楊韻賢 李世梅 姚繼祎 郝少云 智慧，3

1廣州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院（廣州510150）；2中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院（廣州510120）；3廣州市增城區(qū)人民醫(yī)院（廣州511300）

乳腺癌的發(fā)病率居于女性惡性腫瘤的首位，且發(fā)病率與病死率呈上升趨勢［1］。隨著乳腺癌基礎研究的進步，2018年1月1日美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）第八版分期系統(tǒng)在全球啟動執(zhí)行，進一步在TNM分期基礎上將雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER?2）、組織學分級整合到了第八版預后分期中。與之前的TNM分期組相比，這些因子的添加改變了大部分病例的分期組，提供了更加有力和精確的預后信息［2-3］。但是，在欠發(fā)達地區(qū)不一定具備生物標志物的檢測條件，可能會限制其臨床應用。近年來的研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌的超聲特征與其分子生物學指標有相關性。然而，超聲特征是否對預后分期有幫助，目前尚未見報道。在AJCC第八版乳腺癌預后分期中，0期和Ⅳ期的分期標準與第七版相同，不因ER、PR、HER?2、組織學分級不同而改變分期組。而預后分期為Ⅰ-Ⅲ期則需要在TNM分期基礎上根據(jù)ER、PR、HER?2、組織學分級進行分期。因此，本研究旨在探討AJCC第八版乳腺癌預后分期Ⅰ-Ⅲ期與腫物BI?RADS分類超聲特征的關系，尋找對預后分期有意義的超聲特征，為臨床對乳腺癌的預后評估提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2010年2月至2020年6月經(jīng)手術病理確診為乳腺癌的343例患者為研究對象，均為女性，年齡22 ～88歲，平均（50.2 ± 11.8）歲，共386個腫物，根據(jù)第八版AJCC乳腺癌預后分期標準，分為Ⅰ期組、Ⅱ期組與Ⅲ期組。納入標準：（1）初治乳腺癌患者；（2）患者無其他部位癌癥病史；（3）患者均經(jīng)過手術病理確診為乳腺癌；（4）患者影像、病理、臨床資料完整；（5）根據(jù)AJCC第八版乳腺癌預后分期標準，分期為Ⅰ期、Ⅱ期及Ⅲ期。排除標準：（1）超聲檢查前有活檢、新輔助化療或內分泌治療；（2）無腫塊型乳腺癌患者；（3）患者預后分期為0期及Ⅳ期。

1.2 儀器與方法Philip IU?22、Hitachi 7500、Hit?achi 850、Siemens Acusion S2000等多普勒超聲診斷儀，8 ～15 MHz可變頻線陣探頭。選定儀器預設乳腺條件，患者平臥位或側臥位，充分暴露乳房，以乳頭為中心，采用順時針連續(xù)掃查加縱橫掃查，參照美國乳腺成像報告及數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)（breast imaging report and data analysis system，BI?RADS），重點觀察并記錄腫物大小、形態(tài)、生長方向、邊緣、有無鈣化、后方回聲、腫物內部回聲等特征。

所有標本均經(jīng)石蠟包埋，進行4 μm切片，并進行常規(guī)HE染色及免疫組織化學檢測。組織學分級通過HE染色確定。ER、PR的表達情況根據(jù)細胞核著色情況進行判斷，細胞核中出現(xiàn)棕黃色顆粒者為著色陽性細胞，視野中腫瘤細胞核著色細胞數(shù)＜1%為陰性，1%為陽性；定義HER?2（-～+）為陰性，（+++）為陽性，（++）為HER?2表達不確定，則進一步行熒光原位雜交（FISH）檢測以明確。

1.3 統(tǒng)計學方法采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理，采用χ2檢驗分析乳腺癌腫物BI?RADS分類超聲特征與AJCC第八版乳腺癌預后分期Ⅰ-Ⅲ期的關系，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 分組基本情況343例乳腺癌患者均為女性，年齡22～88歲，平均（50.2 ± 11.8）歲，共386個腫物。Ⅰ期組168個（43.5%）腫物，Ⅱ期組152個（39.4%）腫物，Ⅲ期組66個（17.1%）腫物。

2.2 預后分期分組與BI-RADS 分類超聲特征的關系根據(jù)2013版BI?RADS分類將乳腺癌腫物的超聲表現(xiàn)逐一歸類，22個超聲特征中有7個超聲特征統(tǒng)計數(shù)量較少，不進行分析，可分析的15個超聲特征組間比較結果（見表1- 4）：不同乳腺癌預后分期患者有6個超聲特征差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05），分別為腫物形態(tài)橢圓形、形態(tài)不規(guī)則、長軸與皮膚不平行、邊緣不完整、邊緣毛刺及后方回聲減低。乳腺癌腫物聲像圖見圖1。

3 討論

AJCC第八版乳腺癌預后分期系統(tǒng)首次納入ER、PR、HER?2和組織學分級作為預后評價依據(jù)，促進了乳腺癌綜合預后評價系統(tǒng)的發(fā)展［4］。有研究［5］顯示，與解剖學分期相比較，55.8%的患者預后分期發(fā)生變化，其中29.0%的患者疾病分期提高，26.8%的患者疾病分期下降。增加ER、PR、HER?2和組織學分級為依據(jù)，全新建立的乳腺癌預后分期系統(tǒng)有助于臨床預測患者的預后并指導治療［6］。

表1 不同乳腺癌預后分期的腫物形態(tài)差異Tab.1 Differences in tumor morphology in different stages of breast cancer prognosis 例（%）

表2 不同乳腺癌預后分期的腫物邊緣形態(tài)差異Tab.2 Morphological differences of tumor margins in different stages of breast cancer prognosis 例（%）

表3 不同乳腺癌預后分期的腫物內部回聲差異Tab.3 Differences in internal echogenicity of tumors at different breast cancer stages 例（%）

表4 不同乳腺癌預后分期的腫物后方特征差異Tab.4 Differences in posterior features of the mass at different stages of breast cancer prognosis例（%）

圖1 乳腺癌腫物聲像圖Fig.1 Sonogram of breast cancer masses

腫物的形狀反映其生長方式，形狀不規(guī)則是腫瘤內部組織向周圍生長速度不一致所致，是乳腺癌重要的惡性特征之一。有研究［7］報道，腫物形態(tài)橢圓形與ER、PR陽性表達有關系，ER、PR陽性表達提示腫瘤細胞分化好，預示腫瘤侵襲性較低；腫物形態(tài)不規(guī)則與HER2陽性表達有關系，預示腫瘤侵襲性強。本研究也同樣顯示，超聲特征橢圓形的陽性率隨著分期提高而降低，形狀不規(guī)則的陽性率隨著分期提高而增高，超聲特征形狀橢圓形、不規(guī)則在預后分期分組之間差異有統(tǒng)計學意義。即超聲特征為橢圓形的預后分期傾向于較低分期，超聲特征為形狀不規(guī)則的預后分期傾向于較高分期。

腫物長軸與皮膚不平行是乳腺癌的惡性特征之一，有研究［8-9］認為，腫物長軸與皮膚平行與ER、PR的陽性表達有關，高分化的腫瘤細胞ER、PR多表達為陽性，侵襲性更低，惡性程度更小，由此推測腫物長軸與皮膚不平行的腫物惡性程度更大。腫物長軸與皮膚不平行是由于腫瘤向周圍組織浸潤生長的程度、速度不一致導致腫瘤脫離正常組織平面的結果。本研究同樣顯示，腫物長軸與皮膚不平行在預后分期Ⅲ期的陽性率高于Ⅰ期、Ⅱ期，三組間差異有統(tǒng)計學意義，當腫物長軸與皮膚不平行，其預后分期更傾向于較高分期。

乳腺癌腫物邊緣不完整是大部分乳腺癌腫物的超聲特征，邊緣完整提示腫瘤的外推性生長，邊緣不完整反映了腫瘤的浸潤性生長。本研究顯示，邊緣不完整的陽性率隨預后分期提高而增高，且在預后分期Ⅰ-Ⅲ期三組間比較差異有統(tǒng)計學意義，即腫物邊緣不完整，其預后分期更傾向于較高分期。邊緣不完整分為模糊、成角、微分葉及毛刺的超聲特征。本研究發(fā)現(xiàn)只有邊緣毛刺的陽性率隨預后分期提高而增高，且預后分期Ⅰ-Ⅲ期三組間差異有統(tǒng)計學意義。有研究表明，腫物邊緣毛刺的超聲特征與組織學分級及分子生物學標記物表達等多個影響預后的因素均存在相關性［10-13］，邊緣毛刺與HER?2的陽性表達相關［14］，Her?2的陽性表達預示著腫瘤對周圍組織侵襲能力強、容易發(fā)生遠處轉移，本研究結果與其一致，即腫物出現(xiàn)邊緣毛刺的超聲特征可能意味著預后分期會較高，預后較差。

腫物的后方回聲特征取決于腫物內部成分的聲阻抗差。腫瘤內膠原纖維含量高，對聲能的吸收增加，出現(xiàn)后方回聲減低［15］。AHO等［16］認為后方回聲減低的腫物更多的是組織學分級較低和ER陽性，ER陽性的乳腺癌大多數(shù)分化較好，腫瘤的惡性程度較低，預后更好。而姜文彬等［17］研究結果發(fā)現(xiàn)：后方回聲減低與HER?2、Ki67、p53陽性表達正相關，與ER、PR表達無明顯相關性。本研究顯示，腫物后方回聲減低的陽性率隨預后分期提高而增高，且在預后分期Ⅰ-Ⅲ期三組間比較，差異有統(tǒng)計學意義。后方回聲減低的腫物可能意味著預后分期較高，預后較差，與姜文彬等［17］研究結果一致。

乳腺癌出現(xiàn)鈣化，是腫瘤組織變性、壞死和鈣鹽沉著引起。有研究［18-19］認為，乳腺癌腫物內無或僅有粗大鈣化與ER、PR陽性表達有關系。姜文彬等［17］認為，微小鈣化與HER?2高表達有關系。而在本研究中，超聲特征腫物內鈣化在預后分期中的差異沒有統(tǒng)計學意義，可能與本研究在超聲特征歸類時，按照BIRADS分類標準僅區(qū)分鈣化為腫物內還是腺體內，把腫物內的粗大鈣化與微小鈣化均歸到腫物內鈣化這一超聲特征中所致。

本研究存在一定的不足，為單中心的回顧性研究，缺乏大樣本數(shù)據(jù)；對靜態(tài)圖像的回顧性分析會遺漏某些特征信息；超聲聲像圖特征中缺乏血液流動和彈性評估的信息。本研究僅為初步探索，今后仍需進行更深入的研究并在以后的研究工作中加以改進。

綜上所述，AJCC第八版乳腺癌不同預后分期患者的腫物形態(tài)橢圓形、形態(tài)不規(guī)則、長軸與皮膚不平行、邊緣不完整、毛刺及后方回聲減低的超聲特征存在差異。通過分析腫物的超聲特征，可以初步了解預后分期情況，特別是在欠發(fā)達地區(qū)，超聲作為一種較好普及性的影像學檢查［20］，可以為臨床評估患者預后、選擇治療方案提供一定的參考。