鄭亞如 王利宏

王利宏，醫(yī)學(xué)博士、教授、主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，浙江省人民醫(yī)院心內(nèi)科主任、大內(nèi)科教研室主任，杭州醫(yī)學(xué)院心血管病研究所所長，浙江省心腦血管疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心副主任。曾在美國密歇根州立大學(xué)醫(yī)學(xué)院做博士后工作。目前擔(dān)任中國醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)委員，中國心臟學(xué)會(huì)理事，中國生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)心律分會(huì)委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)心電生理與起搏分會(huì)技術(shù)推廣與培訓(xùn)工作委員會(huì)委員，長三角心血管聯(lián)盟副主席，浙江省心血管學(xué)會(huì)副理事長，浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)心電生理和起搏分會(huì)副主任委員，浙江省生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)心律分會(huì)主任委員，浙江省房顫中心聯(lián)盟副主席，《心電與循環(huán)》雜志編委。

心房顫動(dòng)（房顫）是一種慢性進(jìn)展性疾病，總的人群患病率為1%～2%，由于人口老齡化、危險(xiǎn)因素及房顫檢出率增加，其發(fā)病率呈上升趨勢[1]。超過50%的陣發(fā)性房顫將在10年內(nèi)發(fā)展為持續(xù)性房顫[2]。房顫患者生活質(zhì)量和運(yùn)動(dòng)耐量顯著降低，并且嚴(yán)重影響患者的預(yù)后，可導(dǎo)致心力衰竭、腦卒中及死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[2-3]。房顫的治療方法包括生活方式干預(yù)、藥物治療、導(dǎo)管消融（下稱消融）及外科手術(shù)。近20年來，消融技術(shù)飛速發(fā)展，已成為治療房顫的一種安全有效的方法。有關(guān)房顫的研究證據(jù)顯示，消融治療可改善患者的生活質(zhì)量，同時(shí)降低患者腦卒中發(fā)生率和死亡率，較藥物治療效果更佳[4-5]。因此，現(xiàn)有指南推薦，對于藥物治療無效或不耐受的陣發(fā)性房顫及持續(xù)性房顫，消融為一線治療措施[6]。

盡管這些年來消融成功率有所提高，持續(xù)性房顫的最佳消融策略仍然不確定。房顫的發(fā)生和維持由觸發(fā)灶、心房基質(zhì)共同參與[2]。其觸發(fā)灶多位于肺靜脈肌袖、冠狀靜脈竇、上腔靜脈和左心房后壁等位置，以肺靜脈肌袖來源最普遍。肺靜脈隔離（pulmonary-vein isolation，PVI）是房顫消融手術(shù)的基石，然而，持續(xù)性或長期持續(xù)性房顫患者，單獨(dú)PVI后竇性心律的長期維持率明顯低于陣發(fā)性房顫患者。持續(xù)性房顫消融長期效果不佳的一個(gè)可能原因是，目前的技術(shù)無法使肺靜脈產(chǎn)生持久的隔離，許多研究顯示再次消融過程中觀察到80%以上的患者肺靜脈電傳導(dǎo)恢復(fù)[7-8]。另一個(gè)可能原因是，持續(xù)性房顫的進(jìn)行性電重構(gòu)與結(jié)構(gòu)重構(gòu)，形成更多的觸發(fā)灶和折返回路，而肺靜脈以外的最佳消融靶點(diǎn)尚不明確[8]。隨后的幾十年里，人們提出了更多有效的消融技術(shù)及策略，以及更安全的消融能源用于房顫的治療，旨在實(shí)現(xiàn)更持久的PVI以及消融肺靜脈以外的靶點(diǎn)，提高消融手術(shù)的安全性和有效性。持續(xù)性房顫的消融術(shù)式仍然是目前研究的熱點(diǎn)。本文將近年來持續(xù)性房顫消融研究進(jìn)展進(jìn)行論述。

1 消融能源

房顫消融的能源多種多樣，目前，射頻是臨床上大多數(shù)電生理手術(shù)中的首選能源，射頻消融是利用射頻能量在局部進(jìn)行逐點(diǎn)的消融，使病變處心肌凝固性壞死，從而阻斷心房內(nèi)興奮灶。射頻消融是能使心肌組織產(chǎn)生連續(xù)和透壁損傷的一種安全有效的方法，在臨床上有豐富的使用經(jīng)驗(yàn)。但也存在著一些不足，射頻消融缺乏組織特異性，射頻能量到達(dá)的區(qū)域均會(huì)被消融。因此，射頻消融有可能對心房周圍結(jié)構(gòu)（如膈神經(jīng)和食管）造成損傷。為此，人們開始探索可以替代射頻消融治療房顫的方案。

近幾年冷凍消融技術(shù)飛速發(fā)展，冷凍消融已逐漸成為治療房顫的另一種有效的方法。冷凍消融是通過球囊封堵肺靜脈，在肺靜脈前庭處使心肌組織極度冷卻壞死，從而達(dá)到肺靜脈電隔離。多項(xiàng)研究均已證明，冷凍球囊消融具有良好的安全性，在肺靜脈隔離率及竇性心律的維持上，并不劣于射頻消融[9-11]。對于很多持續(xù)性房顫患者，單純的PVI往往不夠。部分研究發(fā)現(xiàn)使用冷凍球囊進(jìn)行肺靜脈以外的消融，如左心房頂部線消融、左心房后壁、二尖瓣峽部等，也有良好的效果[12]。與射頻消融相比，冷凍消融具有多個(gè)優(yōu)勢[13]，如冷凍球囊與消融靶點(diǎn)貼靠穩(wěn)定、消融損傷灶邊界清晰、相鄰組織損傷小等。雖然冷凍球囊消融簡單實(shí)用，技術(shù)日趨成熟，效果也不遜色于射頻消融，但仍存在一些盲區(qū)，對一些復(fù)雜的解剖部位，如上腔靜脈、冠狀竇等，單獨(dú)的冷凍消融往往難以實(shí)現(xiàn)，需要聯(lián)合射頻消融，以更完整地消融病變組織。

激光也可被用于房顫消融，其可以產(chǎn)生高能光束，對組織產(chǎn)生熱損傷和機(jī)械損傷。激光還可以穿透瘢痕組織發(fā)揮作用。目前激光球囊消融的臨床經(jīng)驗(yàn)正在增長，已經(jīng)有多項(xiàng)臨床研究報(bào)道了激光球囊消融治療房顫的安全性和有效性[14-15]。與射頻消融和冷凍消融相比，激光球囊消融術(shù)在持續(xù)性房顫治療中并不遜色[16-17]，但激光消融手術(shù)時(shí)間較冷凍消融明顯延長。在對球囊的持續(xù)優(yōu)化后，第三代激光球囊系統(tǒng)在保持有效性及安全性的同時(shí)，進(jìn)一步提高了消融效率[18]。

微波也是可以用于消融的能量。微波具有一定的組織選擇性，可以穿透水分含量低的組織（例如脂肪），被水分含量相對較高的心肌組織吸收，引起心肌中水分子的振蕩，從而產(chǎn)生熱量。由于微波導(dǎo)管通過輻射熱對心肌產(chǎn)生透壁損傷[19]，因此不需要緊貼組織即可發(fā)揮作用。這種新型的消融能源在體外模型中展示了一定的應(yīng)用價(jià)值。

聚焦超聲能量是一種能精確聚焦，非接觸性消融的能源。高強(qiáng)度聚焦超聲消融的原理是將超聲能量聚集于靶組織中形成一個(gè)能量很高的聚焦區(qū)域，在不損傷途經(jīng)組織的情況下，精確消融靶病變。早期房顫消融治療的高強(qiáng)度聚焦超聲[20]，可在靶部位形成非?？焖俸瓦B續(xù)的損傷，近、遠(yuǎn)期效果與普通射頻相當(dāng)，但伴隨著很高的心房食管瘺發(fā)生率，甚至導(dǎo)致患者死亡，現(xiàn)已不再應(yīng)用。近些年來，低強(qiáng)度聚焦超聲消融在業(yè)界逐漸被關(guān)注[21]。研究者認(rèn)為，在較低的強(qiáng)度下（最大聲強(qiáng)2.5 W/mm），由聲壓波動(dòng)引起的機(jī)械損傷更小，病變的形成更為緩慢，有足夠的時(shí)間監(jiān)測鄰近組織損傷，因此安全性更好。在豬模型中進(jìn)行PVI的臨床前研究顯示PVI成功率為100%，且未發(fā)生鄰近組織損害。但仍需要針對持續(xù)性房顫低強(qiáng)度聚焦超聲消融的臨床研究，以更全面地評估安全性和有效性。

脈沖場消融（pulsed field ablation，PFA）是另一種引起廣泛關(guān)注的非熱能消融方式[22]，其通過向組織施加電流，在數(shù)秒鐘內(nèi)形成細(xì)孔，破壞細(xì)胞膜的穩(wěn)定，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。心臟組織對PFA敏感，而食管、膈神經(jīng)、肺靜脈和冠狀動(dòng)脈則相對耐損傷。動(dòng)物研究初步顯示PFA可以產(chǎn)生持久的肺靜脈電隔離，同時(shí)不會(huì)引起膈神經(jīng)麻痹或食管損害[23-24]。脈沖場消融的首個(gè)臨床研究顯示，在陣發(fā)性房顫患者中，使用PFA導(dǎo)管進(jìn)行肺靜脈電隔離的即刻成功率達(dá)到100%，隨訪1個(gè)月無明顯的肺靜脈狹窄及膈神經(jīng)損傷的發(fā)生[25]。近期對陣發(fā)性房顫的兩項(xiàng)小規(guī)模試驗(yàn)也證實(shí)PFA可實(shí)現(xiàn)持久的PVI，12個(gè)月無復(fù)發(fā)率高達(dá)87%[26]。最初的PFA導(dǎo)管僅適用于PVI，此后隨著PFA導(dǎo)管的更新迭代[27]，新一代PFA導(dǎo)管消融能量可以在射頻和脈沖場之間轉(zhuǎn)換，在隔離肺靜脈電位、二尖瓣峽部、左心房頂部和三尖瓣峽部的近期效果與傳統(tǒng)的射頻消融導(dǎo)管相似。在持續(xù)性房顫的治療中，PFA也顯示了較好的療效及安全性[28]。目前有多個(gè)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行以證實(shí)PFA治療持續(xù)性房顫的遠(yuǎn)期效果。

對于持續(xù)性房顫患者，基于導(dǎo)管的消融仍有較高的復(fù)發(fā)率，房顫復(fù)發(fā)的常見原因是消融部位的電傳導(dǎo)恢復(fù)。為達(dá)到持久PVI，人們越來越關(guān)注其他更理想的能源。臨床前研究或小樣本臨床研究初步證實(shí)了這些能源用于房顫消融的有效性及安全性，隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步和臨床研究的深入，這些有吸引力的消融能源有望在房顫消融領(lǐng)域取得重大進(jìn)展。

2 消融術(shù)式

房顫的發(fā)生與肺靜脈內(nèi)異位起搏點(diǎn)相關(guān)，環(huán)肺靜脈隔離術(shù)成為房顫消融的基礎(chǔ)。然而，在持續(xù)性房顫患者中，消融后仍有較高的復(fù)發(fā)率。各種消融策略被相繼提出以改善消融結(jié)果，這些策略主要是在環(huán)肺靜脈隔離的基礎(chǔ)上附加消融，包括線性消融、復(fù)雜碎裂電位（complex fractionated atrial electrogram，CFAE）消融、電壓標(biāo)測或心臟MRI顯示的瘢痕組織消融、轉(zhuǎn)子消融、非肺靜脈觸發(fā)灶消融如隔離左心耳、左心房后壁、冠狀竇等。

2.1 觸發(fā)灶消融 非肺靜脈觸發(fā)灶主要有左心房后壁、冠狀竇、馬歇爾靜脈（vain of Marshall，VOM）和左心耳。越來越多的研究顯示，非肺靜脈觸發(fā)灶在房顫的觸發(fā)和維持中發(fā)揮一定作用，是房顫術(shù)后復(fù)發(fā)的主要預(yù)測因子[29]。左心房后壁組織學(xué)與肺靜脈屬同一胚胎系來源，在房顫的觸發(fā)和維持中起一定作用[30]。早期研究結(jié)果表明，在PVI中增加左心房后壁隔離可以更好地維持竇性心律[30-31]，然而長期房性心動(dòng)過速復(fù)發(fā)較高，食管損傷也難以避免，目前還需要大型隨機(jī)對照研究明確左心房后壁消融是否能改善預(yù)后。冠狀竇是心房心肌纖維的延伸，在與心房連接處會(huì)出現(xiàn)不穩(wěn)定的折返回路。冠狀竇在房顫的觸發(fā)、維持和復(fù)發(fā)中也具有重要作用[32]，可能成為持續(xù)性房顫消融的另一靶標(biāo)。近期一項(xiàng)單中心研究顯示，在PVI基礎(chǔ)上進(jìn)一步消融冠狀竇可能增加持續(xù)性房顫患者的遠(yuǎn)期療效[33]。但冠狀竇消融存在冠狀動(dòng)脈損傷、膈神經(jīng)損傷等嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。左心耳是一個(gè)具有不同生理學(xué)和電學(xué)特征的復(fù)雜結(jié)構(gòu)，起源于原始左心房，在胚胎學(xué)上有別于左心房。多項(xiàng)研究表明左心耳是房顫持續(xù)存在的潛在因素[34]，左心耳電隔離在減少房顫復(fù)發(fā)和房顫負(fù)荷方面已顯示出良好的效果，BELIEF研究證實(shí)，在持續(xù)性房顫患者中，左心耳電隔離能更好地預(yù)防房性心律失常復(fù)發(fā)，而不會(huì)增加并發(fā)癥的發(fā)生。然而，據(jù)推測，左心耳電隔離可能導(dǎo)致電機(jī)械分離，進(jìn)一步促進(jìn)血栓的形成，增加腦卒中風(fēng)險(xiǎn)。近期一項(xiàng)觀察性研究發(fā)現(xiàn)[35]，接受PVI加左心耳電隔離的持續(xù)性房顫患者缺血性腦卒中的發(fā)生率明顯高于單獨(dú)PVI治療的患者。目前左心耳電隔離對心房功能及腦卒中的影響也尚不清楚，左心耳電隔離對竇性心律維持的潛在優(yōu)勢以及安全性還需要進(jìn)一步的評估。VOM是冠狀靜脈的分支，毗鄰左上神經(jīng)叢，VOM內(nèi)含有豐富的交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)，與房顫和房性心動(dòng)過速等多種心律失常的發(fā)生和維持有關(guān)。VOM的無水乙醇化學(xué)消融能夠有效消除房顫局部觸發(fā)灶[36]，提示VOM可能是房顫的潛在病因和治療靶點(diǎn)。消融VOM能否提高持續(xù)性房顫的成功率還在進(jìn)一步研究[37]。

2.2 基質(zhì)消融 除了觸發(fā)灶外，心房基質(zhì)是重要的維持機(jī)制。因此，業(yè)界學(xué)者提出了在PVI的基礎(chǔ)上增加房顫基質(zhì)的消融策略。左心房頂和二尖瓣峽部線性消融為最常用的附加消融術(shù)式，目的在于阻斷折返路徑、改善心房基質(zhì)。復(fù)雜碎裂電位是指房顫時(shí)心房連續(xù)低振幅的碎裂激動(dòng)電位，長期以來，被認(rèn)為是房顫的潛在基質(zhì)及消融目標(biāo)?；诖耍豁?xiàng)前瞻性多中心隨機(jī)對照STAR AFⅡ研究對PVI基礎(chǔ)上附加線性消融或心房復(fù)雜碎裂電位消融的療效進(jìn)行了比較[8]，該研究將持續(xù)性房顫患者分為單純PVI組、PVI聯(lián)合線性消融組（房頂線和二尖瓣峽部線）組和PVI聯(lián)合心房復(fù)雜碎裂電位消融，結(jié)果顯示對于持續(xù)性房顫，額外的線性消融或復(fù)雜分部心電圖消融并不能改善長期結(jié)果。此后，更多的研究證實(shí)PVI以外線性消融或碎裂電位消融并未提高獲益[38-39]。

轉(zhuǎn)子是一種特殊的功能性折返，是由于組織傳導(dǎo)的異質(zhì)性和不應(yīng)期形成，表現(xiàn)為一種螺旋波，并具有可移動(dòng)性[40]。電轉(zhuǎn)子、局灶激動(dòng)在左心房可表現(xiàn)為無規(guī)則、顫動(dòng)樣傳導(dǎo)，是房顫維持的重要機(jī)制之一[41]。通過PVI聯(lián)合轉(zhuǎn)子消融，能有效終止房顫[8]。CONFIRM研究將持續(xù)性房顫患者分為PVI組、PVI加轉(zhuǎn)子消融組，隨訪兩年的結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)子消融組患者的房顫復(fù)發(fā)率更低，不良事件發(fā)生率相似[42]。然而，轉(zhuǎn)子消融較常規(guī)消融的有效性仍存在爭議。近期一項(xiàng)回顧性研究對85例持續(xù)性房顫患者進(jìn)行了分析[43]，結(jié)果表明轉(zhuǎn)子消融與常規(guī)消融的1年無復(fù)發(fā)率無明顯差異。目前針對轉(zhuǎn)子的標(biāo)測還有很大的局限性，轉(zhuǎn)子消融能否改善持續(xù)性房顫患者預(yù)后仍有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

房顫發(fā)生和維持受心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)[44]。左心房的神經(jīng)節(jié)叢主要位于4個(gè)肺靜脈開口處，可通過局部心內(nèi)膜電刺激或經(jīng)驗(yàn)性消融來識(shí)別。在肺靜脈心房電隔離基礎(chǔ)上行自主神經(jīng)節(jié)消融可以消除它們對房顫觸發(fā)和基質(zhì)的影響，研究表明環(huán)肺靜脈隔離合并神經(jīng)節(jié)消融可提高陣發(fā)性房顫和持續(xù)性房顫的成功率[45-46]。但目前心臟自主神經(jīng)節(jié)消融的終點(diǎn)沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，神經(jīng)節(jié)消融的遠(yuǎn)期效果也需要更多的臨床研究證實(shí)。

心房纖維化可以促進(jìn)房顫的發(fā)生與維持，持續(xù)性房顫可引起彌漫性纖維化，兩者互為因果。腔內(nèi)電壓標(biāo)測低電壓區(qū)及磁共振成像顯示瘢痕區(qū)是心房組織纖維化的表現(xiàn)。在持續(xù)性房顫患者中，心房組織瘢痕與肺靜脈隔離后房顫復(fù)發(fā)獨(dú)立相關(guān)[47]，利用MRI或心腔內(nèi)電壓標(biāo)測來定位瘢痕區(qū)，進(jìn)行瘢痕均質(zhì)化消融可以防止局部折返形成，諸多研究證實(shí)以瘢痕區(qū)為目標(biāo)的心房基質(zhì)改良，可以提高持續(xù)性房顫消融成功率[48-49]?；谛姆狂：鄄课坏幕|(zhì)消融已成為環(huán)肺靜脈消融以外的一種新的輔助消融策略。這種策略很有前景，目前還需要更大樣本及長期隨訪的臨床研究。瘢痕區(qū)的精確標(biāo)測是該策略的主要挑戰(zhàn)，目前用于瘢痕標(biāo)測的方法各不相同，MRI系統(tǒng)具有良好的組織分辨力，可以實(shí)時(shí)監(jiān)測消融后組織的變化，但心房壁薄，心房瘢痕在心臟MRI上很難成像[50]。使用有創(chuàng)電壓標(biāo)測方法也受諸多因素影響，如標(biāo)測電極的敏感性、標(biāo)測導(dǎo)管與心房肌之間的接觸力等。未來更精準(zhǔn)的標(biāo)測系統(tǒng)及高分辨率的顯像工具，將有助于實(shí)現(xiàn)瘢痕均質(zhì)化。

持續(xù)性房顫的消融復(fù)發(fā)率很高，說明PVI的不足[51]。持續(xù)性房顫的確切機(jī)制尚不清楚，過去的幾十年里，人們基于房顫的機(jī)制設(shè)想了非肺靜脈觸發(fā)灶的隔離和基質(zhì)改良的策略。在PVI基礎(chǔ)上，經(jīng)驗(yàn)性的線性消融、復(fù)雜碎裂電位消融或步進(jìn)式消融等更為激進(jìn)的消融策略被廣泛嘗試。然而目前沒有證據(jù)顯示這些消融策略能改善持續(xù)性房顫的長期結(jié)果。對于持續(xù)性房顫消融，肺靜脈以外是否需要額外的消融，仍存在不確定性。基于目前對慢性房顫機(jī)制復(fù)雜性和多重性的理解和認(rèn)識(shí)，持續(xù)性房顫患者的最佳消融策略應(yīng)該個(gè)體化，并根據(jù)心房心肌的結(jié)構(gòu)和電學(xué)變化的程度來決定。

3 高功率短時(shí)程消融

持續(xù)性房顫患者單獨(dú)PVI后仍有較高的復(fù)發(fā)率，導(dǎo)管消融后房顫復(fù)發(fā)最常見的原因是肺靜脈電傳導(dǎo)恢復(fù)[52]，目前公認(rèn)的主要原因是肺靜脈未形成連續(xù)和透壁損傷?；诖耍吖β识虝r(shí)程（highpower and short-duration，HPSD）的消融策略引起廣泛關(guān)注，HPSD消融改變了傳統(tǒng)射頻消融的模式，利用更高的功率和更短的時(shí)間消融，足夠完成肺靜脈前庭的電隔離，而深層傳導(dǎo)熱減少，對周圍組織（如食管、膈神經(jīng)）損傷減小[53-54]。臨床研究證實(shí)HPSD消融（90 W/4 s）在保持安全性的同時(shí)，進(jìn)一步縮短手術(shù)及消融時(shí)間[55]。對持續(xù)性房顫患者，與傳統(tǒng)肺靜脈隔離相比，HPSD消融（35～45 W）6個(gè)月的無房顫復(fù)發(fā)率達(dá)67%[56]。最近一項(xiàng)非隨機(jī)對照研究對陣發(fā)性房顫患者行肺靜脈隔離的結(jié)果進(jìn)行對比發(fā)現(xiàn)，HPSD（70 W/5～7 s）較傳統(tǒng)射頻消融效果更好[57]，1年成功率達(dá)83.1%，并且未出現(xiàn)心包壓塞、血栓栓塞或心房食管瘺等并發(fā)癥。HPSD消融長期成功率是否優(yōu)于傳統(tǒng)射頻消融需要更多的隨機(jī)研究證實(shí)。

HPSD策略是目前研究的熱點(diǎn)，已被證實(shí)具有良好的短期效果及安全性。然而其還存在一些需解決的問題，目前的HPSD消融缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，用于肺靜脈隔離最合適的功率范圍尚未確定。與傳統(tǒng)射頻消融相比，HPSD消融的病變直徑更大、深度更小，對于二尖瓣峽部、VOM或左心耳等區(qū)域HPSD消融可能無法達(dá)到足夠的深度，更難造成穿透性病變[58]。這些均為HPSD消融領(lǐng)域需要進(jìn)一步研究改進(jìn)的方向。

4 小結(jié)

對于持續(xù)性房顫，在維持竇性心律方面，導(dǎo)管消融優(yōu)于抗心律失常藥物治療，但其成功與否受多種因素影響。肺靜脈隔離是房顫消融的基石，肺靜脈以外觸發(fā)灶及基質(zhì)消融在持續(xù)性房顫的消融治療中是否有益還需更多臨床試驗(yàn)證實(shí)。隨著標(biāo)測系統(tǒng)的改進(jìn)及對消融策略及不同消融能源的探索，未來房顫消融成功率有望得到進(jìn)一步的提升。