劉磊，李磊

為了規(guī)范慢性乙型病毒性肝炎的預(yù)防、診斷以及治療，第一版《慢性乙型肝炎防治指南》于2005年由中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)和肝病學(xué)分會(huì)[1]聯(lián)合制定，并分別在2010年[2]及2015年[3]對(duì)指南進(jìn)行了更新。自第三版(2015年版)指南發(fā)布以來(lái)，國(guó)內(nèi)外有關(guān)慢性HBV感染的基礎(chǔ)和臨床研究都取得了重要進(jìn)展，為助力實(shí)現(xiàn)WHO提出的“2030年消除病毒性肝炎作為重大公共衛(wèi)生威脅”的目標(biāo)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)和肝病學(xué)分會(huì)再次組織專家對(duì)《慢性乙型肝炎防治指南》進(jìn)行修訂，并于2019年[4]發(fā)布。本文就2019年版指南更新要點(diǎn)進(jìn)行介紹、解讀與思考。

1 流行病學(xué)與預(yù)防

目前乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染仍是發(fā)展中國(guó)家的重要公共衛(wèi)生問(wèn)題，我國(guó)77%的肝硬化患者是由HBV感染引起，而HBV感染引起原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的比例更是高達(dá)84%，“乙肝大國(guó)”的帽子仍然無(wú)法摘除。2014年中國(guó)疾病預(yù)防控制中心對(duì)1～29歲人群乙肝表面抗原(HBsAg)攜帶情況進(jìn)行了流行病學(xué)調(diào)查，1～4歲人群HBsAg檢出率為0.32%，5～14歲人群HBsAg檢出率為0.94%，而15～29歲人群檢出率為4.38%，明顯低于2006年1～59歲人群7.18%的攜帶率。這個(gè)資料表明隨著我國(guó)新生兒乙肝疫苗的接種以及母嬰阻斷預(yù)防措施的實(shí)施，我國(guó)低年齡人群HBV攜帶率明顯下降，但因我國(guó)是個(gè)乙肝大國(guó)，人口基數(shù)大，中老年人感染率較高，一般人群中約有7 000萬(wàn)例慢性HBV感染者，其中慢性乙型病毒性肝炎(Chronic Hepatitis B，CHB)患者約2 000萬(wàn)～3 000萬(wàn)，與WHO提出的“2030消除病毒性肝炎”計(jì)劃仍存在一定距離。為盡早實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，鼓勵(lì)一般人群在不涉及入托、入學(xué)和入職的常規(guī)體檢或就診時(shí)檢測(cè)乙肝兩對(duì)半，尤其是對(duì)HBsAg、乙肝表面抗體(抗-HBs)和乙肝核心抗體(抗-HBc)的篩查；對(duì)孕婦、高危人群、接受化療或放射治療抗腫瘤、使用免疫抑制劑和直接抗丙型肝炎病毒藥物治療者、感染人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus-type 1，HIV)患者篩查乙肝五項(xiàng)，以進(jìn)一步了解人群中HBV感染的發(fā)生率，同時(shí)更好的指導(dǎo)治療。對(duì)HBsAg、抗-HBc和抗-HBs均陰性者接種乙肝疫苗。

青少年人群乙肝表面抗原低檢出率提示接種乙型肝炎疫苗是預(yù)防HBV感染最有效的方法，2019版指南再次強(qiáng)調(diào)接種乙型肝炎疫苗越早越好。乙型肝炎疫苗接種仍按照0、1和6個(gè)月的方案。但對(duì)新生兒的預(yù)防策略進(jìn)一步細(xì)化：①對(duì)HBsAg陰性母親的新生兒出生后12 h內(nèi)盡早接種第1針10 μg重組酵母乙肝疫苗；②對(duì)HBsAg陽(yáng)性母親生產(chǎn)的新生兒，建議出生后12 h內(nèi)及早接種重組酵母乙肝疫苗10 μg并在不同部位注射乙肝免疫球蛋白(HBIG)100 IU，為了解疫苗接種效果，在接種第3針乙肝疫苗后1～2個(gè)月檢測(cè)HBsAg和抗-HBs，若HBsAg及抗-HBs均陰性，可按0、1和6個(gè)月免疫程序再接種3針，若HBsAg陽(yáng)性，提示預(yù)防接種失敗，患兒感染HBV。筆者建議對(duì)于此類患兒需動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)HBsAg情況，明確是否轉(zhuǎn)變?yōu)槁愿腥?，慢性感染者需注意隨訪HBV DNA及肝功能情況；③對(duì)HBsAg不詳母親所生的早產(chǎn)兒和低體重兒，出生后12 h內(nèi)盡早接種第1針乙肝疫苗和HBIG，滿1月齡后，再按0、1和6個(gè)月程序完成3針乙型肝炎疫苗免疫，提示新生兒科醫(yī)生需要注意對(duì)于所有早產(chǎn)兒及低體重兒需要接種4針乙肝疫苗；④對(duì)于有嚴(yán)重出生缺陷、極低出生體質(zhì)量、重度窒息、呼吸窘迫綜合征等重癥疾病的新生兒，應(yīng)在生命體征平穩(wěn)后，盡早接種第1針乙型肝炎疫苗。綜合來(lái)看，新版指南強(qiáng)調(diào)了新生兒乙肝疫苗的接種對(duì)于乙肝預(yù)防的重要性，即使因各種原因無(wú)法判斷母體具體情況以及對(duì)于一些特殊類型的新生兒，乙肝疫苗的接種也是必要的。而且HBsAg陽(yáng)性母親所產(chǎn)的新生兒在出生后12 h內(nèi)接種過(guò)HBIG和乙肝疫苗是可以正常接受哺乳的。

同時(shí)新版指南對(duì)于未接種或未完成全程乙型肝炎疫苗免疫的兒童，強(qiáng)調(diào)應(yīng)及時(shí)進(jìn)行補(bǔ)種，對(duì)于補(bǔ)種疫苗的時(shí)間建議為第1針與第2針間隔時(shí)間應(yīng)≥28 d，第2針與第3針間隔時(shí)間應(yīng)≥60 d。由此可見(jiàn)，新版指南對(duì)于兒童疫苗接種重視程度高，加大兒童疫苗接種力度減少青少年HBV感染發(fā)生率也為我國(guó)實(shí)現(xiàn)WHO 2030宏偉目標(biāo)奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

2 輔助檢查及臨床診斷方面的新指標(biāo)

2.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 隨著實(shí)驗(yàn)室技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多的乙肝相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查被推出，在新版指南中增加了HBV新型標(biāo)志物檢測(cè)，包括抗-HBc抗體定量、HBV RNA及乙型肝炎病毒核心相關(guān)抗原等。新版指南之所以推出這些新的標(biāo)志物，主要是由于這些指標(biāo)對(duì)于乙肝感染水平、肝臟炎癥壞死水平、停藥復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)以及肝癌預(yù)測(cè)都有著重要意義。對(duì)經(jīng)典的和新的乙肝病毒標(biāo)志物的定位更加準(zhǔn)確，對(duì)其臨床意義的提法也更加全面、更加完善。

2.1.1 抗-HBc抗體定量 患者抗-HBc定量水平在自然史的不同時(shí)期存在明顯差異，低復(fù)制期和免疫耐受期的抗-HBc水平顯著低于再活動(dòng)期和免疫清除期；同時(shí)患者基線抗-HBc定量水平可預(yù)測(cè)乙肝核心抗原(HBeAg)陽(yáng)性慢性乙型病毒性肝炎患者聚乙二醇干擾素-α(Peg-IFN-α)和核苷類藥物(nucleotide or nucleoside anologues, NAs)的療效，可用于優(yōu)化CHB的抗病毒治療。此外，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平與抗-HBc定量水平呈明顯正相關(guān)；在ALT正?；颊咧懈闻K組織學(xué)炎癥壞死程度和抗-HBc定量水平呈顯著正相關(guān)。

2.1.2 HBV RNA定量 為來(lái)自肝組織內(nèi)共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(covalently closed circular DNA, cccDNA)轉(zhuǎn)錄體，因無(wú)法成功轉(zhuǎn)換為rcDNA，轉(zhuǎn)而以HBV RNA病毒樣顆粒的方式釋放進(jìn)入血液循環(huán)，能夠定性反映肝細(xì)胞內(nèi)cccDNA轉(zhuǎn)錄活性，且其在評(píng)估NAs停藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)方面值得深入研究。

2.1.3 乙型肝炎病毒核心相關(guān)抗原(hepatitis B core-related antigen, HBcrAg) HBcrAg是一種包含HBeAg、HBcAg、p22cr蛋白質(zhì)的復(fù)合標(biāo)志物，也與肝細(xì)胞內(nèi)cccDNA轉(zhuǎn)錄活性有關(guān)，cccDNA在HBV持續(xù)感染和慢性化中起重要作用，但肝內(nèi)HBV cccDNA檢測(cè)需要通過(guò)肝活檢獲得，不易在臨床上推廣應(yīng)用，HBcrAg具有檢測(cè)簡(jiǎn)便和非侵入性等優(yōu)點(diǎn)，可作為肝內(nèi)HBV cccDNA的替代標(biāo)志物。且血清HBcrAg定量檢測(cè)在HBV感染自然史研究、預(yù)測(cè)NAs和Peg-IFN-α的抗病毒療效，以及預(yù)測(cè)HCC發(fā)生和復(fù)發(fā)、停藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)等方面均有一定價(jià)值。

以上一些HBV新型標(biāo)志物檢測(cè)將更加高效地指導(dǎo)我們乙肝狀態(tài)的評(píng)估，治療的選擇和預(yù)后的判斷，為實(shí)現(xiàn)乙肝患者臨床治愈提供新的思路與方向。但限于多數(shù)醫(yī)院目前并沒(méi)有開(kāi)展這些項(xiàng)目以及對(duì)于一些指標(biāo)的研究評(píng)估還存在著爭(zhēng)議，需要大規(guī)模的臨床研究來(lái)驗(yàn)證這些指標(biāo)的臨床意義，未來(lái)這些HBV新型標(biāo)志物的推廣還需要時(shí)間和努力。

2.2 肝纖維化無(wú)創(chuàng)診斷指標(biāo) 2015年版指南首次將無(wú)創(chuàng)性肝纖維化診斷列入推薦，新指南增加了肝臟硬度測(cè)定的技術(shù)方法。除了目前臨床上已廣泛應(yīng)用的瞬時(shí)彈性成像技術(shù)(transient elastography，TE)，還增加了基于超聲的聲脈沖輻射力學(xué)(acoustic radiation force impulse, ARFI)和磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography, MRE)。

TE技術(shù)臨床應(yīng)用已比較成熟，能夠比較準(zhǔn)確地識(shí)別進(jìn)展期肝纖維化及早期肝硬化，但其測(cè)定值受多種因素影響，且結(jié)果判讀需結(jié)合患者ALT及膽紅素水平等指標(biāo)。結(jié)合我國(guó)多中心研究，新版指南建議乙型肝炎肝硬化、進(jìn)展期肝纖維化、顯著肝纖維化診斷界值分別為21.3、12.4、9.1 kPa；肝硬化和進(jìn)展期肝纖維化排除界值分別為8.2 kPa和5.8 kPa。

2.3 病理評(píng)分系統(tǒng) 新版指南將我國(guó)組織病理學(xué)分級(jí)及分期標(biāo)準(zhǔn)與國(guó)際文獻(xiàn)中常采用評(píng)分系統(tǒng)在肝臟組織炎癥壞死分級(jí)與纖維化分期上進(jìn)行對(duì)照，方便了臨床使用和論文的國(guó)際交流。

2.4 肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步細(xì)化 在新版指南中已將瞬時(shí)彈性成像技術(shù)納入診斷指標(biāo)，乙型肝炎肝硬化的診斷首先應(yīng)符合明確病因?qū)W即HBV感染證據(jù)，這個(gè)為乙型肝炎肝硬化診斷必備條件，其次如有肝硬化組織學(xué)依據(jù)即可完成病理學(xué)診斷?；蛘咴谂懦歉斡不蚤T靜脈高壓者的情況下，符合以下5項(xiàng)中的2項(xiàng)及以上即可替代組織學(xué)依據(jù)：①影像學(xué)檢查顯示肝硬化和(或)門靜脈高壓征象；②內(nèi)鏡檢查顯示食管胃底靜脈曲張；③肝臟硬度值測(cè)定符合肝硬化；④血生物化學(xué)檢查顯示白蛋白水平降低(<35 g/L)和(或)PT延長(zhǎng)(較對(duì)照延長(zhǎng)>3 s)；⑤血常規(guī)檢查顯示血小板計(jì)數(shù)<100×109/L。通過(guò)瞬時(shí)彈性成像技術(shù)的推廣和應(yīng)用，肝硬化的診斷對(duì)于肝臟穿刺等有創(chuàng)性操作依賴減少，更加方便快捷，并易于被患者接受，更加有利于患者的篩查，診斷以及定期隨訪。

新指南中對(duì)代償期及失代償期肝硬化定義無(wú)明顯變化，但隨著指南的推廣，臨床對(duì)抗病毒藥物應(yīng)用大范圍普及，臨床上經(jīng)常遇到失代償期肝硬化患者經(jīng)過(guò)內(nèi)科系統(tǒng)治療后逆轉(zhuǎn)為代償期肝硬化的情況，新版指南將這些現(xiàn)象稱為肝硬化再代償期，但目前尚無(wú)準(zhǔn)確定義和統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

3 乙肝抗病毒治療策略的調(diào)整

3.1 抗病毒治療的適應(yīng)征 隨著乙肝抗病毒治療費(fèi)用逐漸下降，可及性逐漸提高，新版指南對(duì)慢性乙肝患者治療更加積極。血清HBV DNA陽(yáng)性、可排除其他原因的ALT持續(xù)異常的患者強(qiáng)烈推薦抗病毒治療。對(duì)于HBV DNA陽(yáng)性患者，不再根據(jù)HBeAg陰性或陽(yáng)性設(shè)定不同的HBV DNA范圍；同時(shí)ALT持續(xù)超過(guò)正常值即建議開(kāi)始抗病毒治療，不再需要大于正常值兩倍，但需要排除其他原因引起的ALT異常。對(duì)于乙肝患者應(yīng)用一些降酶藥物后出現(xiàn)的ALT的暫時(shí)性復(fù)常也需注意。

而對(duì)于肝硬化患者的治療指征也較前版指南進(jìn)一步擴(kuò)大，不僅對(duì)于HBV DNA陽(yáng)性的代償期乙肝肝硬化患者建議抗病毒治療，對(duì)于HBsAg陽(yáng)性的失代償期乙肝肝硬化患者即使該患者HBV DNA陰性也建議開(kāi)始抗病毒治療。

對(duì)血清HBV DNA陽(yáng)性、ALT正常、無(wú)肝硬化患者，有下列情況之一者建議抗病毒治療：①肝組織學(xué)檢查提示明顯炎癥和(或)纖維化[G≥2和(或)S≥2]；②有乙型肝炎肝硬化或乙型肝炎肝癌家族史且年齡>30歲；③ALT持續(xù)正常、年齡>30歲者，建議肝纖維化無(wú)創(chuàng)診斷技術(shù)檢查或肝組織學(xué)檢查，存在明顯肝臟炎癥或纖維化；④HBV相關(guān)肝外表現(xiàn)(如HBV相關(guān)性腎小球腎炎等)。新指南對(duì)于有肝癌或肝硬化家族史的HBV感染者的抗病毒治療指征進(jìn)一步擴(kuò)大，年齡>30歲不需明確肝臟炎癥或纖維化即建議開(kāi)始抗病毒治療；同時(shí)年齡>30歲無(wú)明確肝癌或肝硬化家族史的患者如果有明顯肝臟炎癥或肝纖維化證據(jù)即開(kāi)始抗病毒治療，見(jiàn)圖1。

從新版指南乙肝抗病毒治療指征來(lái)看，無(wú)論是從抗病毒治療的年齡還是入選標(biāo)準(zhǔn)來(lái)看，都較前幾版指南明顯放寬，這也說(shuō)明了從近二十年的乙肝抗病毒治療的經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，抗病毒治療藥物的毒副作用低，患者通過(guò)抗病毒治療可以明顯延緩病情進(jìn)展，減少肝硬化、肝癌的發(fā)生，從抗病毒治療中獲益明顯，且更加積極抗病毒治療將更加有利于乙肝患者的病情預(yù)后。

注：a隨訪項(xiàng)目：病毒學(xué)監(jiān)測(cè)、肝臟生物化學(xué)指標(biāo)監(jiān)測(cè)、甲胎蛋白、維生素K缺乏或拮抗劑誘導(dǎo)蛋白檢測(cè)，腹部超聲檢查、肝臟硬度值檢測(cè)。bHBV相關(guān)的肝外表現(xiàn)：腎小球腎炎、血管炎等。cHBV相關(guān)失代償期肝硬化患者NAs治療期間的隨訪標(biāo)準(zhǔn)：每3個(gè)月1次，復(fù)查血常規(guī)、肝臟生物化學(xué)指標(biāo)和腎功能、血氨、病毒學(xué)、甲胎蛋白、維生素K缺乏或拮抗劑誘導(dǎo)蛋白，行腹部超聲檢查；必要時(shí)行增強(qiáng)電子計(jì)算機(jī)斷層顯像或磁共振成像檢查。dALT升高的其他原因：其他病原體感染、藥物或毒物服用史、酒精服用史、脂肪代謝紊亂、自身免疫紊亂、肝臟淤血或血管性疾病、遺傳代謝性肝損傷、全身性系統(tǒng)性疾病等。eNAs：恩替卡韋、富馬酸替諾福韋酯、富馬酸丙酚替諾福韋

圖1 慢性HBV感染抗病毒治療適應(yīng)癥的選擇流程圖[4]

3.2 抗病毒治療方案的選擇

3.2.1 增加一線藥物的選擇 新版指南更加明確提出要首選抗病毒力強(qiáng)、耐藥發(fā)生率低的一線藥物，如恩替卡韋(ETV)、富馬酸替諾福韋酯(TDF)和富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)，不建議使用抗病毒力弱、耐藥發(fā)生率高的非一線藥物，如拉米夫定(LAM)、阿德福韋(SDV)、替比夫定(LdT)治療慢性乙肝，并建議對(duì)正在使用非一線藥物的患者，盡快換用一線抗病毒藥。新版指南中增加了TAF作為一線抗病毒藥物，TDF和TAF都是替諾福韋的前體藥物，較TDF相比TAF對(duì)腎臟及骨密度的影響似乎更小，但TAF在失代償期患者中的使用因?yàn)閿?shù)據(jù)有限，需慎重。有研究提示TDF長(zhǎng)期治療顯著改善肝臟組織學(xué)，降低HCC發(fā)生，但仍需進(jìn)一步確定。新版指南進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)治療過(guò)程中對(duì)腎臟功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)，根據(jù)肌酐清除率及時(shí)調(diào)整藥物使用劑量。ETV和TDF用于肌酐清除率<50 mL/min患者時(shí)均需根據(jù)肌酐清除率水平調(diào)整用藥劑量；TAF對(duì)肌酐清除率<15 mL/min且未接受透析的患者的使用劑量暫無(wú)明確推薦，但其余情況均無(wú)需調(diào)整劑量。

3.2.2 NAs耐藥后挽救治療發(fā)生調(diào)整 新版指南對(duì)NAs耐藥患者的挽救治療方案中，不再包含非一線藥物，全部更換為抗病毒力強(qiáng)低耐藥的一線抗病毒藥(表1)。

3.2.3 Peg-IFN-α治療 隨著NAs的普及，臨床中對(duì)Peg-IFN-α的使用逐漸弱化。代償期乙型肝炎肝硬化患者，新版指南推薦可采用Peg-IFN-α治療，但需密切監(jiān)測(cè)相關(guān)不良反應(yīng)；NAs聯(lián)合Peg-IFN-α可使NAs經(jīng)治CHB患者中符合條件的優(yōu)勢(shì)人群有望獲得臨床治愈，但對(duì)于優(yōu)勢(shì)人群篩選的條件及治療情況如基線條件、最佳療程和持久應(yīng)答率等尚需進(jìn)一步研究。Peg-IFN-α可能降低HBV相關(guān)HCC發(fā)生率，但仍需進(jìn)一步深入研究才可得出結(jié)論。

綜上所述，目前乙型病毒性肝炎抗病毒的治療以核苷類藥物為主，遵循原則就是抗病毒力強(qiáng)、耐藥發(fā)生率低，具體方案的選擇需要根據(jù)患者基礎(chǔ)疾病情況、生育要求、耐藥情況、經(jīng)濟(jì)狀況、藥物可及性等多方面綜合考慮，而Peg-IFN-α的使用需嚴(yán)格選擇優(yōu)勢(shì)人群以期達(dá)到部分臨床治愈的目的，并密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)。

3.3 抗病毒治療方案的療程與停藥問(wèn)題 基于Peg-IFN-α的治療，建議療程為48周，可以根據(jù)病情需要延長(zhǎng)療程，但不宜超過(guò)96周。新版指南對(duì)停藥指征進(jìn)行了調(diào)整，接受Peg-IFN-α治療的HBeAg陽(yáng)性CHB患者，24周后若HBV DNA下降<2 lg IU/mL且HBsAg定量仍>20 000 IU/mL，建議停止PegI-FN-α治療，改用NAs治療；較2015版指南相比，將HBV DNA的下降加入停藥標(biāo)準(zhǔn)中，停藥指征更嚴(yán)格。HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者治療12周后，若HBsAg定量下降<1 lg IU/mL或HBV DNA較基線下降<2 lg IU/mL，應(yīng)考慮停止Peg-IFN-α治療，改用NAs治療，較2015版指南相比，停藥指征更寬泛。

基于NAs的療程無(wú)明顯變動(dòng)，在停藥標(biāo)準(zhǔn)上2019年版指南作了輕微調(diào)整。HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者NAs治療若在1年內(nèi)達(dá)到HBV DNA轉(zhuǎn)陰、ALT正常及e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換，再繼續(xù)治療至少3年仍保持不變者，可考慮停藥，但繼續(xù)延長(zhǎng)療程可減少?gòu)?fù)發(fā)。HBeAg陰性CHB患者停藥時(shí)機(jī)把握更加的嚴(yán)格，新版指南指出需出現(xiàn)表面抗原消失同時(shí)HBV DNA轉(zhuǎn)陰才考慮停藥。

總之，慢性乙型肝炎患者無(wú)論HBeAg陽(yáng)性還是陰性，使用NAs治療仍然需要長(zhǎng)期服藥，更長(zhǎng)的療程進(jìn)一步減少?gòu)?fù)發(fā)，HBeAg陰性患者停藥的時(shí)機(jī)選擇較前更加明確和嚴(yán)格。隨著核苷類藥物的大幅度降價(jià)，治療費(fèi)用已不再是慢乙肝患者長(zhǎng)期用藥的主要問(wèn)題，所以在臨床實(shí)際操作中為進(jìn)一步減少停藥后復(fù)發(fā)、降低乙肝患者肝硬化及肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，在患者實(shí)現(xiàn)表面抗原消失之前可建議患者長(zhǎng)期服藥。

4 特殊人群抗病毒治療

2019版指南對(duì)7大類特殊人群的抗病毒治療和預(yù)防、監(jiān)測(cè)及管理提出的推薦意見(jiàn)，更具可操作性和實(shí)用性。

4.1 應(yīng)答不佳患者 隨著高耐藥屏障及強(qiáng)效抗病毒藥物在臨床中逐漸推廣使用，使用NAs抗病毒治療的患者出現(xiàn)應(yīng)答不加的發(fā)生率逐步降低，新版指南建議依從性良好的CHB患者應(yīng)用ETV、TDF或TAF治療48周，乙型肝炎肝硬化患者治療24周，若HBV DNA>2×103IU/mL，建議調(diào)整NAs治療(應(yīng)用ETV者換用TDF或TAF，應(yīng)用TDF或TAF者換用ETV，或2種藥物聯(lián)合使用)，條件許可的CHB患者也可以聯(lián)合Peg-IFN-α治療。

4.2 應(yīng)用化學(xué)治療和免疫抑制劑治療的患者 由于此類患者多伴隨其他?？萍膊?，跨學(xué)科的專家對(duì)HBsAg陽(yáng)性患者缺乏足夠的認(rèn)識(shí)，臨床實(shí)踐中不乏有患者在使用化學(xué)治療、免疫抑制劑治療后出現(xiàn)HBV再激活，重者可導(dǎo)致肝衰竭甚至死亡。新版指南再次強(qiáng)調(diào)對(duì)此類患者開(kāi)始治療前對(duì)HBsAg及抗-HBc的常規(guī)篩查，對(duì)于所有HBsAg陽(yáng)性擬接受免疫抑制劑或化學(xué)治療的患者，在開(kāi)始用藥前一周即需開(kāi)始應(yīng)用ETV、TDF或TAF，如有特殊情況也不要晚于治療起始時(shí)間。對(duì)于HBsAg陰性、抗-HBc陽(yáng)性者，需注意監(jiān)測(cè)HBV DNA，如為陽(yáng)性或者在監(jiān)測(cè)過(guò)程中出現(xiàn)陽(yáng)性立即開(kāi)始抗病毒治療。若使用B細(xì)胞單克隆抗體或進(jìn)行造血干細(xì)胞移植，患者如果抗-HBc陽(yáng)性，均建議應(yīng)用ETV、TDF或TAF抗病毒治療。治療結(jié)束后即使是處于乙肝免疫耐受和控制狀態(tài)的患者抗病毒治療仍需繼續(xù)6～12個(gè)月，B細(xì)胞單克隆抗體或進(jìn)行造血干細(xì)胞移植患者需延長(zhǎng)到至少18個(gè)月，并往后監(jiān)測(cè)一年?；颊咄Ｓ没瘜W(xué)治療和免疫抑制劑治療后，需密切監(jiān)測(cè)患者HBV DNA及肝功能情況，根據(jù)患者情況決定是否停藥，停藥后需加強(qiáng)隨訪。

4.3 妊娠相關(guān)情況處理 妊娠期間需服用乙肝抗病毒藥物的患者，可以使用TDF治療。若使用ETV期間意外懷孕，建議換用TDF治療，可以不終止妊娠。目前臨床上干擾素應(yīng)用較少，但若患者在應(yīng)用干擾素治療期間懷孕時(shí)風(fēng)險(xiǎn)較大，則需向孕婦和家屬充分告知干擾素應(yīng)用對(duì)妊娠的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，由其決定是否繼續(xù)妊娠，若患者及家屬要求繼續(xù)妊娠則應(yīng)換用TDF治療。為進(jìn)一步減少HBV母嬰傳播，妊娠中后期HBV DNA>2×105IU/mL，妊娠第24～28周時(shí)即使肝功能正常也建議開(kāi)始應(yīng)用TDF或替比夫定抗病毒治療，但必須與患者及家屬做好充分溝通并獲得知情同意。對(duì)于非肝炎活動(dòng)應(yīng)用抗病毒藥物的孕婦可于產(chǎn)后即刻或1～3個(gè)月停藥，但需注意監(jiān)測(cè)乙肝活動(dòng)指標(biāo)到停藥后6個(gè)月。TDF極少?gòu)娜橹置?，服用TDF期間可以母乳喂養(yǎng)。

整體來(lái)說(shuō)妊娠患者主要推薦TDF抗病毒治療，因其具有更好的耐藥屏障,并且在HBV陽(yáng)性的孕婦中具有更全面的安全性數(shù)據(jù)，妊娠患者的抗病毒治療時(shí)機(jī)也以減少妊娠期肝炎活動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)及降低母嬰傳播為主要驅(qū)動(dòng)，根據(jù)具體情況與患者及家屬做好充分溝通后方可開(kāi)始。由于TAF首次作為一線抗病毒藥物進(jìn)入指南，臨床中妊娠患者TAF的使用安全性缺乏足夠數(shù)據(jù)，TAF并未作為妊娠患者的推薦藥物。

4.4 兒童患者 對(duì)于進(jìn)展期肝病或肝硬化患兒，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行抗病毒治療，但需考慮藥物治療年齡選擇(1歲及以上兒童可考慮普通干擾素-α治療，2歲及以上兒童可選用ETV或TDF治療，5歲及以上兒童可選用Peg-IFN-α-2a，12歲及以上兒童可選用TAF治療)，并注意長(zhǎng)期治療的安全性及耐藥性問(wèn)題。而抗病毒藥物的劑量根據(jù)年齡及體重參照美國(guó)FDA標(biāo)準(zhǔn)、WHO推薦意見(jiàn)和相關(guān)藥物說(shuō)明，需要注意的是口服NAs抗病毒藥物在我國(guó)的使用需詳細(xì)參考藥物說(shuō)明書，與家屬做好充分溝通后方可使用。

4.5 腎功能損害患者 因?yàn)锳DV和TDF存在潛在腎毒性，所以慢性腎臟病患者、腎功能不全或接受腎臟替代治療的患者，不建議使用ADV和TDF治療，而應(yīng)選擇對(duì)腎臟影響較小的TAF或ETV作為一線治療藥物，或可根據(jù)患者情況選用LdT進(jìn)行抗病毒治療，并且在治療過(guò)程中需監(jiān)測(cè)腎功能變化。

4.6 HBV合并HCV或HIV感染患者 丙肝直接抗病毒(direct-acting antiviral agents，DAA)小分子藥物治療的同時(shí)乙肝有激活的風(fēng)險(xiǎn)，所以應(yīng)用DAA治療HCV時(shí)，若HBsAg陽(yáng)性，需給予NAs治療以預(yù)防HBV再激活，DAA治療結(jié)束12周后，可考慮停止NAs治療；而單純抗-HBc陽(yáng)性者應(yīng)用DAA期間，需密切監(jiān)測(cè)HBV DNA和HBsAg定量，如陽(yáng)轉(zhuǎn)，建議應(yīng)用NAs治療。

HBV和HIV合并感染者，建議選擇對(duì)HBV和HIV均有效的抗病毒藥物組合，應(yīng)同時(shí)治療2種病毒感染，如TDF或TAF+LAM或依曲西他濱(FTC)，治療過(guò)程中需對(duì)HBV相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。不建議單用一種對(duì)HBV有活性的NAs方案治療乙型肝炎，以避免誘導(dǎo)HIV對(duì)NAs耐藥性的產(chǎn)生。

4.7 HBV相關(guān)肝衰竭、HCC或肝衰竭患者 HBV相關(guān)各類型肝衰竭，HBV相關(guān)HCC及HBV相關(guān)感染進(jìn)行肝移植患者,若HBsAg陽(yáng)性，建議應(yīng)用ETV、TDF或TAF抗病毒治療。

總之，2019年版指南在近五年新的大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的基礎(chǔ)上進(jìn)行了重要的更新，其中突出的幾點(diǎn)為：①鼓勵(lì)一般人群常規(guī)體檢或就診時(shí)檢測(cè)乙肝血清學(xué)標(biāo)志物；②抗病毒治療適應(yīng)證明顯放寬，建議抗病毒治療更積極；血清HBV DNA陽(yáng)性、ALT持續(xù)異常(>ULN)且排除其他原因所致者，即開(kāi)始抗病毒治療；③若應(yīng)用核苷(酸)類藥物，無(wú)論是普通患者還是特殊類型的患者，都建議優(yōu)先選擇強(qiáng)效低耐藥的ETV、TDF或TAF治療慢性乙型肝炎；④增加了Peg-IFN-α對(duì)合適的慢性乙肝患者治療可提高臨床治愈(或功能性治愈)率的說(shuō)明，合適的慢性乙肝患者一般是指使用核苷(酸)類似物治療后，HBsAg<1 500 IU/mL、HBV DNA陰性或<100 IU/mL，然后加用干擾素聯(lián)合治療有可能提高臨床治愈(或功能性治愈)率。