通透性，減少Ca2+依賴的酶促反應(yīng)，減輕鈣超載引起的軸索腫脹，防止軸索繼發(fā)性級(jí)聯(lián)損傷，減少細(xì)胞凋亡或神經(jīng)元壞死，保護(hù)腦功能，改善預(yù)后[19]。

3.2.2 鎂制劑 Mg2+已經(jīng)在許多腦損傷模型中被證實(shí)具有神經(jīng)保護(hù)作用。Mg2+神經(jīng)保護(hù)機(jī)制：作為非特異性電壓敏感鈣通道拮抗劑，可阻斷谷氨酸受體，同時(shí)Mg2+刺激內(nèi)皮細(xì)胞合成前列環(huán)素，作用于血管上皮擴(kuò)張血管，對(duì)腦部血流量發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，促進(jìn)缺血后細(xì)胞能量代謝的恢復(fù)，有助于改善認(rèn)知，減少腦繼發(fā)性損傷。鎂制劑應(yīng)采取個(gè)體化的治療，在服藥期間應(yīng)監(jiān)測(cè)血清Mg2+濃度避免抑制神經(jīng)肌肉電活動(dòng)，當(dāng)鎂離子濃度不足時(shí)，應(yīng)通過(guò)補(bǔ)充鎂離子維持正常生理需要量，Zhao L等[20]研究發(fā)現(xiàn)DAI患者入院早期予以硫酸鎂治療，雖不能改善患者出院時(shí)GCS評(píng)分，但能改善患者3個(gè)月后GCS評(píng)分，改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后。早期行腰大池持續(xù)引流聯(lián)合硫酸鎂對(duì)于治療DAI有重要作用，早期行腰大池持續(xù)能夠降低顱內(nèi)壓，同時(shí)釋放有害物質(zhì)，加速腦脊液循環(huán)，降低蛛網(wǎng)膜下腔的粘連，一定程度上延緩病情發(fā)展，早期行腰大池持續(xù)引流聯(lián)合硫酸鎂治療DAI，更有利于改善患者預(yù)后，提高患者生活質(zhì)量和精神狀態(tài)[21]。

3.2.3 孕激素(孕酮) 孕激素(孕酮)是一種由外周組織和中樞神經(jīng)系統(tǒng)合成的神經(jīng)類固醇，其受體遍布整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在腦損傷模型中被證明具有廣泛的神經(jīng)保護(hù)作用。孕激素能通過(guò)降低脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)來(lái)維持血腦屏障的完整性和穩(wěn)定性，通過(guò)抑制細(xì)胞因子的釋放和免疫細(xì)胞的活化和遷移來(lái)調(diào)節(jié)繼發(fā)性炎癥反應(yīng)，有研究表明孕激素通過(guò)抗炎、抗氧化過(guò)程減少腦水腫和神經(jīng)元損傷，改善患者預(yù)后[22]。中、重度DAI患者入院后早期予以孕酮，損傷后6個(gè)月擴(kuò)展格拉斯哥預(yù)后評(píng)分(extended-Glasgow Outcome Scale，GOS-E)、功能獨(dú)立量表(functional independence measure，F(xiàn)IM)評(píng)分高于未服用孕酮的患者[23]。

3.2.4 其他藥物治療 納洛酮、神經(jīng)節(jié)苷脂、依達(dá)拉奉等神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)類藥物通過(guò)維持細(xì)胞膜的完整性，清除自由基，保護(hù)神經(jīng)，降低腦水腫等機(jī)制改善腦功能。

3.3 促進(jìn)功能康復(fù)的輔助治療

3.3.1 高壓氧 高壓氧可以通過(guò)提高腦組織及腦脊液氧分壓改善腦缺血狀態(tài)，減少外傷后炎癥反應(yīng)，降低自由基，維持細(xì)胞穩(wěn)定性，促進(jìn)神經(jīng)再生，有利于休眠細(xì)胞復(fù)活，恢復(fù)神經(jīng)功能。早期高壓氧治療能促進(jìn)可逆性細(xì)胞恢復(fù)，晚期促進(jìn)毛細(xì)血管形成和側(cè)支循環(huán)建立，增加腦干-網(wǎng)狀激活系統(tǒng)供血和建立新的軸突聯(lián)系。高壓氧能夠縮短患者昏迷時(shí)間及改善患者預(yù)后[24]?；颊卟∏榉€(wěn)定后可盡早行高壓氧治療促進(jìn)功能恢復(fù)。

3.3.2 亞低溫 亞低溫治療通過(guò)調(diào)節(jié)多種機(jī)制保護(hù)腦組織，如：減少細(xì)胞代謝，提高腦細(xì)胞對(duì)缺氧的耐受性和防止繼發(fā)性腦損傷，降低自由基的產(chǎn)生維持血腦屏障的正常通透性從而減少腦水腫。Jing G等[25]將DAI患者隨機(jī)分為常溫治療組和亞低溫Mild hypothermia (32℃～35℃)治療組，采用DTI技術(shù)和改良Rankin量表(主要用于評(píng)估患者功能恢復(fù))評(píng)估發(fā)現(xiàn)亞低溫治療能改善DAI患者預(yù)后。神經(jīng)功能的預(yù)后受原發(fā)性和繼發(fā)性腦損傷的影響，早期行亞低溫治療能夠明顯減少繼發(fā)性腦損害，傷后72 h內(nèi)及時(shí)行亞低溫治療效果更佳。

3.3.3 光生物調(diào)節(jié)(photobimodulation，PBM) 使用紅外光或近紅外光刺激組織再生被稱為光生物調(diào)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)紅外光(波長(zhǎng)600納米)和近紅外光(波長(zhǎng)800～900納米)發(fā)光二極管能夠穿透頭皮和顱骨，具有改善受損腦組織細(xì)胞活動(dòng)的潛力，DAI患者常伴有認(rèn)知障礙和神經(jīng)心理障礙，如：記憶力減退、思維集中困難、注意力持續(xù)時(shí)間短，智力下降、失眠、易怒等，臨床研究發(fā)現(xiàn)PBM能改善患者記憶、減少抑郁、頭痛、焦慮和失眠等癥狀，提高患者的認(rèn)知和生活質(zhì)量[26-27]。還有研究表明光生物調(diào)節(jié)能增強(qiáng)注意力和短期記憶[28]。這一新進(jìn)技術(shù)雖很具前途，但需進(jìn)一步研究及改善以獲得更適合于患者的治療規(guī)范。

3.3.4 反復(fù)經(jīng)顱電刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS) DAI患者常伴有高級(jí)功能障礙，rTMS是一種通過(guò)提高大腦皮質(zhì)興奮性，加快腦內(nèi)代謝，促進(jìn)腦網(wǎng)絡(luò)重塑，從而改善腦功能的非侵襲性治療方法。不同的刺激頻率對(duì)大腦皮質(zhì)活動(dòng)有不同的效果：高頻(>5 Hz)刺激(HF-rTMS)能促進(jìn)局部神經(jīng)元生長(zhǎng)，而低頻(<1 Hz)刺激(HF-rTMS)具有抑制神經(jīng)元生長(zhǎng)的作用。有研究發(fā)現(xiàn)對(duì)DAI患者進(jìn)行HF-rTMS和強(qiáng)化康復(fù)治療，患者心理狀態(tài)能得到改善[29]。Hara T等[30]臨床研究評(píng)估和確定了對(duì)額葉皮層行HF-rTMS治療能有效改善DAI患者認(rèn)知。

4 小結(jié)

綜上所述，盡管近年來(lái)對(duì)DAI發(fā)病機(jī)制及早期診斷方面的研究取得了明顯進(jìn)展，但目前臨床上仍無(wú)診治DAI的特異性方法，患者預(yù)后欠理想。隨著人們對(duì)生活質(zhì)量的高度期望，功能康復(fù)越來(lái)越被重視，今后我們要以改善患者預(yù)后，提高患者生活質(zhì)量為目標(biāo)，進(jìn)一步探索有效的特異性診斷和治療方法。