蔣鴻飛 綜述 林 濤 石秦林 審校

腎母細(xì)胞瘤(nephroblastoma),又稱Wilms瘤，約占兒童腫瘤的6%，在兒童惡性腫瘤中排第5位，占兒童腎臟腫瘤的95%，是最常見(jiàn)的腎臟惡性腫瘤[1]。腎母細(xì)胞瘤大多數(shù)在3歲之前發(fā)病。最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為腹部腫塊，部分患兒可伴隨血尿、腹痛、嘔吐等。少數(shù)患兒因腫瘤壓迫腎動(dòng)脈而出現(xiàn)高血壓。其他臨床表現(xiàn)還有無(wú)力、衰弱、厭食、發(fā)熱及短期內(nèi)體重下降等。過(guò)去30多年，得益于對(duì)腎母細(xì)胞瘤研究的不斷深入，多學(xué)科合作以及個(gè)體化治療，腎母細(xì)胞瘤的5年生存率由25%提高到90%。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外不同研究組對(duì)腎母細(xì)胞瘤手術(shù)方式選擇、化療方案更新、并發(fā)癥處理和隨訪規(guī)范化管理進(jìn)行了進(jìn)一步研究。因此，本文對(duì)腎母細(xì)胞瘤最新診療方法及術(shù)后隨訪方案作一綜述，旨在提高其整體生存率，改善遠(yuǎn)期預(yù)后。

一、術(shù)前檢查

對(duì)于發(fā)現(xiàn)腹部包塊的患兒，超聲檢查有助于對(duì)腫塊性質(zhì)及與周圍組織的關(guān)系、血供情況進(jìn)行初步判斷。對(duì)于腹膜后實(shí)質(zhì)性占位的患兒，進(jìn)一步行腫瘤標(biāo)志物檢查，有助于與神經(jīng)母細(xì)胞瘤、畸胎瘤以及其他腫瘤相鑒別。胸部、腹部以及骨盆的計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography,CT)可用來(lái)判斷腫瘤有無(wú)遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移。輔助檢查的應(yīng)用，不僅能從局部判斷腫瘤形態(tài)、性質(zhì)、患側(cè)及對(duì)側(cè)腎臟情況、包膜是否破裂、腎臟血管和下腔靜脈有無(wú)血栓，同時(shí)對(duì)遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移情況、淋巴結(jié)浸潤(rùn)情況也有一定幫助[2,3]。常規(guī)輔助檢查的應(yīng)用，有助于臨床醫(yī)生進(jìn)行術(shù)前診斷和治療方式選擇。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外部分醫(yī)療中心應(yīng)用3D成像制作患腎及腫瘤模型[8]。這項(xiàng)檢查能更為明確地反應(yīng)腫瘤位置、大小、浸潤(rùn)程度以及與周圍組織結(jié)構(gòu)的關(guān)系，為術(shù)者提供更為直觀的認(rèn)識(shí)，進(jìn)而優(yōu)化手術(shù)方案，以期達(dá)到精準(zhǔn)切除腫瘤。有研究報(bào)道，術(shù)前3D成像技術(shù)的應(yīng)用對(duì)加強(qiáng)術(shù)前醫(yī)患溝通，幫助外科醫(yī)生術(shù)中識(shí)別復(fù)雜的血管走形、減少術(shù)中出血量有較好的價(jià)值[4]。

二、手術(shù)治療

(一)單側(cè)腎母細(xì)胞瘤

根據(jù)腫瘤危險(xiǎn)分級(jí)及新輔助化療方案，對(duì)于單側(cè)腎母細(xì)胞瘤力爭(zhēng)做到早期、完整及安全切除，同時(shí)在術(shù)中明確淋巴結(jié)受累情況以及獲得準(zhǔn)確病理學(xué)診斷?；诖?，目前標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式是患腎根治性切除(radical nephrectomy)及淋巴結(jié)活檢[5]。手術(shù)方式多采用經(jīng)腹腔途徑暴露患腎及腫瘤，這不僅能降低腫瘤破裂的風(fēng)險(xiǎn)，而且能更好地對(duì)腫瘤進(jìn)行分期。其他入路方式(包括背部及旁正中切口)因并發(fā)癥多，預(yù)后較差，現(xiàn)較少推薦[6]。術(shù)中要做到對(duì)腹腔充分探查，包括腎周、下腔靜脈旁淋巴結(jié)、主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)及結(jié)腸系膜淋巴結(jié)的取樣活檢。如果術(shù)前影像學(xué)檢查提示對(duì)側(cè)腎臟受累，則術(shù)中要評(píng)估對(duì)側(cè)腎臟情況之后再行患腎切除術(shù)[7]。術(shù)中要明確腫瘤是否侵犯腎盂、輸尿管等集合系統(tǒng)，一旦發(fā)現(xiàn)侵犯，應(yīng)在最遠(yuǎn)端切除輸尿管，同時(shí)進(jìn)行病理活檢[8]。對(duì)于瘤栓的處理，術(shù)前超聲、CT及術(shù)中積極探查腎靜脈和下腔靜脈都有助于清除瘤栓[7,9]。當(dāng)腫瘤侵及周圍組織時(shí)，應(yīng)積極清除局部病變，但不推薦行肝葉切除或清除腎臟周圍受累器官，因其可能造成更多的手術(shù)并發(fā)癥和遠(yuǎn)期慢性疾病，不利于提高遠(yuǎn)期生存率[10]。對(duì)于腎上腺處理，若明確沒(méi)有受累和(或)腫瘤未破裂的情況下，應(yīng)盡量保留同側(cè)腎上腺。若腫瘤侵犯腎上腺，常規(guī)情況下應(yīng)進(jìn)行腎上腺切除和病理檢查。但是，有文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)是否切除受累的腎上腺對(duì)無(wú)疾病進(jìn)展生存率(event-free survival,EFS)及總體生存率(overall survival，OS)沒(méi)有影響[11]。因此，對(duì)于腎母細(xì)胞瘤是否切除受累的腎上腺，仍需進(jìn)一步研究。

目前，淋巴結(jié)受累是影響腎母細(xì)胞瘤生存率的重要因素之一[12]。對(duì)于Ⅰ期或Ⅱ期腎母細(xì)胞瘤，若在術(shù)中未行淋巴結(jié)活檢，則有極大可能低估患兒病情，使得患兒因治療不足而出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移、惡化，甚至死亡[5,8,13]。Saltzman等[14]對(duì)2 340例腎母細(xì)胞瘤患兒進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)9%～17%患兒在術(shù)中未行淋巴結(jié)活檢。而因忽視淋巴結(jié)活檢可能會(huì)使得腫瘤細(xì)胞進(jìn)一步浸潤(rùn)其他組織或臟器，從而導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)率明顯增加[8,14]。因此，淋巴結(jié)活檢對(duì)于降低腎母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)率，改善預(yù)后有重大意義。然而，迄今為止國(guó)內(nèi)外研究尚未對(duì)術(shù)中淋巴結(jié)活檢的最低數(shù)目做出統(tǒng)一規(guī)定。近期研究表明，當(dāng)淋巴結(jié)活檢數(shù)目≥7個(gè)時(shí)，發(fā)現(xiàn)受累淋巴結(jié)的可能性會(huì)增加[9,15]。Zhu等[16]研究表明，隨著淋巴結(jié)活檢的數(shù)目增加，其5年生存率也隨之增加，即淋巴結(jié)活檢數(shù)為1～5、6～10和≥10個(gè)時(shí)，其5年生存率分別為91%、93% 和95%，而未進(jìn)行淋巴結(jié)活檢的患兒5年生存率僅87%。最基本的淋巴結(jié)活檢位置是腎門周圍淋巴結(jié)、腔靜脈旁和主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)，若發(fā)現(xiàn)腫瘤較大、破潰，還可突破膈肌取淋巴結(jié)活檢。因行淋巴結(jié)活檢導(dǎo)致的乳糜漏或其他并發(fā)癥較少見(jiàn)，故建議腎母細(xì)胞瘤患兒應(yīng)常規(guī)行淋巴結(jié)活檢[16,17]。

單側(cè)腎母細(xì)胞瘤的手術(shù)禁忌證包括：晚期腎功能衰竭、麻醉風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分高、手術(shù)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)高、孤立腎及巨大腫瘤。美國(guó)國(guó)家腎母細(xì)胞瘤研究組(National Wilms Tumor Study,NWTS)最新研究表明，當(dāng)下腔靜脈的瘤栓遠(yuǎn)端超過(guò)肝靜脈水平時(shí)，術(shù)中存在出血或瘤栓掉落的風(fēng)險(xiǎn)極高，故該協(xié)會(huì)將此種情況也列入手術(shù)禁忌證[8]。對(duì)于巨大腫瘤患兒，術(shù)中完整切除難度較大，因此先行一個(gè)周期化療后，待瘤體縮小后再行手術(shù)治療。

近年來(lái)，隨著多學(xué)科綜合治療的不斷發(fā)展和顯微手術(shù)技術(shù)的不斷提高，越來(lái)越多的外科醫(yī)生開(kāi)始將“保留腎單位腎切除術(shù)(nephron-sparing surgery,NSS)”運(yùn)用于單側(cè)腎母細(xì)胞瘤患兒中，其目的在于盡可能保留患兒腎單位，預(yù)防遠(yuǎn)期腎功能不全和其他并發(fā)癥。但該治療方式尚存在爭(zhēng)議。據(jù)Kathleen等[7]研究顯示，在新輔助化療結(jié)束后，僅3%的腎母細(xì)胞瘤患兒成功接受了NSS。而在這部分患兒中，僅有1/3的患兒能達(dá)到鏡下切緣無(wú)腫瘤成分殘留。除此之外，對(duì)于Ⅲ期切緣有腫瘤殘留的患兒，臨床醫(yī)生會(huì)加用更強(qiáng)效的化療藥物，甚至采取放療。與患腎根治性切除術(shù)相比，接受NSS的患兒2年內(nèi)總體生存率是相似的，但4年內(nèi)的無(wú)疾病進(jìn)展生存率稍低[7,18]。因此，國(guó)際兒童腫瘤協(xié)會(huì)(Children’s Oncology Group,COG)不推薦對(duì)單側(cè)腎母細(xì)胞瘤(除外孤立腎)采用NSS治療。其原因在于保留腎單位腎切除術(shù)的適用對(duì)象非常局限，很多單側(cè)腎母細(xì)胞瘤與周圍組織分界不清；更強(qiáng)效的化療以及放療對(duì)患兒遠(yuǎn)期健康帶來(lái)的影響不可忽視[18,19]。如前文所述，NSS目的是預(yù)防遠(yuǎn)期的腎功能不全及高血壓等并發(fā)癥。但有研究表明，造成遠(yuǎn)期腎功能不全的最大因素是側(cè)腹/全腹放療，而非腎單位的丟失[7]。因此，采用NSS治療單側(cè)腎母細(xì)胞瘤還需格外謹(jǐn)慎，需進(jìn)一步探尋臨床適應(yīng)范圍，減少切緣腫瘤殘余，從而使其成為更加成熟的治療方法。

(二)雙側(cè)腎母細(xì)胞瘤

研究表明約13%的腎母細(xì)胞瘤患兒存在雙側(cè)腎臟受累(包括同時(shí)和非同時(shí))[20,21]。治療雙側(cè)腎母細(xì)胞瘤的目的是提高整體生存率，保護(hù)腎臟功能。與單側(cè)腎母細(xì)胞瘤相比，雙側(cè)腎母細(xì)胞瘤患兒的EFS和OS均較低。據(jù)NWTS報(bào)道，雙側(cè)腎母細(xì)胞瘤4年內(nèi)總體EFS僅為56%(預(yù)后良好型65%、局限間變型76%、彌漫間變型25%)[8]。除此以外，雙側(cè)腎母細(xì)胞瘤患兒在遠(yuǎn)期出現(xiàn)腎臟功能不足的可能性更大，其原因在于腎單位的減少和更大劑量的放化療。目前，COG報(bào)道了在接受術(shù)前放化療的基礎(chǔ)上，雙側(cè)腎母細(xì)胞瘤的10年總體生存率可提高到69%[8,21]。

雙側(cè)腎母細(xì)胞瘤的主要治療方法是在術(shù)前化療的基礎(chǔ)上，為患兒爭(zhēng)取手術(shù)的機(jī)會(huì)。常規(guī)是先予以6周的VAD(長(zhǎng)春新堿、放線菌D和阿霉素)化療后進(jìn)行評(píng)估。大部分患兒可在術(shù)前化療后降低臨床分期，從而接受手術(shù)。但部分患兒在6周的化療后，腫瘤直徑縮小并不明顯，故此類患兒可繼續(xù)施行6周化療后再評(píng)估。有研究表明，20%雙側(cè)腎母細(xì)胞瘤患兒，其兩側(cè)腫瘤的病理類型并不相同，甚至在化療后可能出現(xiàn)腫瘤分化或發(fā)生橫紋肌瘤樣改變[22]。因此，對(duì)于12周新輔助化療后腫瘤直徑無(wú)明顯變化的患兒，穿刺活檢是必要的。COG最近對(duì)雙側(cè)腎母細(xì)胞瘤進(jìn)行重點(diǎn)研究，其目的主要是進(jìn)一步提高雙側(cè)腎母細(xì)胞瘤患兒EFS。該中心在12周化療后，為75%的雙側(cè)腎母細(xì)胞瘤患兒施行NSS。術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)，4年內(nèi)患兒的EFS和OS分別為82%和95%。因此，該研究認(rèn)為雙側(cè)腎母細(xì)胞瘤患兒在新輔助化療的基礎(chǔ)上，再結(jié)合NSS方案是比較理想的治療方式[8]。

Davidoff等[23]研究發(fā)現(xiàn)，NSS的腫瘤切緣陽(yáng)性率約25%，由于腫瘤切緣陽(yáng)性的患兒對(duì)放療敏感性較高，因此該類患兒在接受側(cè)腹/全腹放療后，總體生存率與切緣陰性的患兒無(wú)差別。但是，高強(qiáng)度放療對(duì)患兒遠(yuǎn)期健康的影響是不能忽視的。

NSS術(shù)后復(fù)發(fā)的患兒并不需要將患腎根治性切除，可以通過(guò)多次NSS而達(dá)到治療目的。Kieran等[24]研究發(fā)現(xiàn)22%雙側(cè)腎母細(xì)胞瘤患兒經(jīng)歷2次NSS，5%經(jīng)歷3次NSS，這些患兒均沒(méi)有出現(xiàn)腎臟功能障礙。同時(shí)，該研究發(fā)現(xiàn)，多次行NSS可進(jìn)一步明確切緣陽(yáng)性情況。雙側(cè)腎母細(xì)胞瘤患兒中，約12%的患兒術(shù)后出現(xiàn)終末期腎病，以Denys-Drash 綜合征和WAGR綜合征最為常見(jiàn)[21]。腫瘤復(fù)發(fā)是雙側(cè)腎母細(xì)胞瘤治療5年后出現(xiàn)終末期腎病的主要原因。與單側(cè)腎母細(xì)胞瘤相比，雙側(cè)腎母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)的時(shí)間較晚，其常見(jiàn)復(fù)發(fā)時(shí)間為術(shù)后3年(單側(cè)腎母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)常出現(xiàn)于術(shù)后6～18個(gè)月)[8]。

三、并發(fā)癥處理

1. 血管受累： 據(jù)統(tǒng)計(jì)，約11.1%的腎母細(xì)胞瘤可擴(kuò)散至腎外血管，包括腎靜脈、下腔靜脈，還有少數(shù)情況可侵及右心房[7,9]。對(duì)于這類患兒可根據(jù)彩色多普勒、CT血管造影來(lái)發(fā)現(xiàn)血管充盈缺損或腎靜脈變窄等情況。有研究表明，對(duì)于瘤栓遠(yuǎn)端已經(jīng)達(dá)到肝靜脈水平的腎母細(xì)胞瘤，與直接切除瘤栓相比，先行輔助化療后再行切除術(shù)可以顯著降低其病死率(26.0%vs. 13.2%)[9]。同樣，COG提出，瘤栓遠(yuǎn)端不超過(guò)肝下腔靜脈水平時(shí)可行血栓一期切除術(shù)，除此以外均應(yīng)在化療后再行切除術(shù)。NWTS-4研究報(bào)告顯示，87%下腔靜脈和58%右心房受累患兒在化療后，其瘤栓均明顯消退。處理時(shí)要明確瘤栓近端及遠(yuǎn)端，特殊情況下可運(yùn)用體外循環(huán)，以預(yù)防瘤栓轉(zhuǎn)移。通常情況，瘤栓較易從受累血管中取出；對(duì)于較大的貼壁瘤栓，可采用血管切開(kāi)或刮除術(shù)。應(yīng)確保瘤栓完整取出，以防斷裂瘤栓造成腫瘤破裂或腫瘤進(jìn)展。

2. 肺部受累： COG研究指出，部分肺部受累的腎母細(xì)胞瘤患兒可不行全胸放療，以避免遠(yuǎn)期臟器損害。對(duì)于此類患兒，在單獨(dú)接受6周化療后完全緩解(肺部轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)體積縮小超過(guò)75%)，其4年內(nèi)無(wú)事件生存率可達(dá)84%[9,25]。COG研究運(yùn)用此結(jié)論，使得40%的患兒避免了全胸部放療，5年總體生存率為100%[8]；而對(duì)于化療后未達(dá)到完全緩解的患兒，35%行胸腔鏡下肺部結(jié)節(jié)切除術(shù)。Ehrlich等[20]研究顯示，在完全緩解的患兒中，有超過(guò)50%的殘余肺結(jié)節(jié)是非癌性。筆者結(jié)合研究報(bào)道和本中心治療經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為，對(duì)于肺部受累的患兒，可先行6周術(shù)前化療，再行手術(shù)切除原發(fā)病灶，根據(jù)術(shù)后病理分型和臨床分期進(jìn)行規(guī)律化療。治療中應(yīng)盡量避免或減少放療，以避免放療帶來(lái)的遠(yuǎn)期并發(fā)癥。

3. 集合系統(tǒng)受累： 集合系統(tǒng)受累較少見(jiàn)，發(fā)生率低于2%[7]。但是，若患兒在術(shù)前出現(xiàn)血尿、腎積水或CT尿路造影表現(xiàn)為充盈缺損，應(yīng)在術(shù)中注意集合系統(tǒng)的情況。對(duì)于這部分患兒，術(shù)前逆行腎盂造影，結(jié)合術(shù)中膀胱鏡、輸尿管鏡都可以判斷集合系統(tǒng)是否受累，為更精細(xì)化的切除提供幫助。

四、術(shù)后隨訪

腎母細(xì)胞瘤在術(shù)后的復(fù)發(fā)率為15%～20%，大部分復(fù)發(fā)發(fā)生在術(shù)后2年內(nèi)，超過(guò)5年再?gòu)?fù)發(fā)的情況較少見(jiàn)。在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的部位中，肺最常見(jiàn)，其次是肝臟，少見(jiàn)于腦、骨骼等[26]。復(fù)發(fā)后的患兒總生存率約為50%，其預(yù)后與臨床分期、分型等因素有關(guān)。

腎母細(xì)胞瘤患兒復(fù)發(fā)多無(wú)明顯臨床癥狀，少數(shù)伴有血尿、腹痛、惡病質(zhì)情況。因此，COG推薦對(duì)于腎母細(xì)胞瘤患兒術(shù)后2年內(nèi)，應(yīng)每3個(gè)月做1次腹部超聲和胸部X線檢查；3～4年內(nèi)應(yīng)每隔4～6個(gè)月復(fù)查1次；5年及之后每年復(fù)查1次。運(yùn)用該隨訪方案可發(fā)現(xiàn)2/3的無(wú)癥狀復(fù)發(fā)的腎母細(xì)胞瘤。COG發(fā)現(xiàn)，因腫瘤復(fù)發(fā)出現(xiàn)相應(yīng)臨床癥狀入院的患兒，其病死率比無(wú)臨床表現(xiàn)采取隨訪方案的復(fù)發(fā)患兒高出2倍。同時(shí)，2001—2015年，該協(xié)會(huì)聯(lián)合27個(gè)國(guó)家的243所醫(yī)療中心共同對(duì)4 271名腎母細(xì)胞瘤患兒進(jìn)行了隨訪，發(fā)現(xiàn)有538例復(fù)發(fā)(13%)。運(yùn)用上述隨訪方案發(fā)現(xiàn)410例復(fù)發(fā)病例(其中的261例在發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)時(shí)無(wú)相關(guān)臨床表現(xiàn))。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)后不良型或臨床分期較高(Ⅲ～Ⅳ期)的腎母細(xì)胞瘤，在術(shù)后1年內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高；相對(duì)其他分期的患兒，低風(fēng)險(xiǎn)組或中等風(fēng)險(xiǎn)組的V期患兒在術(shù)后2年后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高；其余類型沒(méi)有明顯差異[4]。從目前文獻(xiàn)報(bào)道來(lái)看，大多數(shù)腎母細(xì)胞瘤集中在5年內(nèi)復(fù)發(fā)，5年后復(fù)發(fā)的患兒較少見(jiàn)。因此，對(duì)于腎母細(xì)胞瘤患兒建議早期應(yīng)遵循前文所述的密切隨訪方案。遠(yuǎn)期隨訪需要考慮到生長(zhǎng)發(fā)育、肝腎功能、生殖功能、腫瘤復(fù)發(fā)等情況。因此，針對(duì)不同年齡的腎母細(xì)胞瘤患兒應(yīng)采用個(gè)性化的隨訪方案，從而做出更全面的檢查和評(píng)估。

五、結(jié)論及展望

在新輔助化療聯(lián)合手術(shù)的綜合治療前提下，不斷引入新的輔助檢查技術(shù)，已將腎母細(xì)胞瘤5年存活率提高到90%以上，這是現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)發(fā)展的典范。但對(duì)于一些臨床分期較高，預(yù)后較差患兒，其治療方式還存在爭(zhēng)議。另外，患兒術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)及治療后遠(yuǎn)期臟器功能受損的問(wèn)題仍然困擾著臨床醫(yī)生。為了更好地避免腎母細(xì)胞瘤患兒遠(yuǎn)期臟器功能的下降，優(yōu)化個(gè)體化治療方案，我們還需不斷完善術(shù)前、術(shù)后各項(xiàng)指標(biāo)的監(jiān)測(cè)，不斷分析、總結(jié)各種治療方式的差別，加強(qiáng)對(duì)腎母細(xì)胞瘤治療后的綜合管理。相信在各方共同努力下，腎母細(xì)胞瘤的治療會(huì)不斷優(yōu)化，術(shù)后監(jiān)測(cè)方案會(huì)更加完善，在提高患兒EFS和OS的同時(shí)，還能更早發(fā)現(xiàn)和應(yīng)對(duì)治療帶來(lái)的遠(yuǎn)期并發(fā)癥。