吳祥波，梅斌

2019年12月底，中國(guó)武漢首次報(bào)告聚集性不明原因肺炎病例，隨后證實(shí)是由一種新型冠狀病毒[嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒-2（severe acute respiratory syndrome coronavirus-2，SARS-CoV-2）]引起。SARSCoV-2主要累及的器官為肺，此外還可以累及心腦血管、消化、神經(jīng)、血液等多個(gè)系統(tǒng)。2020年2月11日世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）宣布由SARSCoV-2引發(fā)的疾病定義為2019冠狀病毒病（coronavirus disease 2019，COVID-19）。SARS-CoV-2因具有傳染性強(qiáng)、傳播途徑多樣、潛伏期較長(zhǎng)和無癥狀感染等特征而傳播迅速，COVID-19已在全球六大洲蔓延，截至2020年6月18日12時(shí)，全球COVID-19確診病例突破840萬例，累及死亡人數(shù)超過45.1萬例，而且該數(shù)字預(yù)計(jì)還將持續(xù)增加。這導(dǎo)致了前所未有的國(guó)際公共衛(wèi)生危機(jī)，促使許多國(guó)家在全國(guó)范圍內(nèi)實(shí)施封鎖以阻止病毒傳播和減輕醫(yī)療負(fù)擔(dān)。COVID-19可能與腦血管疾病、心血管疾病等非傳染性疾病關(guān)系密切。根據(jù)不同文獻(xiàn)報(bào)道，0.9%～5.7%的SARS-CoV-2感染住院患者患有急性腦血管疾病，其中80%以上為缺血性卒中[1-2]；有腦血管病病史的COVID-19患者有更高的重癥率和死亡率[2-3]。因此，了解SARSCoV-2對(duì)腦血管病的影響對(duì)于為這類患者提供更有效的醫(yī)療管理至關(guān)重要。本文旨在探討SARS-CoV-2引起腦血管病的可能機(jī)制，以期提高臨床對(duì)這種新型傳染病及其對(duì)腦血管病影響的認(rèn)識(shí)。

1 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2表達(dá)下調(diào)引起腎素-血管緊張素體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)功能紊亂

SARS-CoV-2屬于β屬新型冠狀病毒，其基因序列與SARS-CoV整體基因序列一致性為79.5%，與蝙蝠冠狀病毒整體基因序列同源性為96.2%[4]。與SARS-CoV入侵宿主細(xì)胞類似，SARS-CoV-2也通過刺突糖蛋白（spike glycoprotein，簡(jiǎn)稱S蛋白）與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）結(jié)合[4]，在跨膜絲氨酸蛋白酶2（transmembrane protease serine 2，TMPRSS2）引發(fā)下進(jìn)入宿主細(xì)胞并增殖[5]。盡管SARS-CoV-2的S蛋白與SARS-CoV的S蛋白結(jié)構(gòu)類似，但仍然存在差異，SARS-CoV-2 S蛋白結(jié)構(gòu)中的Furin蛋白酶切割位點(diǎn)增強(qiáng)了其與ACE2親和力，使其比SARS-CoV更容易在人群中傳播[6]。

ACE2是一種金屬蛋白酶，是ACE的同源物，是腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS）體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)的重要組成部分。腎小球旁細(xì)胞分泌的腎素將血管緊張素原轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅰ（angiotensinⅠ，AngⅠ），ACE再將其轉(zhuǎn)化為AngⅡ，后者與內(nèi)皮細(xì)胞血管緊張素1/2型受體（angiotensin type 1/2 receptor，AT1/2R）結(jié)合，引起血管收縮、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞增殖等來發(fā)揮其主要的生理作用[7]。ACE2則將AngⅠ轉(zhuǎn)為Ang（1-9）再進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為Ang（1-7），或?qū)ngⅡ轉(zhuǎn)化為Ang（1-7），后者通過G蛋白偶聯(lián)受體Mas（Mas receptor，MasR）作用于內(nèi)皮細(xì)胞引起血管舒張、血管生成，抗炎、抗氧化劑和抗凋亡等生理反應(yīng)[7]。生理狀態(tài)下，ACE2-Ang（1-7）-MasR軸和ACE-AngⅡ-AT1/2R軸通過反饋調(diào)節(jié)相互制約、互為平衡，以維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。當(dāng)S蛋白與ACE2結(jié)合后，引起ACE2表達(dá)下調(diào)，造成ACE2-Ang（1-7）-MasR軸與ACE-AngⅡ-AT1/2R軸失衡[8]，導(dǎo)致靶器官損傷和增加心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)（圖1）。

基于上述理論，一種有前景的COVID-19治療方法是通過人重組可溶性ACE2提供外源性ACE2以抑制SARS-CoV-2感染[9]。人重組可溶性ACE2具有雙重作用模式。首先，具有抑制SARS-CoV-2感染宿主細(xì)胞的潛力；其次，可以通過對(duì)內(nèi)源性ACE2的保護(hù)作用減輕靶器官損傷[10]。目前人重組可溶性ACE2治療COVID-19的Ⅱ期臨床試驗(yàn)將在德國(guó)、奧地利和丹麥進(jìn)行（NCT04335136）。

2 免疫失調(diào)激發(fā)炎癥細(xì)胞因子風(fēng)暴

重癥病毒性肺炎由于肺部組織嚴(yán)重?fù)p傷、細(xì)胞大量壞死以及免疫系統(tǒng)的激活等因素，打破體內(nèi)抗炎與促炎系統(tǒng)的平衡，引起體液中多種促炎細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、干擾素α（interferon-α，IFN-α）、IFN-γ和單核細(xì)胞趨化蛋白1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）等迅速、大量產(chǎn)生，引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴[11]。細(xì)胞因子風(fēng)暴是SAR S-CoV、中東呼吸綜合征冠狀病毒（Middle East respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV）和SARS-CoV-2引起急性呼吸窘迫綜合征和多器官衰竭的重要原因[12]。IL-6和粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte macrophage colonystimulating fac tor，GM-CSF）是引發(fā)COVID-19患者細(xì)胞因子風(fēng)暴中的2個(gè)重要細(xì)胞因子，其中IL-6可能在細(xì)胞因子風(fēng)暴中發(fā)揮關(guān)鍵作用[13]。托珠單抗（Tocilizumab）是IL-6受體的抗體，中國(guó)科技大學(xué)徐曉玲團(tuán)隊(duì)[13]發(fā)現(xiàn)托珠單抗可以阻斷COVID-19的炎癥風(fēng)暴，改善重癥COVID-19患者的臨床癥狀。這一觀察性研究為托珠單抗治療COVID-19提供了初步證據(jù)，引發(fā)廣泛關(guān)注。目前多項(xiàng)關(guān)于托珠單抗治療COVID-19的療效和安全性的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)正在進(jìn)行中（ChiCTR2000029765、NCT04306705和NCT04310228等）。

既往研究發(fā)現(xiàn)，急性感染引起的炎癥反應(yīng)與腦血管事件之間存在關(guān)聯(lián)，炎癥反應(yīng)可能在動(dòng)脈粥樣硬化形成、粥樣硬化斑塊破裂、血小板聚集和血管內(nèi)血栓形成等病理過程中發(fā)揮重要作用，CRP、IL-6、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2等炎癥指標(biāo)可作為預(yù)測(cè)卒中風(fēng)險(xiǎn)的炎癥生物標(biāo)志物[14-15]。有初步證據(jù)表明COVID-19與卒中之間存在關(guān)聯(lián)[16]，但是目前所有COVID-19與腦血管病相關(guān)的證據(jù)都是觀察性和回顧性研究。迄今為止，尚未進(jìn)行評(píng)估COVID-19感染后卒中風(fēng)險(xiǎn)的前瞻性研究。

3 病毒和炎癥反應(yīng)誘發(fā)凝血功能障礙

COVID-19患者常有一定程度的凝血功能障礙，主要表現(xiàn)為D-二聚體升高、血小板計(jì)數(shù)輕度下降以及凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)等[12，17]，是導(dǎo)致急性腦血管事件的重要危險(xiǎn)因素[2，18]。凝血功能障礙增加了這些患者發(fā)生血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。最新數(shù)據(jù)顯示，接受重癥監(jiān)護(hù)治療的COVID-19患者血栓栓塞并發(fā)癥的發(fā)生率高達(dá)16%～49%[19]。SARS-CoV-2感染相關(guān)凝血功能障礙的可能機(jī)制推測(cè)如下：①免疫系統(tǒng)過度激活。SARS-CoV-2進(jìn)入機(jī)體后可迅速被體內(nèi)的病原相關(guān)分子模式識(shí)別，激活免疫系統(tǒng)清除病毒，但過度激活可引起細(xì)胞因子風(fēng)暴，異常激活凝血系統(tǒng)，抑制纖溶及抗凝系統(tǒng)，損傷微血管系統(tǒng)，從而導(dǎo)致微循環(huán)障礙甚至多器官功能衰竭[20]。②細(xì)胞因子釋放綜合征。SARSCoV-2感染引起多種炎癥細(xì)胞因子（TNF-α、IL-1和IL-6等）濃度升高，TNF-α和IL-1是抑制內(nèi)源性抗凝途徑的主要炎癥介質(zhì)[21]，IL-6在炎癥介質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中處于重要地位，其可通過多種途徑引起凝血功能障礙，例如通過上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)來破壞血腦屏障的穩(wěn)定性，刺激單核細(xì)胞表達(dá)更多的組織因子加劇外源性凝血系統(tǒng)活化，生成的凝血酶反過來又可以誘導(dǎo)血管內(nèi)皮產(chǎn)生更多的IL-6及其他細(xì)胞因子，導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴與凝血紊亂形成了惡性循環(huán)[22]。③血管內(nèi)皮細(xì)胞活化和功能障礙。SARS-CoV-2可通過直接攻擊和間接引發(fā)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致多器官血管內(nèi)皮炎癥和管壁損傷[23]。內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙是微血管損傷的主要決定因素，使血管過度收縮導(dǎo)致器官缺血、炎癥和組織水腫，使機(jī)體處于高凝狀態(tài)[24]。鑒于炎癥反應(yīng)與凝血功能障礙的密切聯(lián)系，COVID-19發(fā)病早期積極的抗炎治療可能有助于預(yù)防血栓形成，同時(shí)應(yīng)給予抗凝及抗血小板治療以降低COVID-19患者血栓栓塞并發(fā)癥的發(fā)生率，改善預(yù)后[19]。

4 其他相關(guān)機(jī)制

除了上述機(jī)制外，SARS-CoV-2可以通過多種機(jī)制引起急性心肌損傷，增加心血管事件的發(fā)病率，如急性心肌梗死、病毒性心肌炎和心律失常等，從而增加心源性栓塞的風(fēng)險(xiǎn)[25]；也可以直接入侵中樞神經(jīng)系統(tǒng)，造成血腦屏障破壞和神經(jīng)細(xì)胞變性壞死[26]。此外，SARSCoV-2感染肺部而誘發(fā)的低氧血癥、呼吸衰竭或低血壓、休克等均可導(dǎo)致機(jī)體供氧不足，誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和細(xì)胞因子的釋放，導(dǎo)致腦組織進(jìn)一步缺血、損傷。

5 小結(jié)

綜上所述，COVID-19可通過多種機(jī)制增加腦血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，且各因素之間又關(guān)系密切相互影響、不可分割。病毒直接損傷組織并激發(fā)免疫反應(yīng)，促使炎性介質(zhì)及細(xì)胞因子大量釋放，導(dǎo)致神經(jīng)-體液調(diào)節(jié)紊亂，誘發(fā)血管內(nèi)皮功能、凝血功能及各器官功能障礙，進(jìn)而又加劇組織和血管的損傷，形成緊密的關(guān)系網(wǎng)。未來應(yīng)重視COVID-19與腦血管疾病的基礎(chǔ)與