王子龍 孫百義 裴慧 張煥軼 楊申 周發(fā)展

目前冠心病(冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病)(coronary heart disease,CHD)的發(fā)病率逐年增高[1],冠狀動(dòng)脈造影術(shù)(coronary angiography,CAG)及經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention,PCI)是診斷及治療CHD的重要手段。由于復(fù)雜介入手術(shù)的開(kāi)展,手術(shù)中對(duì)比劑的使用量增加,對(duì)比劑腎病 (contrast-induced nephropathy,CIN)的發(fā)生率不斷升高,已成為醫(yī)源性急性腎功能衰竭的第三大病因[2-3]。CIN診斷主要依據(jù)血肌酐(serum creatinine,SCr)水平,但SCr水平會(huì)受患者遺傳、年齡、性別、代謝藥物等多種因素的影響,因此缺乏特異性[4]。目前國(guó)內(nèi)、外學(xué)者都在努力探尋更為準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)方法來(lái)減少CIN的發(fā)生。本文就對(duì)比劑腎病的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)進(jìn)行文獻(xiàn)綜述,以期為該領(lǐng)域研究提供科學(xué)依據(jù)。

一、CIN的定義和發(fā)生機(jī)制

1.CIN的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)

關(guān)于CIN的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn),目前最常用的是:排除腎功能障礙系其他原因所致,血清肌酐絕對(duì)值在使用對(duì)比劑后24～72 h內(nèi)至少增加44.2 μmol/L (0.5 mg/dl) ,或較使用前患者血清肌酸酐值在原有基礎(chǔ)上增高25%以上[5]。非少尿型急性腎衰竭是CIN常見(jiàn)的臨床癥狀;造影后,患者的SCr水平通常于24 h內(nèi)升高,96 h達(dá)到峰值,7～10 d后恢復(fù)到正常水平;對(duì)比劑使用后,大部分患者的腎功能可自行恢復(fù),部分患者早期出現(xiàn)可逆性少尿,但也有患者存在程度不同的不可逆性腎損傷,最終需腎臟替代治療[6]。

2.CIN的發(fā)生機(jī)制

對(duì)比劑引起的腎病主要有兩種機(jī)制:腎缺血和直接細(xì)胞毒性作用[7]。對(duì)比劑能促進(jìn)內(nèi)皮素和腺苷的釋放,引起腎血管收縮、腎髓質(zhì)血流減少,從而導(dǎo)致腎臟的缺血缺氧性損傷;還可以增加活性氧的產(chǎn)生和釋放[8],通過(guò)滲透性壞死或空泡化介導(dǎo),從而對(duì)腎小管細(xì)胞產(chǎn)生直接的細(xì)胞毒性作用;一氧化氮的生成減少也參與CIN的發(fā)生。此外,免疫反應(yīng)可能參與CIN的發(fā)生,Iyer等[9]研究表明,在使用對(duì)比劑后,循環(huán)中免疫球蛋白E和肥大細(xì)胞濃度較高的患者更易引起腎功能損傷。

二、CIN的預(yù)測(cè)工具

1.Mehran評(píng)分

2004年首次報(bào)道了一種評(píng)估CIN風(fēng)險(xiǎn)的方法即Mehran評(píng)分,根據(jù)不同指標(biāo)進(jìn)行打分:主動(dòng)脈球囊反搏術(shù)、低血壓、NYHA Ⅲ/Ⅳ級(jí)心力衰竭和/或肺水腫病史(5分);血清肌肝>132 μmol/L、年齡>75歲(4分);貧血、糖尿病史(3分);對(duì)比劑劑量1分/100 mL;腎小球?yàn)V過(guò)率估測(cè)值(e GFR)60～40(2分),40～20(4分),<20(6分)[10-11]。根據(jù)該評(píng)分標(biāo)準(zhǔn),規(guī)定總分≤5分為低危,6～10分為中危,11～15分為高危,≥16分為極高危,CIN發(fā)生率分別為7.5%、14.0%、26.1%、57.3%。然而,該評(píng)分的納入人群為美國(guó)東北部患者,并不適用于整體人群。另外,該評(píng)分統(tǒng)計(jì)患者大部分為穩(wěn)定性CHD患者,不能反應(yīng)整體CHD患者的真實(shí)情況,具有一定的局限性。

2.CHA2DS2-VASc評(píng)分

此評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)在CHADS2評(píng)分的基礎(chǔ)上演化而來(lái),最初用于評(píng)估非瓣膜性房顫患者的腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),后來(lái)發(fā)現(xiàn)年齡、高血壓、糖尿病、心力衰竭等因素也是CIN的危險(xiǎn)因子。Chou等[12]的研究顯示，CHADS2評(píng)分能有效預(yù)測(cè)CHD患者PCI術(shù)后CIN的發(fā)生率。Wang等[13]也發(fā)現(xiàn),CHA2DS2-VASc評(píng)分可作為CHD患者PCI術(shù)前診斷CIN的簡(jiǎn)單預(yù)測(cè)指標(biāo)。CHA2DS2-VASc評(píng)分簡(jiǎn)單靈活,易于對(duì)CIN進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)。

3.Chen 評(píng)分

Chen評(píng)分包括4個(gè)獨(dú)立變量:年齡>75歲(1分),急性心肌梗死(1分),血清肌肝>1.5 mg/dl(2分),主動(dòng)脈球囊反搏術(shù)(2分),根據(jù)以上評(píng)分標(biāo)準(zhǔn),0～1分CIN發(fā)生率為0.63% ,2～4分CIN發(fā)生率為14.62%,5～6分CIN發(fā)生率為63.64%[14]。通過(guò)Chen評(píng)分風(fēng)險(xiǎn)分層,可對(duì)CIN進(jìn)行有效篩查和管理,并及時(shí)采取一定的預(yù)防措施,特別是針對(duì)既往糖尿病患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)乃饔煤拖拗圃煊皠┯昧?來(lái)降低PCI術(shù)后的并發(fā)癥。

Mehran評(píng)分雖較CHA2DS2-VASc評(píng)分、Chen 評(píng)分早應(yīng)用于臨床,但Wang等[13]研究表明,CHA2DS2-VASc評(píng)分簡(jiǎn)單方便、易于臨床應(yīng)用,與Mehran評(píng)分具有同樣的預(yù)測(cè)價(jià)值。Chen評(píng)分預(yù)測(cè)CIN發(fā)生的敏感度、特異度均高于Mehran評(píng)分[14]。

三、CIN的生化預(yù)測(cè)指標(biāo)

1.中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)

NGAL與明膠酶B密切相關(guān)。作為AKI的早期損傷標(biāo)志物,在損傷發(fā)生2 h內(nèi)即可出現(xiàn)變化[15]。當(dāng)腎臟開(kāi)始呈現(xiàn)較輕微損傷時(shí),血NGAL水平在SCr升高前1～2 d就表現(xiàn)出升高的敏感性,并與腎臟損傷程度呈正相關(guān)[16]。Liao等[17]的研究發(fā)現(xiàn),冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后患者血清NGAL水平可早期反映腎功能的變化,為CIN的早期診斷提供一定的依據(jù)。NGAL作為預(yù)測(cè)CIN發(fā)生的指標(biāo),具有易于檢測(cè)、方便、快捷的特點(diǎn),有較大的研究?jī)r(jià)值。

2.血清同型半胱氨酸(Hcy)、胱抑素C(Cys-C)

Hcy是蛋氨酸與半胱氨酸代謝過(guò)程中的中間產(chǎn)物[18]。研究表明Hcy水平升高是動(dòng)脈粥樣硬化和血管內(nèi)皮損傷的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Cys-C是一種由有核細(xì)胞合成的半胱氨酸蛋白酶抑制劑,通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)釋放到血液中。部分研究[19-20]表明,在CIN的早期檢測(cè)中,Hcy、Cys-C的濃度變化優(yōu)于SCr作為生物標(biāo)志物。因此,血清Hcy、Cys-C水平可作為CIN的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

3.高敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)

CRP是在應(yīng)激狀態(tài)下由肝臟合成并參與炎癥反應(yīng)過(guò)程。在健康個(gè)體或病情穩(wěn)定的患者中,CRP的濃度是穩(wěn)定的[21]。Guoqiang等[22]的研究顯示，高水平hs-CRP促進(jìn)CIN發(fā)展的機(jī)制尚不完全清楚。CIN的發(fā)病可能受多種因素的影響,包括腎臟中炎性細(xì)胞因子的含量、趨化因子的增加、白細(xì)胞粘附因子的上調(diào)以及各種炎性細(xì)胞浸潤(rùn)等。hs-CRP是術(shù)后CIN的危險(xiǎn)因素,根據(jù)術(shù)前hs-CRP含量,對(duì)存在較高風(fēng)險(xiǎn)患者采取一定干預(yù)措施,能有效預(yù)防術(shù)后CIN的出現(xiàn)。

4.氨基末端腦鈉尿肽(NT-proBNP)

NT-proBNP導(dǎo)致CIN發(fā)生的可能機(jī)制(1)NT-proBNP是一種生物標(biāo)志物,當(dāng)發(fā)生對(duì)比劑所致腎損傷時(shí),心臟容量負(fù)荷的增加導(dǎo)致NT-proBNP合成增多,從而抑制心肌收縮,降低心輸出量,進(jìn)而影響腎臟血流動(dòng)力學(xué),導(dǎo)致CIN。(2)NT-proBNP的含量可能與促炎性細(xì)胞因子、白細(xì)胞介素6(IL-6)的水平呈現(xiàn)相關(guān),而后者可能是參與CIN的中間物質(zhì)[23]。Lin等[24]研究顯示,NT-proBNP是一種簡(jiǎn)單、快速和有用的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè),在進(jìn)行擇期PCI的老年患者中,應(yīng)進(jìn)行常規(guī)檢驗(yàn)。當(dāng)NT-proBNP>1 133 pg/mL,可及早給予干預(yù)措施。

5.腎損傷因子1(Kim-1)

Kim-1是一種上皮細(xì)胞粘附分子,存在于CD4 T淋巴細(xì)胞和腎近曲小管上皮細(xì)胞中,當(dāng)腎臟損傷后其表達(dá)呈顯著上升。研究表明Kim-1對(duì)急、慢性腎損傷具有良好的特異性和敏感性[25],因此它是一項(xiàng)檢測(cè)早期腎損傷的可靠生物標(biāo)志物。在2型糖尿病人群中,發(fā)生CIN的高風(fēng)險(xiǎn)及其預(yù)后意義決定了進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及早期干預(yù)的必要性[26]。Liao等[17]發(fā)現(xiàn)，尿Kim-1水平能有效預(yù)測(cè)早期腎功能的變化,對(duì)CIN的早期診斷具有重要意義。

6.中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio,NLR)

白細(xì)胞(特別是中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞及淋巴細(xì)胞)在炎癥反應(yīng)過(guò)程中起到至關(guān)重要的作用,同時(shí)也是心血管疾病的重要炎性標(biāo)志物[27]。NLR能預(yù)測(cè)一些心血管疾病(CHD、心力衰竭等)的發(fā)病率和病死率。同時(shí)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)越高,CHD的發(fā)病率和病死率也越高,而淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與心血管疾病的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)。NLR是中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞兩亞群的比值,因此會(huì)具有更高的敏感性和更強(qiáng)的預(yù)測(cè)作用。李順寶等[28]證實(shí)NLR>5.1是CHD患者PCI術(shù)后發(fā)生CIN的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。

7.紅細(xì)胞分布寬度(RDW)

RDW不僅能夠測(cè)量血液循環(huán)中紅細(xì)胞的體積,也能顯示機(jī)體潛在炎性反應(yīng)是否啟動(dòng)。炎癥反應(yīng)有促進(jìn)紅細(xì)胞生成的作用,抑制骨髓的造血功能、促紅細(xì)胞生成素(EPO)的生成及紅細(xì)胞的成熟,因此會(huì)使得幼稚紅細(xì)胞被釋放入血循環(huán),導(dǎo)致RDW水平增高[29-30]。術(shù)前RDW水平可作為CHD患者PCI術(shù)后發(fā)生CIN的預(yù)測(cè)指標(biāo)[31-32]。

綜上所述,以上評(píng)分模型和生化指標(biāo)在一定程度上預(yù)測(cè)CAG或PCI術(shù)后CIN的發(fā)生,但是目前仍缺乏專(zhuān)業(yè)性和針對(duì)性的評(píng)估系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)對(duì)CIN的準(zhǔn)確評(píng)估。臨床上廣泛應(yīng)用的Mehran評(píng)分研究人群源于美國(guó)局部患者,不具有代表性且不適合整體人群,同時(shí)它僅能反應(yīng)穩(wěn)定性冠心病患者的CIN風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率,局限性較大。CHA2DS2-VASc評(píng)分和Chen評(píng)分雖然能有效預(yù)測(cè)CIN的發(fā)生率,但是也僅能作為CIN的篩查工具,不具備準(zhǔn)確和科學(xué)評(píng)估CIN的能力。NGAL等生化預(yù)測(cè)指標(biāo)也可作為預(yù)測(cè)CIN的重要判斷依據(jù),但敏感性和特異性有待提高。根據(jù)目前研究,進(jìn)行多中心大樣本的研究,形成一個(gè)手術(shù)前后集篩查與篩查后準(zhǔn)確評(píng)估CIN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)于一體的、綜合的CIN評(píng)估系統(tǒng),即實(shí)現(xiàn)術(shù)前對(duì)CHD患者進(jìn)行全面、有效的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè),制定個(gè)體化的預(yù)防方案;術(shù)后合理篩查并準(zhǔn)確CIN評(píng)分,對(duì)CIN風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行監(jiān)管和追蹤,對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者及時(shí)給予治療措施,以減少術(shù)后CIN的發(fā)生,促進(jìn)患者康復(fù)很有必要。