陳晨，汪凱

2019年數(shù)據(jù)顯示全球有5000多萬人患有癡呆，到2050年將激增至1.52億人[1]。隨著社會的深度老齡化，我國癡呆人數(shù)已居世界第1位，60歲及以上老年人群的癡呆患病率達5.3%，社會及患者家庭均面臨沉重負擔[2]。嚴峻的現(xiàn)狀下，《健康中國行動（2019-2030年）》規(guī)劃綱要呼吁醫(yī)務工作者提升心腦血管疾病篩查、識別及處置能力，預防卒中、降低65歲及以上人群老年期癡呆患病率[3]。

藥物治療是認知疾病綜合管理的重要舉措之一。目前為止，臨床有多種藥物應用于改善認知疾病，如麥角生物堿類制劑、鈣離子拮抗劑、銀杏葉提取物、膽堿酯酶抑制劑、離子型谷氨酸受體拮抗劑等。但各類藥物醫(yī)學證據(jù)發(fā)表均較為分散，不利于系統(tǒng)學習。其中尼麥角林屬于麥角生物堿衍生物，在我國一直被廣泛用于卒中后相關癥狀及癡呆疾病的治療。本文將梳理尼麥角林在腦血管病治療應用中的循證醫(yī)學證據(jù)，對其作用機制、臨床療效及安全性進行綜述，以期為臨床應用提供幫助。

1 尼麥角林的作用機制

1.1 改善腦循環(huán) 腦局部血流動力學異常和腦灌注不足是導致血管性認知障礙和癡呆的因素之一。研究顯示，尼麥角林對腎上腺素α1受體的親和力高于對腎上腺素α2受體的親和力[4]。作為特異性腎上腺素α1受體阻滯劑，尼麥角林能夠誘導血管舒張，減少腦血管阻力，增加大腦的血流儲備，穩(wěn)定腦灌注壓[5]。動物實驗結果表明，尼麥角林能夠改善蛛網(wǎng)膜下腔出血模型兔的基底動脈痙攣，具有舒張腦血管的作用[6]。血管危險因素能夠增加阿爾茨海默?。ˋlzheimer′s disease，AD）的發(fā)生風險，腦血管病變與神經(jīng)退行性病理過程可能相互作用，從而對認知損害造成累加效應[7]。對于早期AD患者，經(jīng)尼麥角林治療后額葉和頂葉的腦灌注增加[8]。此外，尼麥角林還能夠抑制血小板超微結構改變，具有抑制血小板聚集和抗血栓作用，對腦循環(huán)產(chǎn)生積極影響[9]。

1.2 促進神經(jīng)遞質(zhì)釋放及信號轉導 尼麥角林能夠調(diào)節(jié)乙酰膽堿、多巴胺等多種神經(jīng)遞質(zhì)的釋放[5]。膽堿能神經(jīng)元的喪失與記憶力和注意力缺陷有關，有研究顯示，尼麥角林能夠提高老年大鼠腦內(nèi)乙酰膽堿水平，促進乙酰膽堿的合成與釋放[10-11]。多巴胺與認知及情感的調(diào)節(jié)關系密切，動物實驗顯示，尼麥角林可以增強大鼠大腦中特定區(qū)域的多巴胺代謝，促進腦內(nèi)多巴胺信號轉導[4]。尼麥角林能通過促進磷酸肌醇通路的神經(jīng)信號轉導，刺激蛋白激酶C介導的α分泌，調(diào)節(jié)人神經(jīng)母細胞瘤SH-SY5Y細胞α分泌酶對淀粉樣前體蛋白的處理，減少β淀粉樣蛋白沉積，這可能有助于防止膽堿能神經(jīng)元的喪失，從而潛在影響AD的致病過程[12]。

1.3 營養(yǎng)神經(jīng)及抗氧化作用 動物實驗中，尼麥角林還具有神經(jīng)保護作用，能夠減少缺血性腦損傷大鼠的神經(jīng)元死亡[13]，抑制體外β淀粉樣蛋白誘導的大鼠大腦皮質(zhì)神經(jīng)元凋亡[14]，促進體外培養(yǎng)的大鼠星形膠質(zhì)細胞腦源性營養(yǎng)因子合成，起到營養(yǎng)神經(jīng)作用[15]。尼麥角林還具有抗氧化活性，能夠抑制大鼠小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生過氧化物及中性粒細胞產(chǎn)生自由基。此外，動物研究顯示，尼麥角林能夠通過抑制ATP酶活性，提高機體ATP水平，改善大腦對葡萄糖和氧氣的攝取和利用[16-17]。

2 尼麥角林的臨床應用

2.1 尼麥角林對卒中后認知和情緒障礙的改善卒中事件中缺血、缺氧導致的腦結構損傷等因素可影響患者的認知、行為和情感[18]。卒中后患者可表現(xiàn)為意欲低下，即以目標為導向的行為、認知和情感減少。由于卒中后患者認知功能、情緒障礙呈進行性損害，故對患者及早識別干預具有重要意義。

一項探討尼麥角林對缺血性卒中后認知障礙患者療效的研究顯示，經(jīng)尼麥角林治療12周后，觀察組患者的MMSE和日常生活能力量表（activity of daily living scale，ADL）評分明顯優(yōu)于安慰劑組，依據(jù)MMSE評分表進行評估計算的臨床總有效率及顯效率高于安慰劑組[19]。該研究還顯示，經(jīng)尼麥角林治療患者的血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)生長因子和神經(jīng)元特異性烯醇化酶水平顯著升高。另一項納入60例缺血性卒中患者的臨床研究結果顯示，經(jīng)過3個月的治療后，尼麥角林組MMSE評分在記憶力、計算能力和回憶能力方面均優(yōu)于對照組（P＜0.05）。此外，該研究通過TCD檢查記錄了患者腦血流速度，結果顯示尼麥角林組腦血流速度明顯升高（P＜0.05）[20]。

多項臨床研究顯示，尼麥角林在卒中后抑郁相關的情感障礙治療中有一定療效。對于缺血性卒中后抑郁的患者，尼麥角林除能夠顯著改善患者神經(jīng)系統(tǒng)功能及日常生活能力外，還能夠改善患者抑郁狀態(tài)，治療有效率優(yōu)于對照組（92.50%vs70.00%，P＜0.05）[21]。兩項對于缺血性卒中后抑郁患者研究均顯示，在帕羅西汀聯(lián)合認知干預治療或心理治療基礎上加用尼麥角林，能夠顯著降低患者的漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）評分，改善患者的抑郁情緒[22-23]。

2.2 尼麥角林對血管性癡呆的改善 血管性認知障礙是腦血管病變及其危險因素導致的臨床卒中或亞臨床血管性腦損傷，涵蓋了從輕度認知障礙到癡呆的全部階段[7]。血管性癡呆（vascular dementia，VaD）是僅次于AD的第二大常見癡呆類型[24]。

輕中度血管性認知障礙的患者多數(shù)有進展為VaD的可能性，對于此類患者，經(jīng)尼麥角林治療12周后，患者前、后詞語流暢性測驗、畫鐘表測驗、MMSE評分較基線水平顯著改善（P<0.05）[25]。一項旨在探討尼麥角林治療VaD療效的臨床研究顯示，與接受胞二磷膽堿治療的患者相比，接受尼麥角林治療患者MMSE評分改善更為顯著（P＜0.05）[26]。一項前瞻性、隨機雙盲、陽性藥物對照的多中心臨床研究納入110例血管性癡呆患者，治療3個月后，尼麥角林組相較于茴拉西坦組，MMSE改善幅度更大（P＜0.05）；尼麥角林組治療后韋克斯勒記憶量表（Wechsler memory scale，WMS）評分明顯提高，茴拉西坦組治療后WMS無顯著改善[27]。有薈萃分析納入了8項研究，比較了尼麥角林與西坦類藥物治療VaD的臨床療效，結果顯示，相較于奧拉西坦、茴拉西坦和吡拉西坦，尼麥角林可顯著提升VaD患者的MMSE評分，改善患者精神狀態(tài)，提高認知功能[28]。

AD與VaD在發(fā)病危險因素、臨床特征及病理學等方面有相似部分，部分患者可表現(xiàn)為兩病共存[29]。一項納入11項雙盲、隨機、安慰劑對照試驗的薈萃分析顯示，應用尼麥角林治療2～12個月能明顯改善輕至中度癡呆患者（包括AD、VaD、混合型癡呆）的老年臨床評定量表（Sandoz clincal assessment geriatric，SCAG）、臨床療效總評量表（clinical global impression，CGI）及MMSE評分，改善行為癥狀及認知功能[30]。

3 尼麥角林的安全性

眾多臨床證據(jù)顯示，在認知障礙與癡呆患者的治療中，經(jīng)尼麥角林治療的患者表現(xiàn)出一致的耐受性。在一項納入15項關于腦血管疾病和8項癡呆研究的薈萃分析中，尼麥角林不良反應的發(fā)生率與安慰劑相比無明顯差異，因尼麥角林不良反應結束治療的患者數(shù)量與安慰劑相似，患者發(fā)生腹瀉、胃部不適、頭暈和嗜睡的頻率較低，發(fā)生低血壓和潮熱的頻率稍高，但差異無統(tǒng)計學意義，與尼麥角林相關的大部分心血管系統(tǒng)不良反應多是暫時性的、癥狀較輕微[31]。通過對8項隨機雙盲安慰劑對照研究的安全性數(shù)據(jù)回顧性分析顯示，尼麥角林治療組患者在接受最大日治療劑量（60 mg/d）的情況下，血壓和心率均可保持在正常范圍內(nèi)[32]。在尼麥角林治療期間，尿酸水平略高于正常值上限，患者無須進行額外干預[6]。暫無尼麥角林治療導致纖維化或麥角中毒的研究報道[33]。

近幾十年積累的研究證據(jù)顯示，尼麥角林在卒中后相關認知及情感障礙和血管性癡呆的治療中均顯示出良好療效及安全性，能夠有效改善患者的認知功能，提高患者日常生活能力。同時，尼麥角林對癡呆發(fā)生前的認知障礙也有顯著的療效，認知狀態(tài)尚未進展到癡呆的患者應盡早接受治療，以延緩疾病進展，提高患者生存質(zhì)量。尼麥角林藥理機制廣泛，在糖尿病周圍神經(jīng)病變、神經(jīng)營養(yǎng)性角膜病變等疾病的治療中存在探討性研究發(fā)表，但仍需大規(guī)模臨床研究的探索。期待尼麥角林在認知障礙的治療以及更多領域疾病的治療中發(fā)揮作用。

致謝：文獻檢索由上海梅斯醫(yī)藥科技有限公司提供，由輝瑞普強醫(yī)藥貿(mào)易有限公司贊助。

【點睛】本文從尼麥角林在神經(jīng)系統(tǒng)的作用機制、腦血管病疾病臨床療效及使用的安全性進行了綜述。