張小燕

（浙江新安國際醫(yī)院，浙江 嘉興314031）

目前，針對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥進(jìn)行抗氧化治療已經(jīng)成為全球熱點(diǎn)。2型糖尿病患者糖代謝紊亂，腦內(nèi)氧化應(yīng)激水平較高，可進(jìn)一步加重急性腦梗死[1]。丁苯酞是新開發(fā)的人工合成藥，具有神經(jīng)保護(hù)功能，在多個(gè)腦梗死治療環(huán)節(jié)中均有確定的療效[2]；α-硫辛酸是一種強(qiáng)抗氧化劑，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)其對(duì)腦缺血具有較好的療效[3]。本研究以急性腦梗死合并2型糖尿病患者為研究對(duì)象，探討α-硫辛酸聯(lián)合丁苯酞對(duì)其治療效果，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年8月-2019年12月本院急性腦梗死合并2型糖尿病患者172例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＞18 歲；（2）符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；發(fā)病48小時(shí)內(nèi)有頭部MR或CT證實(shí)；（3）符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)中2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）陳舊性腦梗死或腦出血；（2）病情危重或伴嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；（3）嚴(yán)重感染或腫瘤。采用隨機(jī)數(shù)字表法將172例分為對(duì)照組、丁苯酞組、α-硫辛酸組和聯(lián)合組，每組43例。四組在性別、年齡、血糖、血脂水平等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表 1。本研究獲醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過，且患者知情同意。

1.2 方法 對(duì)照組常規(guī)采用抗血小板聚集、控制血壓、降脂降糖以及改善微循環(huán)的方法；丁苯酞組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上使用丁苯酞氯化鈉注射液（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100041），每次100mL，1次/d，連續(xù)治療14天。α-硫辛酸組在對(duì)照組基礎(chǔ)上增加α-硫辛酸注射液 （德國史達(dá)德大藥廠，國藥準(zhǔn)字J20090105）0.6g加入0.9%氯化鈉溶液250mL靜脈滴注，1次/d，連續(xù)治療14天。聯(lián)合組聯(lián)合使用丁苯酞氯化鈉注射液和α-硫辛酸注射液，方法和劑量同丁苯酞組和α-硫辛酸組，連續(xù)用藥14天。

表1 四組一般資料比較（±s）

表1 四組一般資料比較（±s）

組別 n 男/女 年齡（歲） 空腹血糖（mmol/L） 糖化血紅蛋白（%） 甘油三酯（mmol/L） 膽固醇（mmol/L）對(duì)照組 43 19/24 68.2±10.1 8.96±3.15 8.09±1.61 2.16±0.67 5.04±1.52丁苯酞組 43 21/22 69.5±10.5 9.52±3.34 7.94±1.59 2.29±0.79 4.91±1.49 α-硫辛酸組 43 20/23 68.4±10.2 9.12±3.18 8.12±1.63 2.21±0.68 5.01±1.51聯(lián)合組 43 19/24 68.8±10.4 9.34±3.25 8.03±1.60 2.27±0.70 5.15±1.61

1.3 觀察指標(biāo) （1）療效與不良反應(yīng)。入院前后行美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評(píng)分（NIHSS），采用療效指數(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)，療效指數(shù)=（治療前NIHSS得分-治療后 NIHSS得分）/治療前 NIHSS得分×100%。療效指數(shù)＞91%～100%為治愈，＞46%～91%為顯效，＞17%～46%為有效，≤17%為無效。總有效=治愈+顯效+有效；記錄患者治療期間出現(xiàn)的惡心、抽搐、復(fù)視、腹部不適、皮疹、紫癜及精神癥狀等反應(yīng)。（2）氧化應(yīng)激與炎性因子檢測。治療前后分別抽取受檢者清晨空腹靜脈血5mL，靜置離心后將分離的血清置于-80℃冰箱保存?zhèn)溆?。采用酶?lián)免疫吸附法（ELISA）測定患者 8-羥基脫氧鳥苷酸（8-OHDG）、丙二醛（MDA）、IL-6、TNF-α、超敏 C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平。MDA試劑盒購自武漢默沙克生物科技有限公司，其余試劑盒購自上海酶聯(lián)生物有限公司。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用（±s）表示，采用方差分析，組間兩兩比較采用Bonferroni法；計(jì)數(shù)資料用百分率表示，并采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 療效與不良反應(yīng) 聯(lián)合組總有效率（95.35%）顯著高于對(duì)照組（67.44%）、丁苯酞組（76.74%）和 α-硫辛酸組（81.39%），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；丁苯酞組、α-硫辛酸組療效均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；丁苯酞組和α-硫辛酸組療效接近，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表2。治療期間，四組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

表2 四組臨床療效比較[n（%）]

2.2 氧化應(yīng)激水平與炎性因子 治療前，四組8-OHDG、MDA 水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，四組8-OHDG、MDA較治療前均下降，其中聯(lián)合組下降更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），詳見表3。治療前，四組hs-CRP、IL-6和TNF-α水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，四組 hs-CRP、IL-6和TNF-α水平均出現(xiàn)下降，其中聯(lián)合組下降更加明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），詳見表4。

表3 四組治療前后氧化應(yīng)激水平比較（±s）

表3 四組治療前后氧化應(yīng)激水平比較（±s）

與治療前比較 *P＜0.05，與對(duì)照組比較▲P＜0.05，與聯(lián)合組比較△△P＜0.01

8-OHDG（pg/mL) MDA（nmoL/L）組別 n images/BZ_26_1855_2617_1874_2664.png治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 43 0.97±0.37 0.82±0.34*△△ 5.21±1.54 4.47±1.31*△△丁苯酞組 43 0.99±0.39 0.76±0.31*△△ 5.19±1.53 4.27±1.30*▲△△α-硫辛酸組 43 0.98±0.38 0.76±0.31*△△ 5.23±1.56 4.17±1.28*▲△△聯(lián)合組 43 0.96±0.36 0.52±0.21* 5.16±1.53 3.02±1.12*

表4 四組治療前后炎性因子水平比較（±s）

表4 四組治療前后炎性因子水平比較（±s）

與治療前比較 *P＜0.05，與對(duì)照組比較▲P＜0.05，與聯(lián)合組比較△△P＜0.01

hs-CRP（mg/L) IL-6（ng/L） TNF-α（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 43 12.49±3.60 7.76±3.22*△△ 9.91±3.05 7.25±2.37*△△ 59.95±13.26 48.82±10.88*△△丁苯酞組 43 12.54±3.57 5.73±3.09*▲△△ 9.83±2.93 6.16±2.14*▲△△ 58.92±13.09 40.51±10.41*▲△△α-硫辛酸組 43 12.68±3.64 5.81±3.02*▲△△ 9.86±2.98 5.62±2.15*▲△△ 58.82±13.20 41.73±10.36*▲△△聯(lián)合組 43 12.37±3.49 3.24±1.51* 9.92±3.13 3.57±1.64* 58.71±13.03 30.54±10.15*組別 n images/BZ_27_1158_505_1186_562.pngimages/BZ_27_1695_505_1723_562.png

3 討論

糖尿病患者長期高血糖狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致包括神經(jīng)系統(tǒng)在內(nèi)的多系統(tǒng)慢性功能障礙和損傷。因此，針對(duì)急性腦梗死合并2型糖尿病的治療較單純急性腦梗死更復(fù)雜。臨床上對(duì)急性腦梗死的常用治療措施是溶栓、穩(wěn)定斑塊、抗血小板聚集、建立側(cè)支循環(huán)、清除腦部自由基等。

丁苯酞是我國新近開發(fā)合成的一種消旋體藥物，其結(jié)構(gòu)與左旋芹菜甲素相同，具有增加缺血區(qū)毛細(xì)血管數(shù)量、改善腦區(qū)缺血部位血流量和微循環(huán)、減輕腦水腫、縮小腦缺血梗死面積以及抗血小板聚集、抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡等作用[5]。但其抗腦缺血作用能否使急性腦梗死合并2型糖尿病患者同樣獲益，目前尚無可靠的研究。

氧化應(yīng)激是糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥的主要病理機(jī)制，也是急性腦梗死腦部損傷的重要病理機(jī)制。因此，針對(duì)急性腦梗死合并2型糖尿病患者開展抗氧化治療可能會(huì)取得較好的效果。α-硫辛酸是目前最強(qiáng)的一種抗氧化劑，可通過多種途徑發(fā)揮抗氧化功能：（1）通過抑制糖基化產(chǎn)物直接清除氧自由基；（2）再生細(xì)胞內(nèi)外其他抗氧化物質(zhì)，減少氧化反應(yīng)的種類；（3）使其他內(nèi)源性的抗氧物質(zhì)恢復(fù)抗氧化能力。α-硫辛酸目前在預(yù)防和延緩糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的方面應(yīng)用較廣泛、成效較明確，但其抗氧化作用對(duì)腦缺血損傷的治療意義和機(jī)制尚缺乏證據(jù)。α-硫辛酸具有脂溶性和水溶性雙重特性，這一特性使其可以穿透血腦屏障而發(fā)揮作用，從而使治療急性腦梗死成為可能。此外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)[6]，可以通過減少腦缺血體積，升高腦缺血再灌注后超氧化物歧化酶的活力來抑制腦缺血再灌注引起的神經(jīng)細(xì)胞凋亡，起到保護(hù)神經(jīng)功能的作用。

本研究結(jié)果顯示，丁苯酞組和α-硫辛酸組療效接近（P＞0.05），但聯(lián)合組總有效率（95.35%）顯著高于丁苯酞組（76.74%）和α-硫辛酸組（81.39%）（均P＜0.05），說明丁苯酞和α-硫辛酸在治療中發(fā)揮了協(xié)同作用，聯(lián)合用藥比單一用藥療效更明顯。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，丁苯酞可能通過降低花生四烯酸含量來提高腦血管內(nèi)皮NO和PGI2的水平，起到抑制氧自由基和提高抗氧化酶活性的作用[7]，其在患者體內(nèi)可能與α-硫辛酸的抗氧化作用發(fā)生了疊加，使聯(lián)合用藥患者體內(nèi)氧化應(yīng)激水平下降更加明顯。本文顯示，與對(duì)照組、丁苯酞組和α-硫辛酸組相比，治療后聯(lián)合組8-OHDG、MDA反應(yīng)氧化應(yīng)激的指標(biāo)水平更低（P＜0.01）。

hs-CRP是臨床上常用的炎性因子，升高意味著炎癥反應(yīng)的加重；TNF-α和IL-6則可以通過激活中性粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞加重血管的炎癥反應(yīng)和腦缺血缺氧程度，促使氧自由基的釋放，損傷神經(jīng)元[8]。本文結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，丁苯酞組和α-硫辛酸組的hs-CRP、IL-6和TNF-α水平均下降，提示兩者均具有降低炎癥水平的作用，這與宋曉明等[9]發(fā)現(xiàn)“丁苯酞序貫治療可以明顯降低急性進(jìn)展性腦梗死患者IL-6和TNF-α炎性因子水平”的結(jié)論一致。Cinteza等[10]研究結(jié)果顯示，α-硫辛酸可以增高血液中對(duì)氧磷酶-1活性，減少血液中IL-1和IL-6等炎性因子水平。聯(lián)合組hs-CRP、IL-6和TNF-α水平較丁苯酞組和α-硫辛酸組低 （P＜0.01），提示聯(lián)合用藥對(duì)患者的炎癥抑制最顯著。

α-硫辛酸聯(lián)合丁苯酞比兩者的單一用藥更能提高急性腦梗死合并2型糖尿病患者的療效，更能抑制患者氧化應(yīng)激反應(yīng)并降低患者炎癥反應(yīng)，值得臨床推廣應(yīng)用。