張?chǎng)魏?綜述，李異玲 審校

腹水是失代償期肝硬化常見(jiàn)以及嚴(yán)重的并發(fā)癥，10年內(nèi)有50%肝硬化患者會(huì)出現(xiàn)腹水[1]。一旦出現(xiàn)腹水，其5 a生存率下降到50%[2]。目前，治療腹水的常規(guī)方法為利尿劑或腹腔穿刺放腹水聯(lián)合輸入白蛋白，但是一部分腹水患者對(duì)利尿劑治療反應(yīng)較差或無(wú)反應(yīng)，這種情況被稱(chēng)為頑固性腹水(refractory ascites，RA)。每年有5%～10%腹水患者會(huì)發(fā)展為頑固性腹水，頑固性腹水的具體診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]為：(1)較大劑量利尿藥物(螺內(nèi)酯160 mg.d-1，呋塞米80 mg.d-1)治療至少1周或間斷治療性放腹水(4000～5000 ml/次)聯(lián)合白蛋白(20～40g.d-1)治療2周，腹水無(wú)治療性應(yīng)答；(2)出現(xiàn)難控制的利尿藥物相關(guān)并發(fā)癥或不良反應(yīng)。RA發(fā)病機(jī)制是多方面的，其中最主要的是腎臟低灌注和大量鈉潴留[4，5]。肝硬化門(mén)靜脈高壓增加擴(kuò)血管物質(zhì)釋放，使有效循環(huán)血量下降，從而刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)釋放抗利尿物質(zhì)，導(dǎo)致腎臟血管收縮、血流量降低、鈉水潴留。隨著肝病進(jìn)展，代償系統(tǒng)不能擴(kuò)充血管循環(huán)血量時(shí)，腎灌注量進(jìn)一步降低，導(dǎo)致鈉水進(jìn)一步在體內(nèi)潴留，且由于鈉水潴留，鈉在體內(nèi)被稀釋而引起低鈉血癥，從而限制了利尿劑的使用[6]。出現(xiàn)頑固性腹水的患者生存時(shí)間僅為半年至1年[2]，不僅生存率低病死率高，而且肝性腦病、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、上消化道出血和肝腎綜合征等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率高。本文針對(duì)頑固性腹水的治療現(xiàn)狀和進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

1 腹腔穿刺大量放腹水聯(lián)合輸注白蛋白

腹腔穿刺大量放腹水(LVP)聯(lián)合輸入白蛋白仍然是頑固性腹水的一線治療，也是快速緩解癥狀的最佳方法。LVP是指每天抽出4～6 L腹水，因容易引起嚴(yán)重的循環(huán)障礙、肝腎綜合征、肝肺綜合征、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎和肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥[7]，也不能夠提高生存率，在放腹水的同時(shí)需要補(bǔ)充6～8 g白蛋白，大量文獻(xiàn)表明，白蛋白不僅能夠有效預(yù)防大量放腹水后循環(huán)功能障礙[8，9]，而且能夠提高頑固性腹水患者的生存率[10]。不僅如此，研究發(fā)現(xiàn)LVP會(huì)使頑固性腹水患者的肺功能和6分鐘步行測(cè)試明顯改善[11]。但是，并不是所有患者都可以進(jìn)行LVP，對(duì)于有肝性腦病、明顯出血傾向、廣泛腹膜粘連和嚴(yán)重的電解質(zhì)紊亂的患者不適合腹腔穿刺大量放液 。近年來(lái)，還有許多關(guān)于腹腔放置引流管的報(bào)道，有的研究顯示長(zhǎng)期腹腔引流可以有效提高終末期肝病所致的頑固性腹水患者的臨終關(guān)懷[12]，但是也有研究顯示放腹水次數(shù)>9次或生存時(shí)間<90天的患者，放置引流管只是能夠節(jié)省費(fèi)用[3]。永久性隧道式腹腔導(dǎo)管可安全取代LVP進(jìn)行頑固性腹水的家庭引流，并且避免了低鈉血癥和白蛋白輸注，也不會(huì)增加自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[13]，但是具體效果還需要更多的臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證。

2 經(jīng)頸內(nèi)靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)

經(jīng)頸內(nèi)靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)(TIPS)是治療肝硬化頑固性腹水的有效方法。通過(guò)在肝門(mén)靜脈處植入支架，人工建立肝靜脈與門(mén)靜脈之間的分流通道，能夠直接降低門(mén)脈壓力，抵消頑固性腹水的部分發(fā)病機(jī)制[14]，可以用于需要頻繁住院進(jìn)行行LVP或者肝移植患者的過(guò)渡治療[3]。TIPS不僅能夠提高患者的腎功能，改善尿鈉排泄和血肌酐水平，而且促進(jìn)蛋白質(zhì)代謝，提高營(yíng)養(yǎng)水平，縮短住院時(shí)間，改善患者的生活質(zhì)量[15]。但是，TIPS也有許多并發(fā)癥[16]。據(jù)研究報(bào)道，由于肝臟血流減少，TIPS術(shù)后容易引起肝衰竭，尤其是存在肝性腦病、低鈉血癥、血清膽紅素升高、肌酐升高和凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)的患者。因此，操作前要仔細(xì)篩選患者。雖然TIPS增加了右心前負(fù)荷，增加了心輸出量，改善了鈉水排，但是對(duì)于存在心臟疾病的患者，它可能增加了心臟負(fù)荷，容易引起心功能衰竭[17]。除上述兩種并發(fā)癥外，肝性腦病被認(rèn)為是TIPS最常見(jiàn)的并發(fā)癥。據(jù)報(bào)道，TIPS后肝性腦病發(fā)生率在10%～50%之間，但是肝性腦病并不是TIPS絕對(duì)禁忌證，需要操作前仔細(xì)評(píng)估和衡量[16]。目前，有許多研究對(duì)LVP和TIPS進(jìn)行效果比較，如一項(xiàng)回顧性試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，TIPS可以提高頑固性腹水患者1 a生存率，但是與LVP相比更容易發(fā)生肝性腦病[17]。Kwan SW[18]研究也總結(jié)了5篇相似的文獻(xiàn)，其中有兩篇提示TIPS能提高患者生存率，延長(zhǎng)等待肝移植的時(shí)間，但是剩下三篇結(jié)果卻兩組差異并不顯著。但有幾篇文獻(xiàn)在TIPS誘發(fā)肝性腦病的風(fēng)險(xiǎn)這一問(wèn)題上結(jié)論是一致的。

3 自動(dòng)低流量腹水泵

自動(dòng)低流量腹水泵(Alfa泵)是將腹水從腹膜腔泵入膀胱，通過(guò)正常排尿途徑排出體外，是一種新型治療頑固性腹水的方法[19]。Alfa泵可以減少LVP的需要，改善患者的生活質(zhì)量[20]。據(jù)報(bào)道，這樣可以使LVP頻率減少至每月0.17次[21]。但是，Alfa泵并不會(huì)提高生存率，而且較容易發(fā)生并發(fā)癥。Solbach P et al[22]研究報(bào)道21例接受這種方法治療的患者有71.4%發(fā)生導(dǎo)管脫位、感染、泵功能障礙等并發(fā)癥。通過(guò)meta分析，Lepida A[23]認(rèn)為使用Alfa泵后30%患者發(fā)生急性腎損傷，肌酐平均升高23 mol/L，27%患者出現(xiàn)細(xì)菌性腹膜炎，20%患者出現(xiàn)尿路感染。因此，Alfa泵的使用需要進(jìn)一步探討。

4 無(wú)細(xì)胞腹水濃縮回輸

無(wú)細(xì)胞腹水濃縮回輸(CART)在日本是大容量腹腔穿刺術(shù)的第二手段[24]，主要適用于那些因?yàn)槔騽┠退幓虼嬖诟弊饔枚荒芙邮艽髣┝坷騽┑幕颊遊25]。通過(guò)濾方法去除腹水中的細(xì)胞成分，保留白蛋白和球蛋白等蛋白成分，再通過(guò)靜脈回輸體內(nèi)[26]。通過(guò)CART可以防止體內(nèi)白蛋白的丟失，改善患者的營(yíng)養(yǎng)和免疫功能狀態(tài)[27]。將CART與單次腹腔穿刺進(jìn)行對(duì)比，Yamada Y[28]證實(shí)CART能使血清白蛋白、飲食攝入和尿量顯著增加。Iwasa M[24]重新評(píng)估了CART的安全性，發(fā)現(xiàn)CART能改善患者飲食攝入量，降低體質(zhì)量。

5 肝移植與干細(xì)胞移植

肝移植是治療頑固型腹水最有效的手段，可明顯提高患者的生存率。肝移植術(shù)后患者的腹水并不能立即消失，這與術(shù)后全身血管舒張有關(guān)[29]。劉黎等對(duì)頑固性腹水患者進(jìn)行干細(xì)胞移植治療，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)該治療能在3個(gè)月內(nèi)改善患者癥狀, 改善腎功能，取得較好的療效[30]。

6 藥物治療

6.1 米多君 米多君是一種口服的α1腎上腺素受體激動(dòng)劑，半衰期短且起效快，不僅能改善腎功能、減輕腹水，而且能有效降低頑固性腹水患者的病死率。藥物通過(guò)作用于全身α腎上腺素受體收縮內(nèi)臟血管，升高血壓，從而增加腎灌注量和腎小球?yàn)V過(guò)率。據(jù)報(bào)道，長(zhǎng)期使用米多君相比短期使用能顯著改善腎血流灌注。除此之外，有大量的研究比較米多君與其他藥物或方法的治療效果。最新研究探討了大量放腹水后應(yīng)用米多君與白蛋白的療效比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者在患者病死率的改善方面差異不顯著，但是Hamdy H進(jìn)行的對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)米多君在預(yù)防腹水復(fù)發(fā)方面不如白蛋白輸注有效，因此還需要大量數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證。

6.2 特利加壓素 特利加壓素是一種新型改良的血管加壓素，通過(guò)作用于血管平滑肌的V1受體收縮內(nèi)臟血管，降低腎素活性，能夠有效改善腎循環(huán)，減輕肝硬化對(duì)腎臟造成的損傷，且能夠預(yù)防大量放腹水后引起的循環(huán)功能障礙。一項(xiàng)丹麥的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)特利加壓素可以改善不伴肝腎綜合癥的肝硬化腹水患者的腎功能，升高腎小球?yàn)V過(guò)率，增加尿鈉的排泄，且不管是在普通腹水患者還是頑固性腹水患者。另外一項(xiàng)意大利的多中心研究顯示在不伴有肝腎綜合癥且腎功能正常的頑固性腹水患者中使用大劑量利尿劑與白蛋白加特利加壓素進(jìn)行治療可改善患者預(yù)后，延長(zhǎng)腹水復(fù)發(fā)的時(shí)間。針對(duì)伴有腎功能不全(包括肝腎綜合癥、急性腎損傷和慢性腎功能不全)的頑固性腹水患者，在使用常規(guī)利尿劑與白蛋白的基礎(chǔ)上，給予特利加壓素同樣能得到腎功能指標(biāo)改善的結(jié)果，且對(duì)肝功能沒(méi)有明顯影響。因此，有研究推測(cè)特利加壓素、白蛋白聯(lián)合利尿劑治療有協(xié)同作用，白蛋白可能會(huì)加強(qiáng)特利加壓素的血管收縮作用，有助于糾正全身血管擴(kuò)張導(dǎo)致的高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)。2019年中國(guó)肝硬化診治指南推薦三聯(lián)治療頑固性腹水。另外，有隨機(jī)多中心研究特利加壓素能夠預(yù)防大量放腹水后因有效循環(huán)血容量不足引起的循環(huán)功能障礙，且療效與使用白蛋白類(lèi)似。值得注意的是失代償期肝硬化患者易發(fā)生稀釋性低鈉血癥，如患者出現(xiàn)腹水，限鈉和利尿劑的治療可能進(jìn)一步加重低鈉血癥，因此肝硬化腹水患者低鈉血癥發(fā)生率相對(duì)較高。而特利加壓素結(jié)合腎集合管主細(xì)胞的基底外側(cè)膜上的V2受體發(fā)揮抗利尿作用(僅為天然血管加壓素的3%)也可能導(dǎo)致低鈉血癥的發(fā)生，但有研究發(fā)現(xiàn)特利加壓素作用于V1受體產(chǎn)生的血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，可以提高平均動(dòng)脈壓，增加有效循環(huán)血量，作用與壓力感受器相似，從而反饋抑制抗利尿激素的釋放，增加水鈉排泄。此外，加壓素還可以與腎臟內(nèi)髓部血管上的V1受體結(jié)合收縮血管，減少髓質(zhì)血流，削弱V2受體發(fā)揮的抗利尿作用。一項(xiàng)納入了58例頑固性腹水患者的研究使用特利加壓素和間歇性輸入白蛋白治療5天，血鈉沒(méi)有發(fā)生明顯變化(P<0.34)。另一項(xiàng)研究納入19例門(mén)診患者連續(xù)使用特利加壓素聯(lián)合白蛋白擴(kuò)容至少兩周，平均血鈉升高4.5 mmol/L(P=0.008)。

6.3 托伐普坦 托伐普坦是日本2013年用于治療肝硬化頑固性腹水的一種新型口服血管加壓素V2受體拮抗劑，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)抑制血管加壓素與集合管V2受體的結(jié)合減少水的重吸收，提高血鈉離子濃度，其發(fā)揮作用不受白蛋白水平的影響。短期(30 d內(nèi))應(yīng)用托伐普坦對(duì)治療肝硬化腹水或伴低鈉血癥患者安全有效，患者血鈉被糾正且生存率顯著提高。一項(xiàng)納入9項(xiàng)研究包括736例患者的meta分析結(jié)果也驗(yàn)證了這一結(jié)果，托伐普坦可以有效地減輕體質(zhì)量，減少需利尿劑的劑量，而且能夠提高頑固性腹水患者的總體生存率。還有一項(xiàng)日本的研究，針對(duì)20例肝硬化難治性腹水患者，進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月應(yīng)用托伐普坦治療，觀察發(fā)現(xiàn)有78.6%患者體質(zhì)量得到有效減輕，控制腹水的進(jìn)展，并能夠降低總膽紅素水平，不影響血清白蛋白、凝血酶原活動(dòng)度水平，不影響肝腎功能。另外，已有研究探索了托伐普坦與小劑量利尿劑聯(lián)合使用，結(jié)果顯示兩者有疊加的治療作用，從理論上來(lái)講疊加的利尿作用可以減少頑固性腹水患者大量放腹水的頻率，但需要大型RCT研究的驗(yàn)證。對(duì)于托伐普坦的預(yù)測(cè)應(yīng)答因子，Tahara et al在單因素分析中顯示與血清鈉離子≥140 mEq/l和估算的腎小球?yàn)V過(guò)率≥55 ml/min顯著相關(guān)。在聯(lián)合用藥的研究方面，Rai N et al的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)米多君與托伐普坦聯(lián)用相比單獨(dú)使用一種藥物能夠更迅速地緩解腹水癥狀。但美國(guó)FDA考慮托伐普坦在臨床應(yīng)用中存在肝功能損害，不建議長(zhǎng)期應(yīng)用，最長(zhǎng)不得超過(guò)30天，對(duì)于存在嚴(yán)重肝損害的患者，不建議使用托伐普坦。另外，在使用托伐普坦過(guò)程中，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者尿量、體征和電解質(zhì)，24小時(shí)血鈉上升不超過(guò)12 mmol/L，以免加重循環(huán)負(fù)荷或?qū)е律窠?jīng)系統(tǒng)脫髓鞘損害。

6.4 可樂(lè)定 可樂(lè)定是一種α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，通過(guò)促進(jìn)腎上腺素的釋放收縮血管，提高血壓。Singh V在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，可樂(lè)定和米多君聯(lián)合使用的療效并不優(yōu)于兩者單獨(dú)使用。但是，由于近幾年有關(guān)可樂(lè)定治療肝硬化頑固性腹水的報(bào)道較少，因此還需要大數(shù)據(jù)進(jìn)一步探討兩者的療效。

6.5 奧曲肽 奧曲肽是人工合成的生長(zhǎng)抑素類(lèi)藥物，半衰期長(zhǎng)，不良反應(yīng)少，能夠抑制血管活性物，抑制腎素的釋放，提高腎血流量，促進(jìn)鈉水的排出。在不同研究中均發(fā)現(xiàn)奧曲肽輔助治療肝硬化頑固性腹水有較好的效果。

7 總結(jié)

肝硬化頑固性腹水患者生存率較低，目前主要的治療方法還是大量腹腔穿刺放液聯(lián)合輸入白蛋白和經(jīng)頸內(nèi)靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)，國(guó)內(nèi)CART、 Alfa泵和某些藥物的使用還是相對(duì)較少，因此還需更多的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步研究這些方法的臨床效果。