王偉明，曹園園，楊蒙蒙，顧亞萍，徐歲，周華云，朱國(guó)鼎

瘧疾是一種主要由雌性按蚊叮咬傳播的傳染性寄生蟲病。從瘧原蟲侵入人體到出現(xiàn)臨床癥狀的間隔時(shí)間，稱潛伏期。潛伏期的長(zhǎng)短與進(jìn)入人體的原蟲種株、子孢子數(shù)量和機(jī)體的免疫力有密切關(guān)系[1]。當(dāng)人體內(nèi)感染了兩種或兩種以上的瘧原蟲時(shí)，就可能引起患者不同時(shí)段發(fā)病。本文對(duì)江蘇省2016年以來(lái)6例不同時(shí)段發(fā)病的境外輸入性混合感染病例資料進(jìn)行了調(diào)查分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

1 資料收集

收集2016-2019年江蘇省瘧疾病例疫情資料：采集“傳染病報(bào)告信息管理系統(tǒng)”和“寄生蟲病防治信息管理系統(tǒng)”中的瘧疾病例流行病學(xué)個(gè)案調(diào)查表；收集病例報(bào)告地疾控中心的流調(diào)報(bào)告，以及基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)的臨床病例資料，包括病例的基本信息、出境史、診治過程等。

2 檢測(cè)方法

由病例報(bào)告單位采用鏡檢或瘧疾快速診斷試劑盒(RDT)對(duì)病例進(jìn)行檢測(cè)并報(bào)告，病例所在地疾控中心在3日內(nèi)完成厚薄血片的顯微鏡復(fù)核，同時(shí)將厚薄血片、濾紙血和抗凝血樣本送江蘇省寄生蟲病防治研究所瘧疾診斷參比實(shí)驗(yàn)室(省瘧疾診斷參比實(shí)驗(yàn)室)進(jìn)行進(jìn)一步復(fù)核。省瘧疾診斷參比實(shí)驗(yàn)室按照要求對(duì)厚血片至少檢查200個(gè)以上視野以確定是否感染瘧原蟲，檢查薄血膜確定瘧原蟲蟲種；同時(shí)，按照核酸提取試劑盒和核酸純化儀的操作說明書從每例瘧疾病例的抗凝血樣本中提取瘧原蟲DNA，進(jìn)行實(shí)時(shí)熒光PCR檢測(cè)，通過讀取數(shù)據(jù)分析研判瘧原蟲蟲種[2]。省瘧疾診斷參比實(shí)驗(yàn)室及時(shí)將復(fù)核結(jié)果反饋至病例報(bào)告地市、縣級(jí)疾控中心。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用Microsoft Excel 2010 軟件對(duì)瘧原蟲蟲種、感染來(lái)源、回國(guó)后至發(fā)病時(shí)間、診治信息、兩次發(fā)病的間隔時(shí)間等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

結(jié) 果

1 病例基本情況

6例混合感染瘧疾病例均為男性，年齡在42～53歲，均有境外生活史。在境外生活時(shí)間最短10 d，最長(zhǎng)1 229 d；出國(guó)地點(diǎn)分別為赤道幾內(nèi)亞2例、安哥拉2例、塞拉利昂和喀麥隆各1例。在境外發(fā)病次數(shù)為0～4次(表1)。對(duì)6例混合感染病例流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，回國(guó)后至第二次發(fā)病均無(wú)再出國(guó)史。

2 第一次發(fā)病情況

6例病例從回國(guó)至發(fā)病間隔1～10 d，平均為6 d；從就診至明確診斷間隔時(shí)間為0～2 d，平均為0.57 d；6例均確診為惡性瘧原蟲感染；除病例5由泰州出入境檢驗(yàn)檢疫局診斷并網(wǎng)絡(luò)直報(bào)后轉(zhuǎn)入泰州市人民醫(yī)院治療外，其余5例瘧疾病例均在病例診斷、報(bào)告單位住院接受雙氫青蒿素哌喹片口服治療或青蒿琥酯注射治療后痊愈，住院天數(shù)為4～8 d，平均為6.17 d(表2)。

3 第二次發(fā)病情況

6例病例第二次發(fā)病瘧原蟲蟲種判斷分別為3例三日瘧原蟲感染、3例卵形瘧原蟲感染。從第一次痊愈出院至再次發(fā)病間隔時(shí)間為22～133 d，平均為65 d，其中3例三日瘧病例間隔時(shí)間為22～69 d，平均為38 d；3例卵形瘧間隔時(shí)間為55～133 d，平均為92 d。

6例病例第二次發(fā)病至明確診斷間隔時(shí)間為0～10 d，平均為3.5 d；除病例6外，其余瘧疾病例再次發(fā)病后均在本次診斷、報(bào)告單位住院治療。3例卵形瘧病例中，1例接受氯喹加伯氨喹口服治療，2例因當(dāng)時(shí)全國(guó)無(wú)伯氨喹，僅接受青蒿素類藥物治療，至2018年12月補(bǔ)服伯氨喹；3例三日瘧病例分別接受雙氫青蒿素哌喹片口服治療或青蒿琥酯注射治療后痊愈。第二次發(fā)病住院天數(shù)為0～10 d，平均為6.67 d(表3)。

表1 病例基本信息

表2 6例病例第一次發(fā)病情況

表3 6例病例第二次發(fā)病情況

4 休根和隨訪

3例第二次發(fā)病為卵形瘧病例，均于2019年春季休止期根治(病例1本應(yīng)于2018年春季接受休止期根治，因當(dāng)時(shí)無(wú)伯氨喹片而延至2019年春季)。對(duì)6例病例隨訪1年以上，健康狀況良好。

討 論

我國(guó)自2010年啟動(dòng)消除瘧疾行動(dòng)計(jì)劃，至2017年全國(guó)實(shí)現(xiàn)了無(wú)本地感染瘧疾病例[3]。隨著“一帶一路”倡議下的全球多邊合作，中國(guó)企業(yè)加快了走出國(guó)門的步伐，在經(jīng)濟(jì)發(fā)展的同時(shí)，也致使我國(guó)每年有數(shù)千例境外輸入性瘧疾病例報(bào)告，每年混合感染瘧疾病例占全部瘧疾病例的1%～2%[3-5]，近年偶見有混合感染瘧疾病例不同時(shí)段發(fā)病的報(bào)道[6,7]。

江蘇省歷史上曾嚴(yán)重流行瘧疾，蟲種以間日瘧為主，部分地區(qū)流行惡性瘧。歷年監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，全省20世紀(jì)60年代后無(wú)本地感染三日瘧病例報(bào)道[8]，1988年后無(wú)本地感染惡性瘧病例，2012年起無(wú)本地感染間日瘧病例。2019年江蘇省通過了國(guó)家消除瘧疾終審評(píng)估，實(shí)現(xiàn)了消除瘧疾目標(biāo)，但每年有數(shù)百例輸入性瘧病例報(bào)告。2014-2018年共報(bào)告境外輸入性瘧疾病例1 550例，其中間日瘧63例、惡性瘧1 162例、三日瘧62例、卵形瘧253例、混合感染10例[9-13]。

本文6例瘧疾病例均有境外生活史，流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示從回國(guó)至第一次發(fā)病間隔時(shí)間為1～10 d，厚薄血片瘧原蟲鏡檢結(jié)果及實(shí)時(shí)熒光PCR檢測(cè)均顯示惡性瘧原蟲感染，6例病例經(jīng)住院治療后痊愈出院；第二次發(fā)病時(shí)，省瘧疾診斷參比實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)3例為三日瘧原蟲感染，3例為卵形瘧原蟲感染，且流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明患者回國(guó)至第二次發(fā)病無(wú)再次出國(guó)史。因此，判定該6例病例為不同時(shí)段發(fā)病的輸入性惡性瘧與三日瘧、惡性瘧與卵形瘧混合感染病例。

卵形瘧的潛伏期一般為11～16 d[1]。本文3例惡性瘧與卵形瘧混合感染病例，卵形瘧發(fā)作時(shí)間為惡性瘧治療結(jié)束出院后55～133 d，可能與卵形瘧存在遲發(fā)型子孢子，需經(jīng)過一段時(shí)間的休眠后才完成紅細(xì)胞外期的裂體增殖形成長(zhǎng)潛伏期有關(guān)[14]。三日瘧潛伏期一般為18～35 d[1]，但它具有逃避宿主非特異性防御功能[15-17]，在人體內(nèi)潛伏期可達(dá)30年[18]。亦有文章報(bào)道三日瘧可能存在復(fù)發(fā)現(xiàn)象[19]。本文的3例惡性瘧與三日瘧混合感染病例，三日瘧發(fā)作時(shí)間為惡性瘧治療結(jié)束出院后22～69 d，其機(jī)理和機(jī)制尚有待進(jìn)一步研究和探討。

我國(guó)境外輸入性瘧疾病例以惡性瘧原蟲感染為主，但間日瘧、卵形瘧及三日瘧原蟲感染也時(shí)有發(fā)生，還存在不同蟲種混合感染[3-5]。境外輸入性瘧疾病例感染的瘧原蟲蟲種的多樣性，增加了臨床醫(yī)生對(duì)病情的診斷和治療、化驗(yàn)員對(duì)瘧原蟲蟲種的鑒別、疾控機(jī)構(gòu)防治人員對(duì)感染來(lái)源的判斷難度。提示臨床醫(yī)生在診治不明原因發(fā)熱病人時(shí)，應(yīng)詳細(xì)詢問患者流行病學(xué)史，對(duì)于從高瘧區(qū)返回時(shí)間超過1個(gè)月以上的不明原因發(fā)熱病人仍應(yīng)采用瘧疾快速診斷試紙條(RDT)檢測(cè)、瘧原蟲顯微鏡檢查等方法來(lái)明確是否感染瘧原蟲，使輸入性瘧疾病例能得到早期診斷和規(guī)范治療，避免發(fā)展為重癥甚至造成死亡，不斷鞏固消除瘧疾成果。