李俊纓，周 玲，陳金軍

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已成為全球性最主要的肝病。兒童和成人可能有不同的發(fā)病機(jī)制，兒童更易受遺傳和環(huán)境因素的影響。除基因外，高齡、男性或絕經(jīng)期女性、2型糖尿病、肥胖、飲酒和肌肉衰減為成人罹患NAFLD及疾病進(jìn)展的高危因素。本文嘗試總結(jié)成人NAFLD發(fā)病的高危因素及相應(yīng)的監(jiān)測(cè)和干預(yù)措施。

1 主要高危因素

1.1 遺傳易感性 多個(gè)層面的遺傳異常影響單純性非酒精性脂肪肝(NAFL)的罹患風(fēng)險(xiǎn)，以及疾病進(jìn)展，包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纖維化、肝硬化和肝細(xì)胞癌，包括PNPLA3 I148M 突變?cè)黾覰AFLD罹患及疾病進(jìn)展(肝纖維化和肝細(xì)胞癌)的風(fēng)險(xiǎn)；TM6SF2 E167K突變則是NAFLD更易發(fā)生肝病事件而心腦血管事件減少的“分流信號(hào)”[1]。在大隊(duì)列真實(shí)世界研究中發(fā)現(xiàn)，NAFLD并不增加急性心肌梗死或中風(fēng)的發(fā)病率[2]。以遺傳特征將NAFLD分層管理可能是將來(lái)個(gè)體化監(jiān)測(cè)和干預(yù)NAFLD的方向。

1.2 老年與衰老 兒童和成人NAFLD的肝組織學(xué)特征和疾病早期表現(xiàn)不同，提示年齡的影響不僅是環(huán)境和遺傳因素的積累，在發(fā)病機(jī)制上也不盡相同，需要更多的研究闡明。男性NAFLD的年齡分布呈U型，即50～60歲開(kāi)始下降[3]。絕經(jīng)前婦女則罹患NAFLD較少，絕經(jīng)后增加明顯；絕經(jīng)期女性需要更多的關(guān)注。

1.3 肥胖 肥胖是重要的代謝異常組分，與罹患NAFLD密切相關(guān)。重復(fù)肝臟活檢的隊(duì)列研究證實(shí)，肥胖是NAFLD肝纖維化快速進(jìn)展的危險(xiǎn)因素[4]。超重，尤其是肥胖是NAFLD相關(guān)肝細(xì)胞癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，男性肥胖患者患病風(fēng)險(xiǎn)更高。非肥胖者罹患NAFLD的高危因素包括中心性肥胖、胰島素抵抗、體質(zhì)量快速增加和遺傳危險(xiǎn)因素，例如PNPLA3多態(tài)性。關(guān)于肥胖NAFLD人群的研究較多，而非肥胖型NAFLD已經(jīng)受到了重視[5]。肥胖，或者是內(nèi)臟肥胖時(shí)的炎癥細(xì)胞，尤其是巨噬細(xì)胞，在脂肪組織和肝組織中的功能表型轉(zhuǎn)化、細(xì)胞遷移和信號(hào)傳遞可能在肥胖導(dǎo)致的NAFLD進(jìn)展過(guò)程中起重要作用[6]。

1.4 2型糖尿病(T2DM) 我國(guó)T2DM的流行率持續(xù)升高，其合并的NAFLD問(wèn)題日漸突出。T2DM也是NAFLD肝纖維化快速進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。以無(wú)創(chuàng)篩查手段發(fā)現(xiàn)T2DM患者中進(jìn)展性肝纖維化比例>10%，50%左右NAFLD相關(guān)肝硬化患者合并2型糖尿病。胰島素抵抗和高胰島素血癥是兩者的共同疾病基礎(chǔ)。部分治療2型糖尿病的藥物可緩解NAFLD相關(guān)的肝臟問(wèn)題，包括肝臟脂肪變性、炎癥，甚至肝纖維化[7]。有關(guān)處置糖尿病的專(zhuān)業(yè)群體，包括但不限于醫(yī)療、護(hù)理、診斷、康復(fù)等人員，應(yīng)高度重視2型糖尿病的肝臟并發(fā)癥，即NAFLD及其肝病疾病譜。

1.5 飲酒 雖然臨床診斷的標(biāo)準(zhǔn)和流程會(huì)將酒精性肝病與NAFLD鑒別開(kāi)，但兩者常常同時(shí)存在，尤其是肥胖患者。飲酒是NAFLD進(jìn)展為NASH的危險(xiǎn)因素。空腹中等飲酒量也可使得肥胖相關(guān)肝臟脂肪變性進(jìn)展為脂肪性肝炎。最近的前瞻性研究證實(shí)，NAFLD患者即便非過(guò)量飲酒也會(huì)導(dǎo)致NAFLD肝纖維化進(jìn)展。在NAFLD患者中，沒(méi)有安全的飲酒量[8]。酒精性肝病與NAFLD在細(xì)胞等多個(gè)層面上具有共同的發(fā)病機(jī)制，可能都有乙醇的作用，其差別在于乙醇的來(lái)源。闡明腸道微生態(tài)相關(guān)的內(nèi)源性乙醇的產(chǎn)生機(jī)制有助于制定兩種不同臨床表型的肝臟疾病的監(jiān)測(cè)和干預(yù)策略。

1.6 肌肉衰減 肌肉衰減與年齡、飲食、運(yùn)動(dòng)和遺傳相關(guān)。一般是由于年齡增長(zhǎng)和衰老所致，而在年輕人群中運(yùn)動(dòng)和飲食是肌肉衰減的主要影響因素。大規(guī)模的隊(duì)列研究大部分來(lái)自韓國(guó)，其結(jié)果表明肌肉衰減與NAFLD發(fā)生率增高直接相關(guān)。肌肉衰減也是導(dǎo)致NAFLD患者肝內(nèi)炎癥、纖維化和長(zhǎng)期病死率增高的風(fēng)險(xiǎn)因素[9，10]。

1.7 高危因素的相互作用 罹患NAFLD和疾病進(jìn)展受遺傳因素和環(huán)境因素的綜合影響。具有多重高危因素的患者群體最需要關(guān)注。目前，多以遺傳因素進(jìn)行分組后進(jìn)行互作分析。較新的研究數(shù)據(jù)提示，胰島素抵抗或高胰島素血癥加重具有遺傳易感性群體的肝脂肪變[11]，而年齡相關(guān)的肌肉衰減并不會(huì)惡化PNPLA3 I148M攜帶者肝脂肪變或肝纖維化的級(jí)別[12]。最新的嘗試發(fā)現(xiàn)，可將NAFLD分為遺傳型(genetic NAFLD)和代謝型(metabolic NAFLD)，更有助于理解常見(jiàn)高危因素與NAFLD的相互因果關(guān)系。

很多隊(duì)列研究采用多因素綜合分析法。在單純肝臟脂肪變轉(zhuǎn)變?yōu)镹ASH的高危因素上，短期內(nèi)(6個(gè)月內(nèi))體質(zhì)量增加超過(guò)5 kg，體質(zhì)指數(shù)、胰島素抵抗評(píng)分、血膽固醇、甘油三酯、瘦素水平升高的人群更容易使得NAFL進(jìn)展為NASH[13]。隊(duì)列研究證實(shí)，高齡、肥胖、T2DM、PNPLA3和 rs738409 SNP基因是NASH相關(guān)肝纖維化進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14]。重復(fù)肝臟活檢的隊(duì)列研究證實(shí)，T2DM和肥胖是NAFLD肝纖維化快速進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也有隊(duì)列研究證實(shí)，2型糖尿病和肥胖是NASH相關(guān)HCC發(fā)病的危險(xiǎn)因素[15]。

2 高危人群的篩查與診斷

結(jié)合部分高危因素，如肥胖人群和T2DM等重要高危因素的人口比例及部分發(fā)表數(shù)據(jù)，多國(guó)研究者利用數(shù)學(xué)模型推算，2016年我國(guó)大陸有2.43億NAFLD人群，NAFLD相關(guān)肝硬化達(dá)110萬(wàn)，而2030年將分別達(dá)到3.14億和230萬(wàn)[16]。針對(duì)NAFLD的相關(guān)醫(yī)學(xué)篩查，定義高危人群并制定相關(guān)篩查和診斷策略，將最大程度地利用有限的醫(yī)療資源，發(fā)現(xiàn)和管理NAFLD，尤其是較易進(jìn)展為脂肪性肝炎、進(jìn)展性肝纖維化/肝硬化、肝細(xì)胞癌的人群，可以做到早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)，降低未來(lái)我國(guó)肝病負(fù)擔(dān)，將是健康中國(guó)的重要部分。針對(duì)NAFLD人群的篩查，采用簡(jiǎn)便、易行、低價(jià)、敏感、無(wú)創(chuàng)方法和手段進(jìn)行比較適宜。關(guān)于肝臟脂肪變性的篩查和診斷手段，常用腹部超聲，已發(fā)表的大部分NAFLD流行率的橫斷面數(shù)據(jù)也是采用腹部超聲檢查?？紤]到操作簡(jiǎn)便性和可靠性，未來(lái)將會(huì)普及使用肝臟瞬時(shí)彈性成像的脂肪衰減等技術(shù)。目前，已有不少類(lèi)似設(shè)備上市，但各設(shè)備診斷界值各異，需要進(jìn)一步確認(rèn)。磁共振脂肪定量成像(MRI-PDFF)可用于NAFL和NASH的肝臟脂肪含量的定性和定量診斷[17]，但部分極高體質(zhì)量者無(wú)法進(jìn)行相關(guān)的檢查和診斷。建議對(duì)超重或肥胖及T2DM患者進(jìn)行常規(guī)篩查肝臟脂肪變性，尤其是絕經(jīng)期婦女、老年且出現(xiàn)肌肉衰減者等亞群體。脂肪性肝炎的篩查主要依賴(lài)谷丙轉(zhuǎn)氨酶的反復(fù)測(cè)量。目前，尚缺乏更佳的血清生物標(biāo)記物準(zhǔn)確篩查NASH，需要更多研究。建議針對(duì)肥胖或超重、T2DM等人群定期檢測(cè)谷丙轉(zhuǎn)氨酶(3～6個(gè)月)，尤其是體質(zhì)量迅速增加 (5 kg/6個(gè)月)、飲酒、肌肉衰減等高危群體。肝臟纖維化程度是影響NAFLD發(fā)生臨床顯性肝病事件的最主要的決定因素，篩查NAFLD高危人群肝纖維化更重要。針對(duì)NASH肝纖維化相關(guān)生物標(biāo)志物較多，包括透明質(zhì)酸、IV型7S膠原、III前膠原肽和花紫藤凝集素陽(yáng)性mac2結(jié)合蛋白(WFA-M2BP)。血小板計(jì)數(shù)是預(yù)測(cè)NAFLD患者晚期肝纖維化最簡(jiǎn)單的指標(biāo)。歐洲多個(gè)相關(guān)協(xié)會(huì)的聯(lián)合指導(dǎo)意見(jiàn)建議對(duì)合并肥胖或任何代謝綜合征(MS)的患者應(yīng)該接受超聲和脂肪變性生物標(biāo)記和血清肝酶水平檢查，以鑒別診斷NAFL和NASH[18]。所有NAFLD患者均需進(jìn)行肝臟纖維化程度的評(píng)估。

NASH相關(guān)肝硬化病例逐漸增多，但大部分肝病相關(guān)專(zhuān)業(yè)醫(yī)療人員仍然未對(duì)其給予足夠的重視，尤其是在與隱源性肝硬化的鑒別診斷的情形下。NASH肝硬化的診斷主要元素包括：病史上有肝臟脂肪變性，或者至少1個(gè)異常組分；肝組織學(xué)或其他影像學(xué)證實(shí)存在肝硬化或者門(mén)靜脈高壓等證據(jù)，初步排除常見(jiàn)慢性肝病病因，如病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃缘龋纯沙醪皆\斷[19]。建議按照代謝性脂肪性肝病的概念重新審視NASH相關(guān)肝硬化的診斷流程，尤其是在隱源性肝硬化的鑒別診斷。NASH肝硬化患者需要篩查門(mén)靜脈高壓的相關(guān)高危臨床事件風(fēng)險(xiǎn)，胃食管靜脈曲張、腹水、HCC等。針對(duì)NASH相關(guān)HCC，篩查以甲胎蛋白和腹部超聲為基礎(chǔ)，以每6個(gè)月進(jìn)行篩查。但近期研究證實(shí)甲胎蛋白缺乏有效監(jiān)測(cè)的特異性和靈敏性。HCC的診斷以影像學(xué)和組織學(xué)為證據(jù)[20]。肝臟病理是診斷NAFLD的“金標(biāo)準(zhǔn)”。在成人型NASH(1型)，炎癥和膠原沉積發(fā)生在肝小葉3區(qū)竇狀旁竇，并與小葉炎癥、肝細(xì)胞氣球樣變和馬洛里小體相關(guān)，而兒童型NASH(2型)表現(xiàn)為1區(qū)炎癥、主要是門(mén)脈-竇周纖維化而缺乏明顯的氣球樣變。很大比例的兒童患者具有1型和2型NASH的重疊特征[21]。

3 干預(yù)治療

3.1 生活方式干預(yù) 生活方式干預(yù)是治療NAFLD的一線(xiàn)和基礎(chǔ)性治療。針對(duì)NAFLD而言，體質(zhì)量減少5%可以減少肝脂肪變性，減重10%可改善肝壞死炎癥和纖維化[22]。但臨床實(shí)踐常忽略的問(wèn)題是，生活方式干預(yù)有效率較低，超過(guò)70%患者并不能達(dá)到減重的目的，需要更多的手段，包括嚴(yán)密的生活方式監(jiān)督、改善認(rèn)知和行為模式等綜合運(yùn)用。

3.2 藥物治療 目前，尚無(wú)國(guó)家管理部門(mén)批準(zhǔn)用于NAFLD的治療藥物[23]。針對(duì)NAFL患者，初步證據(jù)表明胰高血糖素樣肽-1激動(dòng)劑，如依塞那肽和利拉格肽，能改善肝脂肪變性，但減輕體質(zhì)量的效果不明確[24]。針對(duì)NASH患者，多個(gè)隊(duì)列研究均證實(shí)維生素E、吡格列酮、膽汁酸衍生物6-乙基和Resmetirom是對(duì)經(jīng)組織學(xué)證實(shí)的NASH患者短期內(nèi)最有效的藥物。依折麥布作為降低腸道膽固醇攝取的降脂藥可改善NAFLD的肝組織學(xué)損傷[23]。針對(duì)NASH相關(guān)肝硬化，腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)抑制劑被證實(shí)能改善肝纖維化程度[23]。針對(duì)NASH相關(guān)HCC，研究證實(shí)對(duì)合并T2DM的NASH相關(guān)早期肝硬化患者長(zhǎng)期使用二甲雙胍顯著降低了失代償肝硬化和HCC的發(fā)生、發(fā)展及死亡[25]。他汀類(lèi)藥物的使用可能與HCC的風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)[26]。

3.3 減肥手術(shù) 有效的減肥手術(shù)將顯著改善/逆轉(zhuǎn)NAFLD的所有肝組織學(xué)特征，特別是包括嚴(yán)重肥胖患者的纖維化。針對(duì)病態(tài)肥胖NASH早期肝硬化患者，研究證實(shí)胃袖狀切除術(shù)除了減重之外可逆轉(zhuǎn)肝硬化[27]。胃左動(dòng)脈栓塞術(shù)也開(kāi)始用于肥胖患者的減重治療，但目前對(duì)于NAFLD治療效果尚不明確。