沈金蓮 謝小潔

鈷是人體內(nèi)一種微量元素，人體主要通過胃腸道及肺部吸收，經(jīng)尿液排泄。鈷能幫人體抵御多種應(yīng)激反應(yīng)。同時，因?yàn)槠洹半p刃劍”的特點(diǎn)，體內(nèi)鈷濃度的增加也帶來了諸多疾病，包括鈷相關(guān)心肌病、硬金屬病、硬金屬哮喘等。其中鈷相關(guān)心肌病是一種罕見病，病情重、病死率高，但正確診斷積極治療可治愈。鈷相關(guān)心肌病目前主要見于全髖關(guān)節(jié)置換或修補(bǔ)術(shù)后的患者，但該領(lǐng)域目前尚無統(tǒng)一指南指導(dǎo)診斷和治療。本文對鈷與鈷相關(guān)心肌病的基本特征、發(fā)病機(jī)制及治療等作一綜述。

1 鈷的概述

鈷是一種相對稀有的磁性元素，其性質(zhì)類似于鐵和鎳，也是人體內(nèi)的微量元素之一。在一般人群中，飲食中魚類、綠葉蔬菜和新鮮谷物是鈷的主要來源。飲食中的鈷化合物經(jīng)胃腸道吸收入血，主要分布于肝臟和腎臟中，大部分迅速經(jīng)腎臟排出體外[1]，而經(jīng)空氣中的粉塵、煙霧或含鈷的霧氣吸入的鈷則主要分布在肺部[2]。據(jù)報道，普通人群的平均血清鈷濃度為0.19 μg/L，其中95%的人群低于0.41 μg/L，此外，尿液中鈷的水平也常用來評估鈷的暴露量[2]。

鈷在心血管領(lǐng)域主要的生理作用為幫助機(jī)體抵御各種應(yīng)激反應(yīng)。包括：（1）鈷促進(jìn)促紅細(xì)胞生成素的合成，增加紅細(xì)胞容積，從而在低氧應(yīng)激期間保持組織活力[3]；（2）鈷增加缺氧誘導(dǎo)因子1的表達(dá)，從而能在低氧及其他代謝應(yīng)激條件下促進(jìn)預(yù)適應(yīng)、減少氧化應(yīng)激、保持心肌血供，防止細(xì)胞死亡并促進(jìn)心肌細(xì)胞分化和修復(fù)，最終維持心肌功能[4]；（3）鈷誘導(dǎo)生成血管內(nèi)皮生長因子，促進(jìn)血管生成和保證血流供應(yīng)[5]；（4）鈷增加了糖酵解酶的活性，從而實(shí)現(xiàn)不依賴氧的腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）合成，減少了 ATP的消耗[6]。鈷也可促進(jìn)鈷原卟啉的形成，從而在心肌損傷時，通過發(fā)揮保護(hù)細(xì)胞和抗炎的作用防止心肌和內(nèi)皮細(xì)胞損傷和心臟重構(gòu)[7]。（5）此外，鈷可使血糖和血管反應(yīng)正?；?，并刺激脂聯(lián)素，從而改善高血壓、糖尿病、體重增加、心肌肥厚和血管血栓形成，進(jìn)而降低了心血管疾病的風(fēng)險[8-9]。

鈷作為維生素B12合成的必需元素，早期被用于治療幼兒及孕婦的貧血，但在個別貧血患者接受鈷治療的患者中曾發(fā)現(xiàn)鈷的正常劑量或過高劑量可導(dǎo)致甲狀腺腫或甲狀腺活性減低[10]，甚至曾有2例患者出現(xiàn)了亞急性心肌病及充血性心力衰竭等鈷相關(guān)心肌病表現(xiàn)[11-12]，因而限制了其使用。此外，更多的鈷相關(guān)心肌病[6]、硬金屬?。ㄢ捪嚓P(guān)肺纖維化）、硬金屬哮喘等也逐漸被人們認(rèn)識[13-14]。

2 鈷相關(guān)心肌病

盡管1958年Joseph醫(yī)生已報告了1例與貧血接受鈷治療而出現(xiàn)心肌病的散發(fā)病例[11]，但直到1965年加拿大魁北克市發(fā)生了一次鈷相關(guān)心肌病的群體事件后臨床醫(yī)生才真正開始深入認(rèn)識這一疾病。當(dāng)?shù)鼐用窳?xí)慣將鈷添加到啤酒中作為泡沫穩(wěn)

定劑，一群長期飲酒者在飲用含鈷添加劑的啤酒后出現(xiàn)了急性全心衰竭伴低血壓、心包積液及進(jìn)行性呼吸困難等一系列臨床表現(xiàn)，而在飲用葡萄酒或其他酒類的長期飲酒者中卻未發(fā)現(xiàn)這種情況，因而當(dāng)時被稱為啤酒飲酒者心肌病[15]。同時，存活的患者在停止飲酒后心臟容量、血紅蛋白值和血流動力學(xué)狀態(tài)均可逐漸恢復(fù)正常。鑒于患者從啤酒中所攝入的鈷含量很少，后續(xù)也有研究認(rèn)為上述毒性可能與飲酒者蛋白質(zhì)和硫胺素?cái)z入不足、鋅耗竭以及酒精引起心肌損害等共同相關(guān)[16]。其他鈷相關(guān)心肌病也見于暴露于鈷的工人以及接受全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)或修復(fù)術(shù)的患者中[17-18]，兩者的臨床表現(xiàn)與啤酒飲酒者心肌病相似。隨著鈷作為藥物應(yīng)用的減少以及各項(xiàng)減少工業(yè)暴露的措施，此兩者中鈷相關(guān)心肌病已較罕見。但當(dāng)前臨床治療中髖關(guān)節(jié)置換術(shù)或修復(fù)術(shù)愈加普遍，鈷相關(guān)心肌病的患者近年也逐漸增多且多病情嚴(yán)重，因此也受到臨床重視。

2.1 定義及基本特征 盡管對本病目前暫無指南或共識對其統(tǒng)一定義，但根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報道，鈷相關(guān)心肌病是指一種在心臟暴露于足夠高濃度的鈷時出現(xiàn)雙心室擴(kuò)張和心肌收縮功能障礙，而當(dāng)暴露消失或降低到一定程度時心臟結(jié)構(gòu)和功能可恢復(fù)正常的心肌病。典型的臨床表現(xiàn)為有明確的鈷接觸史的患者突發(fā)的全心衰竭伴血壓下降、心包積液、進(jìn)行性呼吸困難，伴肝大，心電圖存在低電壓而無心律不齊，伴有心肌酶譜或肝酶的升高、乳酸酸中毒[15]，也常有其他系統(tǒng)受累表現(xiàn)，如甲狀腺功能減退、紅細(xì)胞增多癥和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等[19]。本病病死率高，但在病情好轉(zhuǎn)后停止接觸鈷的患者心功能及運(yùn)動耐量均可恢復(fù)如初，盡管此時患者體內(nèi)鈷濃度升高可能仍會持續(xù)較長一段時間[16，20]。

2.2 組織病理學(xué) 鈷相關(guān)心肌病與其他形式的心肌病具有共同的組織病理學(xué)特征，例如心肌肥厚和間質(zhì)纖維化。此外，亦具有獨(dú)特的鈷相關(guān)組織病理學(xué)特征，包括空泡化（脂質(zhì)沉積增加）、肌原纖維長絲的丟失及心肌組織線粒體的超微結(jié)構(gòu)變化如線粒體基質(zhì)和嵴的裂解[15，17，21-22]。

2.3 發(fā)病機(jī)制 （1）鈷能影響心肌線粒體呼吸[23]。此作用可能是通過鈷對檸檬酸循環(huán)中α-硫辛酸巰基的抑制作用所致。α-硫辛酸是存在于線粒體的輔酶，負(fù)責(zé)在丙酮酸脫氫酶復(fù)合體和α-酮戊二酸脫氫酶復(fù)合體上發(fā)生的氧化脫羧反應(yīng)中催化?；漠a(chǎn)生和轉(zhuǎn)移。巰基的抑制影響了上述過程的完成，也影響了能量的產(chǎn)生，最終導(dǎo)致心功能及心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)的改變。另外，在一項(xiàng)對21只混種狗進(jìn)行實(shí)驗(yàn)的研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)鈷濃度僅對心臟產(chǎn)生最小不良影響時，在存在甲狀腺功能減退癥或低蛋白、低硫胺素飲食時鈷的毒性變得更為明顯。這是因?yàn)榱虬匪厝狈图谞钕偎厝狈谙嗤拿复傥稽c(diǎn)上干擾檸檬酸循環(huán)的正常功能[24]。而蛋白質(zhì)和氨基酸可以螯合細(xì)胞中游離鈷從而保護(hù)細(xì)胞免受損傷，當(dāng)?shù)偷鞍谆虻桶被崴綍r，機(jī)體就損失了這種保護(hù)作用。（2）鈷可能影響抗氧化物質(zhì)的活性。長期暴露于鈷的環(huán)境下，錳超氧化物歧化酶活性顯著降低，導(dǎo)致了對超氧化物自由基敏感的線粒體因子的失活，從而也影響線粒體腺苷三磷酸產(chǎn)生，最終導(dǎo)致一系列不良改變[25]。（3）鈷通過降低肌膜上鈣酶的活性從而干擾鈣與肌膜的結(jié)合，抑制肌細(xì)胞外鈣向肌細(xì)胞內(nèi)的運(yùn)輸，減少肌膜鈣存儲最終抑制鈣的正性肌力作用[26]。（4）鈷影響交感神經(jīng)功能。研究發(fā)現(xiàn)，在鈷誘導(dǎo)的狗心力衰竭模型中，在心室發(fā)生功能衰竭之前，已經(jīng)出現(xiàn)的生物學(xué)變化包括心肌去甲腎上腺素儲備減少和環(huán)磷酸腺苷與環(huán)磷酸鳥苷比值降低[27]，此兩者都預(yù)示著心功能惡化的趨勢。

2.4 治療 急性鈷中毒的治療在臨床中尚無有效治療方法，目前仍以對癥支持治療為主。在動物實(shí)驗(yàn)中，N-乙酰半胱氨酸較依地酸二鈉鈣及二巰基丁二酸對鈷的螯合作用更強(qiáng)[28]，但尚無人類數(shù)據(jù)可證實(shí)這些螯合劑的功效。

對于髖關(guān)節(jié)陶瓷骨折的患者，接受聚乙烯金屬軸承進(jìn)行翻修手術(shù)時，必須排除鈷中毒的可能性。測量全血和尿中鈷的濃度，并定期進(jìn)行監(jiān)測以評估其濃度是否升高[29]。當(dāng)血清鈷水平＞20 μg/L時應(yīng)在短期內(nèi)考慮手術(shù)治療。廣泛的滑膜切除術(shù)和部件的更換應(yīng)采用堅(jiān)硬的摩擦選擇，最好使用陶瓷假體[30]。而對于接受聚乙烯金屬軸承進(jìn)行翻修手術(shù)后出現(xiàn)疑似鈷相關(guān)心肌病患者應(yīng)盡早完善診斷，盡早移除關(guān)節(jié)假體[31]，對于無法移除關(guān)節(jié)假體的可選擇鈷螯合療法和翻修手術(shù)[32]。

硬金屬疾病的管理也以對癥支持治療為主，目前尚無針對硬金屬疾病的特殊藥物治療方法。有個案報道，霧化吸入皮質(zhì)類固醇（環(huán)索奈德氫氟烷，800 μg/d）后[33]，硬金屬疾病患者的病情有所改善，但尚無臨床研究證實(shí)這些藥物的有效性。

3 結(jié)論與展望

鈷相關(guān)心肌病是罕見病，目前主要見于全髖關(guān)節(jié)置換或修補(bǔ)術(shù)后的患者，在該領(lǐng)域目前尚無統(tǒng)一的指南來規(guī)范的指導(dǎo)診斷和治療，根據(jù)目前經(jīng)驗(yàn)，急性鈷中毒患者以積極對癥治療為主，慢性鈷中毒患者在停止鈷接觸后往往預(yù)后較好，鈷中毒的并發(fā)癥也以對癥治療為主。由于該病臨床較罕見，未來的發(fā)展方向仍應(yīng)以臨床及科研雙發(fā)展，在臨床中早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，積累并分享更多的經(jīng)驗(yàn)，在科研中繼續(xù)探索疾病機(jī)制及新型治療手段等。