孟瑞瑞 劉圓圓 官新立 周 鵬 許國輝

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，嚴重影響人們身心健康。在全世界大多數(shù)國家其發(fā)病率和死亡率均居首位[1]，由于大多數(shù)患者就診時已經(jīng)發(fā)展為中晚期肺癌，因而錯過了最佳手術(shù)時機，從而導(dǎo)致5年生存率極低，僅為9%～20%[2]。但相較而言，早期發(fā)現(xiàn)并確診的肺癌患者進行治療后，5年生存率可高達70%左右[3]。由此可見，對肺癌高危人群進行早期篩查、早診斷和早治療可有效地降低肺癌的死亡率。目前全球?qū)Ψ伟┖Y查已展開多個著名研究項目，研究較多的是應(yīng)用低劑量螺旋CT(Low-dose computed tomography，LDCT)對肺癌高危人群進行篩查。本文主要對LDCT肺癌篩查的研究現(xiàn)狀及進展做一簡要綜述。

1 肺癌篩查的重要性

在20世紀初期，全球肺癌的發(fā)病人數(shù)僅374例[4]，但據(jù)2018年世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究署(International Agency for Research on Cancer，IARC)發(fā)布的最新報告顯示，2018年全世界肺癌的新發(fā)人數(shù)約209.4萬例，死亡人數(shù)約176.1萬例，肺癌的發(fā)病率和死亡率均居惡性腫瘤的首位[5]。且據(jù)1990-2017年全球疾病負擔(dān)研究顯示，肺癌的發(fā)病人數(shù)約220萬例，死亡人數(shù)約190萬例，肺癌的發(fā)病率、死亡率及造成的疾病負擔(dān)(Disability-adjusted life-years，DALYs)均呈上升趨勢[6]。據(jù)我國2015年腫瘤登記中心發(fā)布的最新數(shù)據(jù)顯示，2015年我國肺癌新發(fā)人數(shù)73.33萬，占男性惡性腫瘤第一位，占女性第二位；同期，我國肺癌死亡人數(shù)為61.02萬，占惡性腫瘤死因的21.68%[7]。且據(jù)2005—2013年我國腫瘤疾病的負擔(dān)研究顯示，2005年我國肺癌發(fā)病率為47.3/10萬，死亡率為42.6/10萬；2013年發(fā)病率為57.7/10萬，死亡率為46.9/10萬[8]，我國肺癌的發(fā)病率也呈整體上升趨勢。然而由于早期肺癌沒有明顯的臨床表現(xiàn)，大部分患者就診時已是中晚期肺癌，且只有不到25%的患者適合接受手術(shù)治療。因此肺癌的5年生存率極低，僅有9%～20%[3]，但早期肺癌5年生存率可高達70%左右[4]。由此可見，對肺癌高危人群進行早期篩查、早診斷和早治療可以有效地降低肺癌的死亡率。

2 LDCT肺癌篩查

2.1 肺癌篩查的背景

20世紀90年代Naildich等[9]最早提出應(yīng)用LDCT對肺癌高危人群進行篩查。1993年，抗肺癌協(xié)會(Anti-Lung Cancer Association，ALCA)發(fā)起LDCT肺癌篩查，結(jié)果顯示LDCT檢出肺癌15例(15/3 457)，14例為Ⅰ期肺癌[10]。同一時期，美國早期肺癌行動計劃(International Early Lung Cancer Action Program，I-ELCAP)研究顯示，LDCT檢出非鈣化結(jié)節(jié)233例(23%)，胸片X線(Chest X-ray，CRX)檢出68例(7%)；LDCT組手術(shù)切除26例(96%)，經(jīng)病理證實23例(23/27)為I期肺癌，而有19例(19/23)CRX檢查沒有篩檢出。此次實驗證實LDCT具有較高的敏感性，且Ⅰ期肺癌手術(shù)治療后10年生存率可達88%[11]。2004年美國國家癌癥研究所(National Cancer Institute，NCI)國家肺癌篩查實驗(National Lung Screening Trial，NLST)表明[12]，LDCT肺癌高危人群篩查可使肺癌死亡率下降20%。隨后，荷蘭-比利時的隨機對照肺癌篩查實驗(Dutch-Belgian Randomized Lung Cancer Screening Trial，NELSON)，通過向受試者發(fā)送問卷，收集分類整理問卷，并根據(jù)吸煙程度不同評估肺癌的死亡率。但由于篩查組人數(shù)較少，僅有7 557人，且男性人群明顯多于女性人群，所以該研究篩查效果不佳[13]。2009年意大利的LDCT肺癌篩查隨機對照研究(ITALUNG)顯示，1 263名(1 263/1 406)受試者完成了四輪LDCT篩查，篩檢率為1.5%(21/1 263)，非小細胞癌18例(10例Ⅰ期肺癌)，小細胞癌2例，類癌1例[14]。同年意大利米蘭的隨機分組對照肺癌篩查研究(DANTE)顯示，LDCT組檢出60例(4.7%)肺癌，30例Ⅰ期肺癌；對照組(CXR聯(lián)合痰細胞檢查)檢出34例(2.8%)，4例Ⅰ期肺癌。此研究還表明，未來肺癌的死亡率將會因LDCT篩查而受益[15]。除此之外，我國大多數(shù)省市、地區(qū)也開始應(yīng)用LDCT對肺癌高危人群進行篩查。例如2014—2016年上海市閔行區(qū)肺癌高危人群LDCT篩查，檢出肺癌273(273/3 694)例，總檢出率為0.74%，其中男性143例，女性130例[16]。2007—2012年北京市中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院防癌體檢科對4 690例進行LDCT篩查，其中男性3 302例(70.4%)，女性1 388例(29.6%)，基線LDCT檢出肺癌26例(0.6%)，檢出病灶27個，15例為女性[17]。2014—2018年四川省龍泉驛地區(qū)對1 016例進行LDCT篩查，基線LDCT檢出肺癌13例，5例(38.5%)處于肺癌的早期階段，檢出率0.7%[18]。與此同時我國也分別于2015年和2018年，基于NLST的研究結(jié)果、國外多項篩查指南以及中國LDCT篩查實踐制定和修訂了中國低劑量螺旋CT肺癌篩查指南[4]。

2.2 肺癌篩查高危人群的選擇

肺癌的發(fā)病率隨年齡的增長而增長，年齡越大，罹患肺癌的風(fēng)險就越大[19]。陳康等[20]研究表明肺內(nèi)結(jié)節(jié)與年齡的危險因素為1.132(95%CI：1.045～1.218)。目前各研究肺癌篩查高危人群的納入標(biāo)準(zhǔn)并不統(tǒng)一，大多數(shù)研究對高危人群的選擇主要是根據(jù)年齡(40～75歲)和吸煙程度(有無吸煙、吸煙數(shù)量、持續(xù)時間或戒煙時間)。Blanchon等[21]研究對高危人群的定義為：年齡介于50～75歲，且持續(xù)吸煙(吸煙>15支/天，≥20年)或者有戒煙史(戒煙≤15年)的無癥狀男性或女性人群。PLCO肺癌研究等采用Logistic回歸模型，不僅將年齡和吸煙程度納入標(biāo)準(zhǔn)，還考慮了性別、種族、教育水平、BMI指數(shù)、家族史等危險因素[22]。同時2012年英國開展的LLP(利物浦)風(fēng)險模型也考慮了除吸煙之外，如年齡、性別、職業(yè)暴露等危險因素[19]。由此可見，未來高危人群的納入標(biāo)準(zhǔn)不僅要考慮年齡和吸煙程度，可能還要考慮其他相關(guān)危險因素。

許多研究表明，吸煙是導(dǎo)致肺癌最主要的危險因素之一，大約80%男性肺癌患者和50%女性肺癌患者深受影響[23]。據(jù)統(tǒng)計，吸煙者罹患肺癌的幾率是不吸煙的4倍[24]，且吸煙量越多，吸煙年限越長，肺癌的致病風(fēng)險就越大[17]。此外大量肺癌篩查研究項目還表示，50歲的高危人群進行初次肺癌篩查后，大約有一半的吸煙患者可以檢出一至多個肺部結(jié)節(jié)，而有10%的患者在下一年度的篩查中可以檢出至少一個新的肺部結(jié)節(jié)[25]。Kwon等[26]研究更是表明，重度吸煙者陽性結(jié)節(jié)的檢出率明顯高于輕中度吸煙者(P<0.05)。此外，Gould等[27]研究也認為吸煙是肺癌發(fā)生的獨立危險因素(OR=7.9，95%CI：2.6～23.6)。

現(xiàn)在有關(guān)女性吸煙或被動吸煙罹患肺癌的研究項目越來越多，許多研究(包括來自亞洲的研究)表明，二手煙與女性肺癌相關(guān)性顯著增強，被動吸煙女性罹患肺癌的幾率越來越大[28]。例如Hu等[29]的一項回顧性研究表明，31例肺癌患者女性有27例，但主動吸煙女性僅1例。又如Zakkouri等[30]回顧性研究顯示，1 680例肺癌患者，女性101例(6%)，但近75%的女性是從未吸煙的，僅11例(11%)是主動吸煙的。此外，日本一項有關(guān)女性被動吸煙的前瞻性研究表明，對28 414名受試者進行終身隨訪，發(fā)現(xiàn)109例肺癌，82例腺癌。被動吸煙女性與罹患肺癌的危險比為2.03(95%CI：1.07～3.86)[31]。同時唐威等[17]的肺癌篩查研究也表示，肺癌高危人群的納入標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該包括女性(年齡≥40歲)被動吸煙人群?？傊?，被動吸煙的女性是否應(yīng)該納入高危人群還需要大量的研究去證實。

3 檢出結(jié)節(jié)的處理

美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)現(xiàn)已更新至2019年版發(fā)布的肺癌篩查指南指出[32]：(1)直徑<6 mm的實性結(jié)節(jié)或部分實性結(jié)節(jié)，進行下年度復(fù)查；直徑<5 mm的非實性結(jié)節(jié)，進行下年度的復(fù)查，如結(jié)節(jié)的體積有增大或性質(zhì)發(fā)展為實性或部分實性結(jié)節(jié)，則進行3～6個月LDCT復(fù)查或考慮手術(shù)切除，如無變化，轉(zhuǎn)為每年復(fù)查1次；(2)直徑6～8 mm的實性結(jié)節(jié)或部分實性結(jié)節(jié)，3個月后行LDCT復(fù)查，如結(jié)節(jié)的體積有增大則考慮手術(shù)切除，否則6個月后進行LDCT復(fù)查，如仍無變化，則轉(zhuǎn)為每年復(fù)查1次；直徑5～10 mm的非實性結(jié)節(jié)，6個月后進行LDCT復(fù)查，如結(jié)節(jié)體積有增大或性質(zhì)發(fā)展為實性或部分實性結(jié)節(jié)，考慮手術(shù)切除，如仍無變化，則轉(zhuǎn)為每年復(fù)查1次；(3)直徑>8 mm的實性或部分實性結(jié)節(jié)考慮行PET/CT檢查，如高度懷疑惡性則考慮活檢或手術(shù)切除，如懷疑低度惡性則3個月后進行LDCT復(fù)查，如無變化則6個月后進行LDCT復(fù)查，如仍無變化，則轉(zhuǎn)為每年復(fù)查1次；結(jié)節(jié)直徑>10 mm的非實性結(jié)節(jié)，3～6個月進行LDCT復(fù)查，如結(jié)節(jié)體積有增大或性質(zhì)發(fā)展為實性或部分實性結(jié)節(jié)，考慮手術(shù)切除，否則進行6～12個月LDCT復(fù)查、活檢或考慮手術(shù)切除。

2015年和2018年，我國基于NLST的研究結(jié)果、國外多項篩查指南以及中國LDCT篩查實踐制定和修訂了中國低劑量螺旋CT肺癌篩查指南指出[4]：(1)直徑<5 mm的實性結(jié)節(jié)或部分實性結(jié)節(jié)，以及<8 mm的非實性結(jié)節(jié)進行下年度復(fù)查；(2)直徑5～14 mm的實性結(jié)節(jié)或部分實性結(jié)節(jié)，以及8～14 mm非實性結(jié)節(jié)3個月后進行LDCT復(fù)查。若結(jié)節(jié)的體積有增大，則考慮臨床干預(yù)；如結(jié)節(jié)的體積無變化，則進行下年度LDCT復(fù)查；(3)直徑≥15 mm結(jié)節(jié)，有兩種解決方案，第一考慮臨床干預(yù)；第二是抗炎治療5～7天，休息1月后復(fù)查。如果病灶完全吸收，則進入下年度LDCT復(fù)查；如果病灶無變化，則考慮臨床治療；如果病灶部分吸收，則3個月后進行LDCT復(fù)查，若結(jié)節(jié)的體積有增大或無變化，則考慮是臨床治療；若結(jié)節(jié)縮小或完全吸收，則轉(zhuǎn)為下年度LDCT復(fù)查。

對于LDCT肺癌的篩查指南，每個國家的篩查標(biāo)準(zhǔn)略有不同，例如Fleishner學(xué)會指南是根據(jù)肺部結(jié)節(jié)體積的大小進行劃分[33]；究竟哪種標(biāo)準(zhǔn)更好的適用肺癌篩查實驗，更好的降低肺癌的發(fā)病率和死亡率，還需要大量研究進一步證實。

4 LDCT篩查存在的問題思考

4.1 高危人群的選擇和定義

環(huán)顧全球肺癌篩查實驗，高危人群的定義與標(biāo)準(zhǔn)尚未有統(tǒng)一指南發(fā)布。法國Blanchon等[21]研究對高危人群的定義為：年齡介于50～75歲，且當(dāng)前吸煙(吸煙>15支/天，吸煙時間≥20年)或者有戒煙史(戒煙≤15年)的無癥狀男性或女性。而美國的早期肺癌篩查項目I-ELCAP對高危人群的定義為：年齡≥60歲，且吸煙≥10包/年[34]。還有許多不同的研究項目，他們對高危人群的定義也不近相同，但較為權(quán)威的是2011 NCCN發(fā)布的肺癌篩查指南(現(xiàn)已更新至2019年第1版)。NCCN指南對肺癌高危人群的定義為：年齡介于55～74歲，吸煙≥30包/年(并且戒煙<15年)；或年齡≥50歲，吸煙≥20包/年，另外再加上一個額外的肺癌危險因素(不包括二手煙暴露)。但隨著被動吸煙與女性肺癌發(fā)病的相關(guān)性得到越來越多的研究和證實，肺癌篩查的高危人群該如何定義，被動吸煙的女性是否應(yīng)該納入高危人群，還需后續(xù)的研究進一步證實。

4.2 肺癌篩查過高的假陽性率與過度診斷問題

大量研究證明LDCT肺癌篩查的檢出率比較高，尤其是對Ⅰ期肺癌的檢出率更高[11]，但同時也面臨著假陽性率過高的問題。由于LDCT肺癌篩查僅能檢出陽性結(jié)節(jié)，對結(jié)節(jié)的性質(zhì)并沒有辨別能力，因此篩檢出的陽性結(jié)節(jié)不僅有惡性的，還有大量良性和性質(zhì)難以確定的結(jié)節(jié)，這就導(dǎo)致較高的假陽性率。例如NLST研究表明[12]，LDCT三個年度的陽性率分別為27.3%、27.9%和16.8%，總陽性率為24.2%，而CXR的陽性率僅為6.95%，但LDCT的假陽性率高達96.4%。除此之外，檢出陽性結(jié)節(jié)的患者還會接受其他相關(guān)檢查(支氣管鏡檢查、病理活檢和手術(shù)等)，這不僅給患者帶來了經(jīng)濟負擔(dān)還帶來了心理負擔(dān)。

此外，LDCT肺癌篩查還存在著過度診斷的問題。日本有一項研究結(jié)果顯示，將受試者分為LDCT組和CXR組，通過長期隨訪觀察，分別通過計算發(fā)病率和患病率比較各組的靈敏度，計算發(fā)病率得出LDCT組、CRX組的靈敏度分別為88.9%、78.3%；而計算患病率得出LDCT組、CRX組的靈敏度分別為79.5%、86.5%，可以看出，計算方法不同導(dǎo)致各組的靈敏度存在顯著差異，說明LDCT篩查確實存在過度診斷的問題[35]。并有文獻報道，有2.5%的假陽性患者由于篩檢出陽性結(jié)節(jié)而接受其他有創(chuàng)檢查(支氣管鏡檢查、活檢或手術(shù)等)，有0.3%的患者因此產(chǎn)生了一系列并發(fā)癥[36]。由此可見，過度診斷不僅會引發(fā)一些不必要的醫(yī)療服務(wù)，還會導(dǎo)致大量的醫(yī)療資源浪費。

4.3 陽性結(jié)節(jié)的定義與標(biāo)準(zhǔn)

2018我國發(fā)布的肺癌篩查指南對陽性結(jié)節(jié)的定義為[4]：實性結(jié)節(jié)或部分實性結(jié)節(jié)直徑≥5 mm，或非實性結(jié)節(jié)直徑≥8 mm，此類結(jié)節(jié)根據(jù)結(jié)節(jié)的性質(zhì)及大小確定隨訪原則和是否進行臨床干預(yù)。而2011年NLST則將直徑>4 mm的新生非鈣化結(jié)節(jié)定義為陽性[12]。Fisher學(xué)會指南將直徑>6 mm/體積<100 mm的實性結(jié)節(jié)或部分實性結(jié)節(jié)定義為陽性結(jié)節(jié)，對低危組和高危組進行分別處理[33]。NELSON則將體積>500 mm3的新生非鈣化結(jié)節(jié)定義為陽性[13]，DANTE等其他諸多的肺癌篩查項目對陽性結(jié)節(jié)的定義與標(biāo)準(zhǔn)也不盡相同?？傊?，陽性結(jié)節(jié)的定義與標(biāo)準(zhǔn)尚未有統(tǒng)一的指南發(fā)布，此問題還需進一步完善以提高診斷敏感性和特異性[15]。

5 小結(jié)與展望

肺癌的早期篩查、早診斷和早治療可以有效降低肺癌的發(fā)病率和死亡率。隨著LDCT肺癌篩查的研究進展，表明LDCT肺癌篩查能有效的降低肺癌死亡率，因此LDCT篩查肺癌方法已被全球大多數(shù)的國家推廣和應(yīng)用。盡管如此，LDCT篩查中仍然存在很多問題，如對高危人群的定義需進一步完善，包括被動吸煙女性的納入；陽性結(jié)節(jié)的定義與標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一；過高的假陽性率和過度診斷會給患者心理和經(jīng)濟造成雙重負擔(dān)，如何在提高檢出率的同時降低假陽性率，同時不漏掉早期肺癌等。這些問題是現(xiàn)在大多數(shù)研究面臨的困難與挑戰(zhàn)，要完善解決這些問題，還需要更多更大規(guī)模的前瞻性研究。