肖云 李玉芳 喬大偉 卜平

[摘要] 胃食管反流病和慢性膽囊炎是我國高發(fā)疾病，臨床上見到較多的胃食管反流病重疊慢性膽囊炎的患者，是診療中的難點，目前國內(nèi)外關(guān)于胃食管反流病和慢性膽囊炎相關(guān)性研究較少。查閱文獻發(fā)現(xiàn)，胃食管反流病和慢性膽囊炎重疊患病率較高，有共同的危險因素，發(fā)病均與手術(shù)、迷走神經(jīng)異常、Cajal間質(zhì)細(xì)胞異常、膽汁反流密切相關(guān)，臨床表現(xiàn)相似，有相同的治療藥物。胃食管反流病和慢性膽囊炎關(guān)系密切，本文就胃食管反流病和慢性膽囊炎的相關(guān)性做一綜述，為進一步研究胃食管反流病重疊慢性膽囊炎提供依據(jù)，為臨床診療提供參考。

[關(guān)鍵詞] 胃食管反流病;相關(guān)性;慢性膽囊炎

[中圖分類號] R571? ? ? ? ? [文獻標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）10（c）-0041-04

Progress on the relationship between gastroesophageal reflux disease and chronic cholecystitis

XIAO Yun? ?LI Yufang? ?QIAO Dawei? ?BU Ping

Department of Traditional Chinese Medicine， Medical College of Yangzhou University， Jiangsu Province， Yangzhou? ?225000， China

[Abstract] Gastroesophageal reflux disease and chronic cholecystitis are high incidence diseases in China. Patients with gastroesophageal reflux disease combined with chronic cholecystitis are very common clinically， which is the difficulty in diagnosis and treatment. At present， there are few studies on the correlation between gastroesophageal reflux disease and chronic cholecystitis at home and abroad. According to the literature review， the combined prevalence of gastroesophageal reflux disease and chronic cholecystitis is high， and there are common risk factors. Surgery， abnormal vagus nerve， abnormal interstitial cells of Cajal， and bile reflux are involved in the occurrence and development of gastroesophageal reflux disease and chronic cholecystitis. The clinical symptoms of gastroesophageal reflux disease and chronic cholecystitis are similar， and both diseases have the same therapeutic drugs. Gastroesophageal reflux disease is closely related to chronic cholecystitis. This article reviews the correlation between gastroesophageal reflux disease and chronic cholecystitis， in order to provide a basis for further research on gastroesophageal reflux disease combined with chronic cholecystitis， and provide a reference for clinical diagnosis and treatment.

[Key words] Gastroesophageal reflux disease; Correlation; Chronic cholecystitis

全球人群的研究報告中每周至少發(fā)生一次胃食管反流?。╣astroesophageal reflux disease，GERD）癥狀的患者約為13%[1]，膽石癥發(fā)病率也很高，為10%～15%[2]。臨床工作中發(fā)現(xiàn)兩病都有較高的發(fā)病率，并且癥狀易發(fā)生重疊，易出現(xiàn)誤診、漏診等情況。同時發(fā)現(xiàn)大量胃食管反流病重疊慢性膽囊炎的患者，治療效果不理想，常反復(fù)發(fā)病，危害患者的身體健康，造成醫(yī)療資源的浪費。膽石癥、慢性膽囊炎與胃食管反流病這兩類上消化道疾病之間是否有關(guān)聯(lián)，胃食管反流病重疊慢性膽囊炎是否是獨立的疾病，對避免誤診漏診、及早準(zhǔn)確地采取干預(yù)措施有重要意義，是臨床工作者需要重視的問題。為此，本文查閱了大量文獻，現(xiàn)報道如下：

1 重疊患病率

阿扎提江等[3]通過填寫胃食管反流病調(diào)查問卷（GERD-Q），前瞻性研究新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院的352例慢性膽囊炎患者與400例非慢性膽囊炎患者的GERD患病率，結(jié)果慢性膽囊炎組GERD患病率為27.8%，明顯高于非慢性膽囊炎組的17.0%。徐麗蘋[4]通過反流性疾病問卷調(diào)查、胃鏡及24 h食管多通道腔內(nèi)阻抗-pH監(jiān)測研究慢性膽囊炎組及健康對照組患者各300例，發(fā)現(xiàn)慢性膽囊炎組GERD發(fā)生率為29.3%，明顯高于健康對照組的3.0%。Dzhulai等[5]報道膽囊炎患有難治性GERD的風(fēng)險是健康對照組的6.776（1.917～23.956）倍。以上研究均提示GERD與慢性膽囊炎關(guān)系密切，重疊患病率較高。

2 共同的危險因素

GERD的危險因素為高齡、男性、白人，攝入某類食物（高脂、辛辣、咖啡、巧克力、酒精），某些體位及運動（仰臥位、彎腰、舉重、游泳、沖浪），肥胖尤其是腹圍較大、吸煙、幽門螺桿菌感染、懷孕等[6]。慢性膽囊炎的危險因素為高齡、女性、懷孕、缺乏運動、快速減重、飲酒、高脂辛辣飲食、肥胖、高脂血癥、糖尿病、幽門螺桿菌感染等[7]?？梢?，GERD與慢性膽囊炎有一些共同的危險因素，如高齡、肥胖、飲酒、高脂辛辣飲食、懷孕等。這可能是GERD易重疊慢性膽囊炎的基礎(chǔ)，可能與運動障礙、內(nèi)臟高敏感性、激素紊亂等有關(guān)，尚需進一步研究。

3 手術(shù)影響發(fā)病

膽囊切除術(shù)后導(dǎo)致或加重GERD。Shah等[8]證實膽囊切除術(shù)后十二指腸胃反流（duoenal gaslric reflux，DGR）與胃食管反流（gastroesophageal reflux，GER）發(fā)病率增加。術(shù)后膽囊儲備膽汁功能喪失，膽汁排泄由間歇性和與進食有關(guān)變成持續(xù)性排入十二指腸，易反流入胃產(chǎn)生DGR，若此時出現(xiàn)胃潴留、胃擴張、胃壓升高或高酸分泌狀態(tài)，均可致病理性GER。李輝等[9]認(rèn)為膽囊切除術(shù)后的上消化道癥狀大多數(shù)為食管源性的，其中88%為GER癥狀，且嚴(yán)重程度增加。荀林娟等[10]報道膽囊切除術(shù)后GERD發(fā)病率為11.50%（92/800）。Pozo等[11]認(rèn)為膽囊切除術(shù)后，胃-幽門-十二指腸運動協(xié)調(diào)功能紊亂，膽囊收縮素的靶器官缺如，胃腸激素失調(diào)，且膽汁腸肝循環(huán)加速，Oddi括約肌收縮增強，十二指腸壓力增加，導(dǎo)致或加重反流。

胃食管術(shù)后發(fā)生膽囊炎、膽石癥。近年來賁門癌、食管癌術(shù)后及胃大部、部分切除術(shù)后并發(fā)膽結(jié)石、膽囊炎的病例報道屢見不鮮。Guo等[12]報道胃癌根治術(shù)后膽囊炎的發(fā)病率為33.1%（183/553），膽囊結(jié)石發(fā)病率為4.9%（27/553）。其發(fā)生機制尚不清楚，但與迷走神經(jīng)的損傷密切相關(guān)。手術(shù)損傷沿食管前后壁下行的迷走神經(jīng)主干或分布至膽囊的迷走神經(jīng)分支后，一方面導(dǎo)致Oddi氏括約肌張力增高，膽囊及膽管擴張;另一方面導(dǎo)致膽囊收縮素、胃泌素等使膽囊收縮和Oddi氏括約肌松弛的激素分泌減少[13]。

4 迷走神經(jīng)及Cajal間質(zhì)細(xì)胞（ICC）在發(fā)病中的作用

GERD和慢性膽囊炎均為常見的動力障礙性疾病。GERD動力異常主要包括食管下括約肌（lower esophageal sphincter，LES）功能障礙、胃排空異常。膽囊動力異常主要包括膽囊收縮功能減弱、膽囊張力低下、Oddi括約肌張力增加。胃食管和膽道系統(tǒng)的運動功能受神經(jīng)、體液因素的調(diào)節(jié)。神經(jīng)調(diào)節(jié)包括交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)（主要為迷走神經(jīng)）和肽能神經(jīng)。其中主要由肽能神經(jīng)組成的腸神經(jīng)系統(tǒng)（enteric nervous system，ENS）作用最為重要，ENS、ICC、平滑肌細(xì)胞（smooth muscle cell，SMC）組成的ENS-ICC-SMC網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)是胃腸動力的基本功能單位，ICC是其信號傳導(dǎo)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。GERD和慢性膽囊炎的發(fā)病均與迷走神經(jīng)異常及ICC異常密切相關(guān)。

4.1 迷走神經(jīng)異常

迷走神經(jīng)異常導(dǎo)致胃食管、膽道系統(tǒng)的運動失調(diào)及感覺異常。運動方面，食管、胃相關(guān)手術(shù)常損傷迷走神經(jīng)，使交感神經(jīng)抑制功能占優(yōu)勢，致食管和胃腸功能失調(diào)、膽囊松馳、Oddi括約肌收縮[14]。感覺方面，迷走傳入神經(jīng)異常導(dǎo)致的內(nèi)臟高敏感性是GERD發(fā)病的重要機制[15]，慢性膽囊炎患者對油膩辛辣食物的不耐受是否與內(nèi)臟高敏感性有關(guān)尚需進一步研究。

GERD可能是迷走神經(jīng)功能失調(diào)的結(jié)果。GERD的臨床表現(xiàn)除了典型的食管癥狀（反酸、燒心），還包括食管外消化道癥狀（腹痛、噯氣等）及更廣泛的消化道外癥狀（耳鳴、噴嚏、流涕、流涎、打鼾、聲音嘶啞、喘憋、胸悶、胸痛、心慌氣短、小兒煩躁哭鬧、成人焦慮抑郁等）。這些癥狀都與迷走神經(jīng)分支的效應(yīng)器官（喉、會厭、外耳道、心臟、肺、食管、胃、十二指腸、膽囊等）有關(guān)[16]。慢性膽囊炎患者存在自主神經(jīng)功能異常，且以迷走神經(jīng)受損為主[17]。

4.2 ICC異常

ICC主要存在于食道、胃、十二指腸等消化道中，也分布于肝外膽管、膽總管和膽囊。ICC是ENS-ICC-SMC網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)信號傳遞的關(guān)鍵一環(huán)，一方面，ICC可自發(fā)產(chǎn)生慢波并傳導(dǎo)電興奮;另一方面，腦腸軸所釋放的各類神經(jīng)遞質(zhì)可與ICC細(xì)胞膜上的相應(yīng)受體結(jié)合，傳遞信號到平滑肌細(xì)胞。ICC數(shù)量減少、超微結(jié)構(gòu)破壞及與周圍神經(jīng)細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞的縫隙連接減少等是GERD、慢性膽囊炎發(fā)病的機制之一。Groneberg等[18]利用免疫組化和基因敲除技術(shù)證明ICC存在于食管組織，且其分化異常是導(dǎo)致LES松弛及GERD形成的重要原因。慢性膽囊炎的膽囊收縮功能減弱、對CCK的反應(yīng)能力下降與ICC異常有關(guān)[19]。

5 膽汁反流在發(fā)病中的作用

膽囊炎患者易發(fā)生膽汁反流，膽汁反流與GERD的發(fā)病密切相關(guān)。十二指腸胃食管反流（duodeno gastro esophageal reflux，DGER），也稱膽汁反流，指十二指腸內(nèi)容物（包括膽汁、重碳酸鹽、胰腺酶等）因幽門括約肌功能失調(diào)或幽門功能降低等原因反流回胃和食管，造成黏膜損傷。

膽囊炎患者易發(fā)生膽汁反流。膽囊炎患者發(fā)生膽汁反流性胃炎的可能性是無膽囊炎患者的3.695倍[20]。111例膽汁反流性胃炎中潰瘍性結(jié)腸炎和膽囊炎發(fā)生率最高，分別是22.5%、18.9%[21]?？梢娐阅懩已着c膽汁反流關(guān)系密切，膽囊炎刺激迷走神經(jīng)，使十二指腸、空腸上段蠕動加快，胃擴張，正常的壓力差倒轉(zhuǎn)，導(dǎo)致膽汁反流[22]。膽汁反流與GERD密切相關(guān)。近年來，DGER在GERD發(fā)病中的作用日益受到關(guān)注。張莉等[23]以DGR的5 min反流頻率、反流強度、反流指數(shù)為觀察指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)GERD患者顯著高于健康者，反流性食管炎患者顯著高于非糜爛性食管炎患者。據(jù)反流物的成分將反流分為3種形式，混合反流占60%～70%，單純酸反流占25%～30%，單純膽汁反流占6%～11%[24]。其中胃酸與十二指腸液的混合反流形式是GERD患者中最常見的反流類型，對食管黏膜的損傷最重，單純十二指腸液的損傷次之，而不含膽汁的混合反流物損傷最輕[21]，因此膽汁反流對胃食管黏膜的損傷不容忽視。膽汁反流引起食管黏膜損傷的主要是膽汁酸。生理濃度的膽汁酸即可破壞黏膜屏障，引起跨食管電阻和跨膜電位差降低，致黏膜通透性增高，但不引起顯著的黏膜病變;當(dāng)膽汁酸的濃度超過生理水平或延長作用時間時，細(xì)胞內(nèi)膽汁酸濃度過高，破壞細(xì)胞內(nèi)膜系統(tǒng)，導(dǎo)致細(xì)胞壞死，而且膽汁酸鹽的刺激可引起氧化應(yīng)激相關(guān)基因的表達、誘導(dǎo)DNA損傷，最終導(dǎo)致黏膜糜爛和潰瘍[25-26]。

6 臨床表現(xiàn)

GERD是指胃、十二指腸內(nèi)容物通過反流方式，進入食管、口腔或肺，從而出現(xiàn)燒心、反酸、胸骨后灼痛、咽部異物感及納差、噯氣、飽脹等癥狀。慢性膽囊炎是膽囊持續(xù)的、反復(fù)發(fā)作的慢性炎癥，表現(xiàn)為反復(fù)右上腹不適、腹痛及膽源性消化不良癥狀（如惡心、噯氣、泛酸、腹脹、胃灼熱、便秘或便溏等）。GERD和慢性膽囊炎癥狀重疊，如都有腹痛、腹脹及燒心、噯氣、飽悶感等上消化道癥狀，且病程長，易反復(fù)。腹肌反射的特點是不定位，故膽囊炎、膽石癥等可感到胃部疼痛;膽總管、胃幽門括約肌、十二指腸鄰近，當(dāng)膽囊發(fā)生炎癥或膽道結(jié)石阻塞，使膽總管壓力增高時，發(fā)生膽汁返流，刺激胃食管黏膜引起胸痛胸悶;膽囊炎時，濃縮、儲存膽汁的功能降低，消化食物的功能減弱出現(xiàn)胃脹痛、惡心、飽脹感等癥狀。王化云[27]報道，以劍突下燒灼不適、惡心為主要表現(xiàn)的慢性結(jié)石性膽囊炎曾多次被誤診為反流性食管炎。以胸痛、胸悶為主癥的食管炎易被誤診為冠心病、膽囊炎[28]。尤其是有些食管源性胸痛可向背部、頸部、肩部或耳后放射，更易誤診。

7 治療

應(yīng)用去氧膽酸治療GERD。GERD存在膽汁反流，且隨著膽汁反流發(fā)生率的增加，食管炎癥越重。高濃度的膽汁、脫氧膽酸及胰蛋白酶可使上皮間緊密連接蛋白Claudin-3、Claudin-4 和E-鈣黏蛋白表達降低，破壞食管上皮屏障[29]。Kunsch等[30]報道高劑量泮托拉唑治療GERD有效組的DGER明顯下降，無效組治療前后DGER無差異。提示DGER是造成高劑量質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPI）治療失敗的重要原因，單純應(yīng)用PPI治療GERD是不夠的。越來越多的臨床報道應(yīng)用去氧膽酸聯(lián)合PPI（如泮托拉唑、雷貝拉唑）和/或促動力藥（如莫沙必利、多潘立酮）治療GERD有更高的癥狀緩解率。最常用的是熊去氧膽酸，熊去氧膽酸是一種可在肝臟合成的內(nèi)源性膽汁酸，應(yīng)用治療劑量的熊去氧膽酸可使膽汁酸鹽的主要成分（脫氧牛磺膽酸、?；悄懰?、鵝脫氧膽酸及非結(jié)合膽汁酸）比例明顯降低，而無害的熊去氧膽酸成為主要成分，從而減少對食管黏膜的損害。研究報道熊去氧膽酸可有效減少反流次數(shù)、時間，明顯緩解燒心、反酸、口苦，對口苦的治療效果最顯著[31-32]。

應(yīng)用胃腸動力藥治療慢性膽囊炎。王玲等[33]認(rèn)為，伊托必利能促進膽囊排空，阻止膽泥和膽結(jié)石的形成，降低膽囊炎的發(fā)生率。Dhiman等[34]發(fā)現(xiàn)西沙必利能抑制結(jié)石形成。西沙必利通過促進膽囊、腸道的運動，增強腸肝循環(huán)，使膽汁脂質(zhì)成分趨于正常，且增加膽鹽分泌，延長成核時間，降低膽汁中的膽固醇濃度。

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