吳 雄，李 柯，趙丹輝，張 梁，熊照軍，劉藝平

(1.湖南省岳陽市平江縣第一人民醫(yī)院藥劑科，湖南岳陽 414500；2.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院藥學(xué)部，長沙 410000)

風(fēng)濕熱(rheumatic fever)是一種咽喉部感染A群鏈球菌(group AStreptococcus，也稱A組/A族鏈球菌或化膿性鏈球菌)后反復(fù)發(fā)作的急性或慢性的全身結(jié)締組織炎癥[1]。風(fēng)濕熱并非鏈球菌直接感染引起，因?yàn)轱L(fēng)濕熱常在感染后2～3周起病，但鏈球菌咽部感染是風(fēng)濕熱發(fā)病的必需條件，根治鏈球菌感染是治療風(fēng)濕熱必不可少的措施[2]。針對初發(fā)鏈球菌感染，為消除鏈球菌感染灶，《風(fēng)濕熱診斷及治療指南》(2011年)推薦體質(zhì)量<27 kg者給予芐星青霉素60萬U，體質(zhì)量>27 kg者給予120萬U，qd,連用2～4周[1]。而注射用芐星青霉素(120萬U)的藥品說明書(2015-12-01修訂，華北制藥股份有限公司)中標(biāo)注用法為2～4周一次，與指南推薦存在很大差異。芐星青霉素哪種用法更可靠呢？作者從藥理學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、細(xì)菌耐藥性、相關(guān)診療規(guī)范、臨床循證證據(jù)及不可靠指南的現(xiàn)狀探討該指南中芐星青霉素用法的可靠性，供臨床參考。

1 用法可靠性分析

1.1 藥理學(xué)、藥動(dòng)學(xué) A群鏈球菌在血瓊脂板上為β-溶血，最適宜在厭氧條件下生長，呈G+球菌鏈狀排列[3]。其細(xì)菌胞漿膜上的青霉素結(jié)合蛋白(penicillin binding proteins，PBPs)是細(xì)胞壁合成過程中不可或缺的酶，青霉素作為PBPs底物的結(jié)構(gòu)類似物，競爭性地與酶活性位點(diǎn)共價(jià)結(jié)合，從而抑制PBPs，阻礙細(xì)胞壁肽聚糖的形成，導(dǎo)致細(xì)胞壁缺損，使細(xì)菌失去細(xì)胞壁屏障，從而對細(xì)菌起到殺滅作用。芐星青霉素是一種長效青霉素，其藥品說明書有如下說明：芐星青霉素是青霉素的二芐基乙二胺鹽與適量緩沖劑及混懸劑混合制成的無菌粉末，其抗菌活性成分為青霉素，對溶血性鏈球菌等鏈球菌屬具有良好的抗菌作用。肌內(nèi)注射芐星青霉素后，青霉素緩慢釋放并被吸收。成人肌內(nèi)注射240萬U芐星青霉素后，14 d的血藥濃度為0.12 mg/L。青霉素的血清蛋白結(jié)合率為60%，在組織和體液中分布良好。既往文獻(xiàn)報(bào)道，采集193例肌內(nèi)注射120萬U芐星青霉素后的患者的血漿標(biāo)本，經(jīng)檢測21 d內(nèi)平均血漿藥物濃度能達(dá)到A群鏈球菌的最小抑菌濃度(MIC)(≥0.02 μg/ml)[4]。2004年發(fā)布的《風(fēng)濕熱診治指南(草案)》對初發(fā)A群鏈球菌感染給出的治療方案如下：體質(zhì)量<27 kg者可肌內(nèi)注射芐星青霉素60萬U，體質(zhì)量>27 kg者肌內(nèi)注射120萬U一個(gè)劑量即可[5]。2011年正式發(fā)布的《風(fēng)濕熱診斷及治療指南》則將使用一個(gè)劑量修改為qd，連用2～4周[1]，但未給出任何參考文獻(xiàn)，依據(jù)不足。藥品說明書中規(guī)定的2～4周一次更符合該藥的藥理學(xué)、藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)。

1.2 細(xì)菌耐藥性 《風(fēng)濕熱診斷及治療指南》推薦使用芐星青霉素qd，是否由于A群鏈球菌耐藥性發(fā)生了變遷，需要通過增加血藥濃度或作用時(shí)間才能獲得良好的抗菌作用呢？最新的美國臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)(Clinical and Laboratory Standards Institute,CLSI)抗微生物藥物敏感性試驗(yàn)的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)給出了明確的答案：在β溶血性鏈球菌(包括A群鏈球菌)中，對青霉素和其他β-內(nèi)酰胺類藥物不敏感的菌株(青霉素MIC>0.12 μg/ml，氨芐西林MIC>0.25 μg/ml)極為罕見，而且A群鏈球菌的非敏感株未曾有過報(bào)道[6]。

1.3 現(xiàn)有診療規(guī)范推薦用法 《風(fēng)濕熱診斷及治療指南》的超說明書用法與藥品說明書用法，相關(guān)診療規(guī)范支持哪種？進(jìn)一步查閱相關(guān)文獻(xiàn)，尋找支持該指南推薦用法的依據(jù)[7]。對比所查閱的文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)不同文獻(xiàn)對于預(yù)防風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)，芐星青霉素的用法均是較長時(shí)間(1周以上)給藥一次，沒有qd的用法。治療初發(fā)A群鏈球菌感染、A群鏈球菌性咽炎，該指南中芐星青霉素的用法與其他文獻(xiàn)用法大相徑庭。根據(jù)輝瑞公司生產(chǎn)的芐星青霉素的藥品說明書中規(guī)定的用法用量，治療A群鏈球菌性咽炎成人單次注射120萬U；預(yù)防風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)，于一次急性發(fā)作后每個(gè)月給予120萬U或每兩周給予60萬U。《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》中關(guān)于風(fēng)濕熱的抗生素治療方案為普魯卡因青霉素40萬U～80萬U肌內(nèi)注射，qd，共10～14 d，或長效青霉素120萬U，肌內(nèi)注射一次[2]?！稛岵　分邢嚓P(guān)方案為：(1)治療急性風(fēng)濕熱(清除A群鏈球菌)、A群鏈球菌性咽炎，采用青霉素治療10 d或芐星青霉素120萬U肌內(nèi)注射一劑；(2)預(yù)防風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)(此前確診風(fēng)濕熱)，采用芐星青霉素 120萬U肌內(nèi)注射，每3～4周一次[8]。世界衛(wèi)生組織關(guān)于風(fēng)濕熱與風(fēng)濕性心臟病的專家咨詢報(bào)告指出，根除A群鏈球菌感染，口服青霉素(青霉素V或青霉素G)應(yīng)堅(jiān)持服用10 d，如果預(yù)計(jì)患者不能堅(jiān)持口服抗生素治療方案，肌內(nèi)注射一次芐星青霉素即可治療感染。在UpToDate網(wǎng)站中檢索“急性風(fēng)濕熱的治療與預(yù)防”，其中抗生素治療部分指出，無論是否有咽炎，均應(yīng)按照鏈球菌性咽炎治療，給出的成人鏈球菌性咽炎的治療方案中芐星青霉素的用法用量為120萬U肌內(nèi)注射一次[9]。一篇關(guān)于風(fēng)濕熱初級預(yù)防的文獻(xiàn)綜述列出了鏈球菌性咽炎治療方案，其中芐星青霉素的用法用量為體質(zhì)量<27 kg者給予60萬U；≥27 kg者給予120萬U，肌內(nèi)注射一次[10]?！栋拇罄麃嗭L(fēng)濕熱和風(fēng)濕性心臟病指南》中，急性風(fēng)濕熱的治療推薦單次肌內(nèi)注射芐星青霉素(優(yōu)先)或口服青霉素V 10 d[11]。《澳大利亞急性風(fēng)濕熱和風(fēng)濕性心臟病預(yù)防、診斷和管理指南(第2版)》給出了相同的治療原則，并根據(jù)體質(zhì)量給出了更詳細(xì)的給藥劑量[12]。2012年更新的《美國A群鏈球菌性咽炎診斷與治療臨床實(shí)踐指南》、美國感染病學(xué)會(huì)(IDSA)2013年更新的《A群鏈球菌性咽炎的治療指南》中，關(guān)于A群鏈球菌感染、A群鏈球菌性咽炎，芐星青霉素治療方案均為肌內(nèi)注射60萬U(體質(zhì)量<27 kg者)或120萬U(體質(zhì)量≥27 kg者)一劑，推薦強(qiáng)度為“強(qiáng)烈推薦”,證據(jù)等級為“高等級”[13-14]。

1.4 臨床循證證據(jù) 《熱病》有如下說明：急性風(fēng)濕熱繼發(fā)于A群鏈球菌感染，研究表明短程治療有效(給藥方案見1.3項(xiàng))。臨床試驗(yàn)顯示芐星青霉素可降低風(fēng)濕熱的發(fā)生率(從2.8%降至0.2%)[8]。以“風(fēng)濕熱”、“芐星青霉素”為關(guān)鍵詞，在Cochrane數(shù)據(jù)庫中檢索相關(guān)文獻(xiàn)，僅有1篇關(guān)于阿莫西林和芐星青霉素治療A群鏈球菌性咽炎的臨床對照研究[15]。該研究將分別來自埃及和克羅地亞的兩個(gè)城市符合入選標(biāo)準(zhǔn)的558例門診患兒(2～12歲)隨機(jī)分組，分別給予每日口服一次阿莫西林或單次肌內(nèi)注射芐星青霉素治療。結(jié)果顯示，在克羅地亞，不論是意向性(intention-to-treat,ITT)分析還是遵循研究方案(per protocol,PP)分析，肌內(nèi)注射芐星青霉素與口服阿莫西林的治療成功率均相當(dāng)；在埃及，口服阿莫西林與肌內(nèi)注射芐星青霉素在ITT分析中無可比性(15.1%的差異)，但在PP分析中具有可比性(-9.3%的差異)。因此，如果考慮口服給藥的依從性，單次肌內(nèi)注射芐星青霉素治療A群鏈球菌性咽炎可能是更好的選擇。

2 不可靠指南的現(xiàn)狀

藥品說明書和臨床指南是臨床醫(yī)師在臨床診療中最常參考的資料。在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，由于藥品說明書可能存在更新滯后的情況，不少臨床醫(yī)師傾向于參考臨床指南，部分臨床醫(yī)師甚至把臨床指南奉為“金標(biāo)準(zhǔn)”。實(shí)際上，國外對循證指南的可靠性評估發(fā)現(xiàn)，保守估計(jì)50%以上的指南存在方法學(xué)缺陷、主要參考證據(jù)存在疑問、結(jié)局與預(yù)期不符等問題，與國家衛(wèi)生機(jī)構(gòu)認(rèn)可的指南相比，由醫(yī)學(xué)專業(yè)協(xié)會(huì)發(fā)起并撰寫的指南質(zhì)量相對較差[16]。

3 討 論

對于初發(fā)鏈球菌感染，消除鏈球菌感染灶短程治療10 d左右有效[8]。芐星青霉素作用時(shí)間長達(dá)2周以上，按照藥品說明書應(yīng)該只需給予1劑即可，大量國內(nèi)外指南等文獻(xiàn)推薦用法均為僅需肌內(nèi)注射1次，符合該藥品的藥理學(xué)、藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)及藥品說明書用法，且臨床顯示有效。另外，由于A群鏈球菌的非敏感株未曾有過報(bào)道[6]，增加給藥頻次不僅沒有必要，而且可能導(dǎo)致藥物過量，其后果尚不明確。因此，《風(fēng)濕熱診斷及治療指南》中芐星青霉素qd，連用2～4周的用法不可靠，安全性不明確，臨床應(yīng)謹(jǐn)慎參考。

藥品說明書由國家藥品監(jiān)督管理局審批，是藥物合理使用的技術(shù)性規(guī)范。在中國，司法鑒定主要參考藥品說明書。醫(yī)師根據(jù)藥品說明書對患者做出臨床用藥決策，有法定依據(jù)。特殊情況下，在使用“藥品未注冊用法”時(shí)需非常慎重，即使是指南推薦用法也需有充分的科學(xué)依據(jù)證明用藥的合理性。建議今后制訂類似指南應(yīng)該有藥學(xué)專家、感染科專家參與。