羅海伶 黃曉燕 王嵐萱 謝蔓芳

(海南省婦女兒童醫(yī)學中心兒科，海南 ?？?570206)

性早熟指性發(fā)育明顯提前，具體年齡尚無明確界定，多數(shù)研究認為女孩9歲之前第二性征發(fā)育，10歲之前月經(jīng)初潮，即為性早熟，飲食結(jié)構(gòu)、營養(yǎng)過剩、雌激素環(huán)境等均可導致性早熟[1]。性早熟分為真性(完全性)與假性(不完全性)2種，女童真性性早熟指患兒早年就建立下丘腦—垂體—卵巢的正常調(diào)節(jié)功能，雖然按正常青春期順序進行，但發(fā)育早、發(fā)育速度快，多數(shù)為原因不明的特發(fā)性中樞性性早熟(idiopathic central precocious puberty，ICPP)[2]。ICPP女童后期生長發(fā)育滯后于正常女童，給患兒和家長帶來不良心理影響，嚴重影響患兒的正常生活和學習，甚至會導致自閉或抑郁等心理疾病[3]。女童ICPP的治療目的是阻止性發(fā)育，使已發(fā)育的第二性征消退，抑制骨骺閉合，提高成年身高，消除患兒的不良影響，常用藥物有孕激素、促性腺激素釋放激素(GnRH)、達那唑、生長激素等，GnRH類似物是首選藥物，但價格昂貴，且對生育力的遠期潛在危險仍未明確，限制了其臨床應用[4]。中醫(yī)對內(nèi)分泌有很好的調(diào)節(jié)作用，對內(nèi)分泌代謝疾病防治有著精辟論述，中西醫(yī)結(jié)合治療女童ICPP引起臨床廣泛的關注[5]。2017-07—2019-06，我們在注射用醋酸亮丙瑞林微球治療基礎上應用杞菊地黃丸合貝母瓜蔞散治療陰虛痰熱型ICPP女童47例，并與單純應用注射用醋酸亮丙瑞林微球治療47例對照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標準 參照《性早熟診療指南(試行)》[6]中ICPP的診斷標準，①第二性征提前出現(xiàn)，并按正常發(fā)育順序進展；②有性腺發(fā)育依據(jù)；③發(fā)育過程中呈現(xiàn)身高增長突增；④促性腺激素升高至青春期水平；⑤可有骨齡提前，但無診斷特異性；⑥CT或MRI檢查排除腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、獲得性損傷、腦積水、視隔發(fā)育不全等器質(zhì)性疾病。中醫(yī)辨證參照《中醫(yī)兒科臨床診療指南·性早熟(修訂)》[7]中陰虛痰熱型診斷標準，月經(jīng)來潮，乳頭色素沉著，頭暈目眩，口苦口渴，肢體困重，舌紅少苔，或苔黃膩，脈細數(shù)或滑數(shù)?？砂殡p側(cè)乳房增大，或面色潮紅，或盜汗，或腰痠，或耳鳴，或急躁易怒，或五心煩熱，或夢交，或有陰部潮濕等。

1.1.2 納入標準 ①符合以上西醫(yī)診斷標準和中醫(yī)辨證分型標準；②年齡4～12歲女童，既往未用過促性腺藥物治療；③本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過，患兒監(jiān)護人自愿簽署知情同意書。

1.1.3 排除標準 ①中樞性神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變所致的中樞性性早熟；②甲狀腺功能減退等因素導致的真性性早熟；③外源性性激素類藥物或食物導致的性早熟；④已接受其他藥物治療者；⑤不完全性性早熟者；⑥合并嚴重心、肝、腎等功能障礙者；⑦精神疾病或嚴重認知功能障礙者；⑧擬納入或已納入其他臨床研究者；⑨研究期間失訪、期間自行服藥，無法獲得準確數(shù)據(jù)者。

1.2 一般資料 全部94例均為我院兒科門診患兒，按照隨機數(shù)字表法分為2組。對照組47例，年齡5～11歲，平均(8.27±2.03)歲；病程3～12個月，平均(8.97±2.46)個月；骨齡提前(1.01±0.54)年。治療組47例，年齡5～11歲，平均(8.13±1.97)歲；病程2～12個月，平均(8.73±2.38)個月；骨齡提前(1.14±0.48)年。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予注射用醋酸亮丙瑞林微球(武田藥品工業(yè)株式會社大阪工廠，國藥準字J20150109)治療。初始劑量80～100 μg/kg深部肌肉注射，根據(jù)患兒生長速率、第二性征發(fā)育程度調(diào)整劑量，最大劑量<3.75 mg/d。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上予杞菊地黃丸合貝母瓜蔞散治療。藥物組成：熟地黃24 g，山藥12 g，山茱萸12 g，茯苓9 g，牡丹皮9 g，澤瀉9 g，枸杞子9 g，菊花6 g，浙貝母5 g，瓜蔞3 g，天花粉3 g，陳皮3 g，桔梗3 g。陰虛甚者加生地黃、玄參清熱涼血滋陰；熱甚者加石膏、知母清熱生津；痰甚者加膽南星、萊菔子行氣燥濕化痰；耳鳴者加青葙子、磁石清肝益腎。日1劑，水煎2次取汁200 mL，分早、中、晚3次分服。

1.3.3 療程 2組均連續(xù)治療6個月。

1.4 觀察指標及方法 治療前后抽取患兒空腹肘靜脈血，離心后取血清，①比較2組患兒治療前后性激素卵泡刺激素(FSH)、黃體生成激素(LH)、雌二醇(E2)水平變化，以及胰島素樣生長因子1(IGF-1)水平變化。均采用放射免疫法檢測，試劑盒購自上海信帆生物科技有限公司。②檢測2組患兒治療前后骨代謝指標Ⅰ型原膠原N-端前肽(P1NP)、骨鈣素N端中分子片段(N-MID)水平，采用電化學發(fā)光法測定，試劑盒購自北京科瑞美科技有限公司。③采用超聲檢查2組患兒治療前后子宮容積、卵巢平均容積、最大卵泡直徑。

1.5 療效標準 顯效：患者臨床癥狀體征消失，乳房恢復正常，血性激素、子宮卵巢超聲結(jié)果等均顯示正常；有效：患者臨床癥狀體征均較治療前好轉(zhuǎn)，乳房有所縮小，性激素和子宮卵巢超聲指標有所改善；無效：未達到有效標準[8-9]?？傆行?(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 2組療效比較 見表1。

表1 2組療效比較 例(%)

由表1可見，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對照組。

2.2 2組治療前后FSH、LH、E2及IGF-1水平比較 見表2。

表2 2組治療前后FSH、LH、E2及IGF-1水平比較

由表2可見，2組治療后FSH、LH、E2及IGF-1水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。

2.3 2組治療前后P1NP、N-MID水平比較 見表3。

表3 2組治療前后P1NP、N-MID水平比較

由表3可見，2組治療后P1NP、N-MID水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。

2.4 2組治療前后子宮容積、卵巢平均容積及最大卵泡直徑比較 見表4。

表4 2組治療前后子宮容積、卵巢平均容積及最大卵泡直徑比較

由表4可見，2組治療后子宮容積、卵巢平均容積及最大卵泡直徑均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。

3 討 論

ICPP是引起兒童青春期發(fā)育提前的內(nèi)分泌疾病，近年來發(fā)病率明顯升高。流行病學研究顯示，目前上海地區(qū)的兒童ICPP患病率為1%左右，僅次于肥胖癥，占兒童內(nèi)分泌疾病的第2位[9]。ICPP的發(fā)生意味著兒童在心智未成熟時，性器官已發(fā)育完全，因此帶來心理困惑和情感沖動導致患兒行為異常，注意力不集中，多動，影響其生活和學習[10]。ICPP還可導致骨骼過早發(fā)育，提前生長，骨骺閉合加速，致使兒童身高發(fā)育停滯，成年后身高低于同齡人。因此，及時識別、盡早治療ICPP至關重要[11]。GnRH是治療ICPP的首選藥物，臨床研究顯示其可降低促性腺激素分泌和釋放，控制性發(fā)育進程，延緩骨骺閉合，但仍存在過程緩慢、遠期并發(fā)癥不明確等缺點[12]。

中醫(yī)學并無ICPP病名，古代醫(yī)學文獻記載較少，其癥狀、體征類似于中醫(yī)學經(jīng)來過早、月經(jīng)早發(fā)等證?！秲?nèi)經(jīng)》即有對月經(jīng)的記載，《素問·五臟別論》指出女子胞為“奇恒之府”，是產(chǎn)生月經(jīng)的臟器?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗分赋觥芭印叨旃镏粒蚊}通，太沖脈盛，月事以時下，故有子”，明確指出正常女子14歲左右開始來月經(jīng)，月經(jīng)的產(chǎn)生是在腎氣、天癸盛前提下，臟腑、經(jīng)絡活動的結(jié)果，為現(xiàn)代中醫(yī)所倡導的腎氣—天癸—沖任脈生殖生理軸奠定了基礎。《陳素庵婦科補解·調(diào)經(jīng)門》云“女子二七而天癸至，月水之生，洵非一朝一夕，蓋積五千余日，而后血始充滿，滿則溢……夫五千余日之內(nèi)，襁褓乳食者數(shù)年，孩提抱哺者又數(shù)年，所受水谷之精氣，以聚為陰血者無幾。必至二七，然后腎臟內(nèi)所受五臟六腑之精蓄極而通，積滿而溢，任主胞胎，斯時則脈通……沖為血海，斯時則脈盛(血海滿故月事以時下也)”?！陡登嘀髋啤芬嘀赋觥敖?jīng)水出諸腎”。腎氣盛，在天癸作用下，沖任脈始能通盛，月事以時而下。中醫(yī)學認為，天癸即腎之陰精，由先天之氣蓄積至一定時間而發(fā)動?，F(xiàn)代兒童因為生活條件優(yōu)越，過食膏粱厚味，又因小兒“脾常不足”，其脾胃功能尚未健全，脾弱則運化失調(diào)，久而化濕，聚濕成痰，脾虛痰熱內(nèi)生，耗陰動火[13]。加之小兒生理上臟腑嬌嫩，形氣未充，肝常有余，腎常不足，又因環(huán)境、飲食、藥物等影響及自身臟腑功能改變，均可能導致陰陽平衡失調(diào)，腎陰不足，陰不濟陽，相火偏亢，而致天癸早至[14]。因此，ICPP患兒常表現(xiàn)為陰虛痰熱的復雜證候類型，治宜滋補肝腎，清熱化痰。

杞菊地黃丸出自《醫(yī)級》卷八，滋腎養(yǎng)肝；貝母瓜蔞散出自《醫(yī)學心悟》，清熱潤燥化痰。本研究應用杞菊地黃丸與貝母瓜蔞散合方治療，方中熟地黃、枸杞子滋陰補腎，養(yǎng)血補肝，填精益髓；山藥補益脾胃，生化氣血，助熟地黃滋補陰血；山茱萸補養(yǎng)肝腎，強健筋骨，固澀精氣；澤瀉可泄熟地黃濁膩壅滯；茯苓滲濕健脾，既能助山藥補氣健脾益腎，又使山藥固脾不戀濕；牡丹皮清虛熱；菊花清熱益陰；瓜蔞、貝母清熱化痰；天花粉潤燥生津，清熱化痰，助瓜蔞化痰；陳皮理氣化痰，使氣順痰消；桔梗宣利化痰。全方諸藥相互為用，滋陰不助痰，化痰不傷陰。

現(xiàn)代醫(yī)學認為，女童ICPP主要是特定因素引發(fā)下丘腦—垂體—性腺軸功能提前激活，繼而刺激腺垂體分泌LH和FSH，導致卵巢分泌E2和第二性征提前出現(xiàn)，其核心是促性腺激素釋放激素脈沖釋放增加[15]。IGF除作用于體細胞外，還對促性腺激素釋放激素具有調(diào)節(jié)作用?；A研究顯示，IGF-1可上調(diào)GnRH mRNA表達水平，采用IGF-1干預的幼鼠血漿LH水平增加[16]。臨床研究顯示，ICPP患兒外周血中IGF-1水平顯著升高[17]。這些結(jié)果均提示，IGF-1可能參與ICPP的調(diào)控過程。本研究結(jié)果顯示，2組治療后FSH、LH、E2及IGF-1水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。提示杞菊地黃丸合貝母瓜蔞散治療可改善ICPP患兒激素水平，降低IGF-1表達可能是其重要作用機制[18]。研究顯示，ICPP患兒因為性激素分泌過早和過量，骨代謝速度明顯增強，N-MID由成骨細胞產(chǎn)生，參與機體骨質(zhì)代謝[19]。P1NP是成骨細胞在生成Ⅰ型膠原纖維前，在內(nèi)肽酶作用下切除羧基端前肽轉(zhuǎn)變而成[20]。本研究結(jié)果顯示，2組治療后P1NP、N-MID水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。提示杞菊地黃丸合貝母瓜蔞散治療可抑制患兒成骨細胞功能，改善患兒骨代謝水平。

女童的子宮和卵巢發(fā)育在兒童期非常緩慢，進入青春期后性激素分泌增加，促進卵巢和卵泡發(fā)育，因此卵巢、子宮容積增大是判斷ICPP的重要依據(jù)。有研究顯示，子宮容積對ICPP的診斷價值高于骨齡，建議應早期完善子宮超聲檢查[21]。本研究結(jié)果顯示，2組治療后子宮容積、卵巢平均容積及最大卵泡直徑均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)，結(jié)果與臨床效果觀察一致。

綜上所述，杞菊地黃丸合貝母瓜蔞散治療陰虛痰熱型ICPP女童，可降低IGF-1水平，改善性激素水平和子宮卵巢超聲指標，抑制成骨細胞活性，提高臨床有效率，值得臨床推廣應用。