吳 歆，耿旭強(qiáng)，徐滬濟(jì)

（海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，上海 200003）

隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的提出以及基因組醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，人類(lèi)基因組信息可有效輔助臨床進(jìn)行更精確的疾病診斷，并幫助醫(yī)師制定個(gè)體化的治療方案，同時(shí)也可被用于大范圍的人群篩查，并根據(jù)個(gè)體差異而采取相應(yīng)措施，阻止疾病的發(fā)生。復(fù)雜性狀疾?。╟omplex disease）發(fā)病由多個(gè)基因位點(diǎn)共同參與且與環(huán)境因素相互作用決定疾病表型的遺傳疾病，如心血管疾病、腫瘤性疾病、自身免疫病等。人類(lèi)基因組信息中，遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分作為研究單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism,SNP）與復(fù)雜性狀疾病間關(guān)系的方法，其綜合了若干SNP的微弱效應(yīng)，大幅提升了基因多態(tài)性對(duì)疾病的預(yù)測(cè)效能。多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分 （polygenic risk score，PRS）可量化多個(gè)基因或位點(diǎn)的累積效應(yīng)，將大量的基因組變異信息濃縮成能夠衡量個(gè)體疾病易感性的分值，從而發(fā)揮其對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)人群的預(yù)測(cè)、篩查及干預(yù)作用，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)預(yù)防復(fù)雜性狀疾病的目標(biāo)。本文將就PRS在各類(lèi)復(fù)雜性狀疾病中的作用及相關(guān)國(guó)內(nèi)外最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為后續(xù)的研究提供思路和參考。

PRS的基本作用及流程

基因組醫(yī)學(xué)是以人類(lèi)基因組為基礎(chǔ)，根據(jù)個(gè)體的基因型來(lái)預(yù)測(cè)其患遺傳疾病的風(fēng)險(xiǎn)，可使基因組數(shù)據(jù)高效地被轉(zhuǎn)化應(yīng)用于臨床實(shí)踐。目前，全基因組遺傳數(shù)據(jù)檢測(cè)已成為預(yù)測(cè)疾病的常見(jiàn)方法，許多疾病如冠心病、2型糖尿病、風(fēng)濕病及其他自身免疫病等都有明確的風(fēng)險(xiǎn)基因位點(diǎn)，且可能包含許多遺傳決定因素，但因效應(yīng)較弱，目前這些風(fēng)險(xiǎn)基因位點(diǎn)的效應(yīng)無(wú)法體現(xiàn)在全基因組檢測(cè)結(jié)果上。在這種情況下，PRS采用將與某種表型相關(guān)聯(lián)的一組風(fēng)險(xiǎn)SNP的基因型效應(yīng)加權(quán)的方法，來(lái)計(jì)算個(gè)體對(duì)該種表型的遺傳傾向，故常被作為預(yù)測(cè)復(fù)雜性狀疾病風(fēng)險(xiǎn)的策略，是目前研究復(fù)雜性狀疾病遺傳易感性的突破點(diǎn)。

一、PRS的作用

PRS是一種基因分析策略，可整合多個(gè)位點(diǎn)的遺傳信息來(lái)實(shí)現(xiàn)以下臨床目的。①根據(jù)多種信息（包括遺傳、臨床信息等）來(lái)預(yù)測(cè)個(gè)體罹患疾病（或特定臨床性狀）的可能性；②評(píng)估相關(guān)變異預(yù)測(cè)疾病的效能。應(yīng)用PRS能夠根據(jù)現(xiàn)有的基因信息預(yù)測(cè)個(gè)體是否可能患上某種疾病，以及個(gè)體對(duì)藥物的反應(yīng)或其他結(jié)果。目前，國(guó)內(nèi)外研究均已證實(shí)，在不同疾病領(lǐng)域的疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)、前期優(yōu)化篩查方案以及風(fēng)險(xiǎn)分層等方面，PRS均展示出了良好的應(yīng)用前景（見(jiàn)表1）。

表1 近5年P(guān)ubMed數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)鍵詞為“PRS”加“疾病名”的文獻(xiàn)數(shù)量

二、PRS的流程

PRS的基本流程見(jiàn)圖1[1]，其預(yù)測(cè)精度通常采用受試者操作特征曲線下面積（area under curve，AUC）來(lái)評(píng)估。AUC相當(dāng)于一個(gè)患病個(gè)體的預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)高于一個(gè)健康個(gè)體預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)的總體概率，并不能預(yù)測(cè)任何個(gè)體或個(gè)體亞組的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)信息。AUC采用比較靈敏度和特異度占預(yù)測(cè)模型總體性能的比率，使得PRS能夠篩選存在患病風(fēng)險(xiǎn)的患者，這將為預(yù)防醫(yī)學(xué)以及精準(zhǔn)干預(yù)提供機(jī)會(huì)和信息。

PRS的臨床中應(yīng)用研究進(jìn)展

一、心血管疾病

PRS很早就已被用于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ㄒ韵潞?jiǎn)稱(chēng)冠心?。┑难芯浚鼛啄甑南嚓P(guān)研究進(jìn)展更是突飛猛進(jìn)，其主要被應(yīng)用于以下幾個(gè)方面。

1.預(yù)測(cè)藥物療效：2015年Mega等[2]發(fā)表在柳葉刀雜志上的報(bào)道具有里程碑式的意義，該研究納入了48 421名個(gè)體和3 477個(gè)事件，基于27個(gè)單核苷酸變異，評(píng)估了接受他汀類(lèi)藥物治療患者的PRS，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，就他汀類(lèi)藥物治療的益處而言，在PRS低、中、高遺傳風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別中，患者罹患冠心病的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)呈顯著的降低梯度（13%、29%、48%，P=0.027 7）。同樣，在遺傳風(fēng)險(xiǎn)較高（PRS高）的人群中，接受他汀類(lèi)藥物治療后，患者罹患心血管疾病的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低幅度更大（P=0.010 1），這也導(dǎo)致一級(jí)預(yù)防中高PRS人群采用他汀類(lèi)藥物治療減少冠心病所需的治療次數(shù)是低得分人群的3倍。當(dāng)PRS評(píng)估體系增加到大于50個(gè)單核苷酸變異后，則具有更大的預(yù)測(cè)能力，涵蓋家族史信息分析后，HR=1.4，95%CI為1.29～1.53；無(wú)家族史信息分析后，HR=1.87，95%CI為1.63～2.14，差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即無(wú)需依賴(lài)家族史信息即可預(yù)測(cè)[3]。蘇格蘭西部冠狀動(dòng)脈預(yù)防研究的回顧性分析也表明，他汀類(lèi)藥物在冠心病一級(jí)預(yù)防中的效果在不同多基因風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別中有顯著差異[4]。

圖1 建立一個(gè)典型的P值閾值PRS的基本步驟[1]

2.預(yù)測(cè)心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)：Khera等[5]基于50個(gè)單核苷酸變異的PRS研究發(fā)現(xiàn)，遺傳風(fēng)險(xiǎn)最高的個(gè)體在改善生活方式和調(diào)整飲食后，能使自身冠狀動(dòng)脈事件的相對(duì)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低46%。該研究表明，遺傳風(fēng)險(xiǎn)不是不可改變的，進(jìn)行PRS危險(xiǎn)分層來(lái)指導(dǎo)生活方式干預(yù)策略，可使高風(fēng)險(xiǎn)人群獲益。

隨著對(duì)PRS研究的深入，人們對(duì)冠心病遺傳機(jī)制的認(rèn)識(shí)也不斷深入。Xu等[6]將炎癥基因[白細(xì)胞介素-6受體（interleukin-6 receptor,IL-6R）、肝細(xì)胞核因子1α（hepatocyte nuclear factor 1 alpha,HNF-1α）和環(huán)氧化酶2（cyclooxygenase-2,COX-2）]的單核苷酸變異整合到PRS中，用于預(yù)測(cè)冠心病患者左冠狀動(dòng)脈主干病變 （left main coronary artery disease，LMCAD），根據(jù)冠心病患者的PRS分為高、中、低風(fēng)險(xiǎn)3組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高風(fēng)險(xiǎn)組的LMCAD發(fā)生率是低風(fēng)險(xiǎn)組的2.81倍，在對(duì)冠心病相關(guān)臨床變量（如年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙狀況、高血壓、高脂血癥、糖尿病、慢性腎功能不全、慢性阻塞性肺疾病等）進(jìn)行校正后，與低風(fēng)險(xiǎn)組相比，高風(fēng)險(xiǎn)組的LMCAD發(fā)生率仍明顯增高（校正OR=2.78，95%CI為1.69～4.58，P=0.02）。該研究顯示，PRS對(duì)LMCAD遺傳風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值顯著高于SNP模型。2018年，Khera等[7]分析了迄今為止最大規(guī)模的PRS研究 （包括660萬(wàn)個(gè)單核苷酸變異），發(fā)現(xiàn)高PRS的患者一生中患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)是正常人的3倍，相當(dāng)于單基因突變（如家族性高膽固醇血癥）所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，故提出應(yīng)將PRS預(yù)測(cè)疾病風(fēng)險(xiǎn)納入臨床策略，同時(shí)采取預(yù)防性對(duì)策，作者認(rèn)為這勢(shì)在必行。

二、腫瘤性疾病

腫瘤性疾病是指機(jī)體已經(jīng)發(fā)育成熟或正在發(fā)育過(guò)程中的正常組織細(xì)胞在致癌因素和促癌因素的長(zhǎng)期刺激作用下，發(fā)生基因突變，導(dǎo)致過(guò)度增生或異常分化，從而形成的機(jī)體新生物，其具有生長(zhǎng)自主性、局部浸潤(rùn)性和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性[8]。我國(guó)惡性腫瘤的發(fā)生率和死亡率在過(guò)去20年中明顯上升，已成為危害人體健康和生命的主要疾病。2020年2月，美國(guó)腫瘤臨床學(xué)會(huì)發(fā)布的《2020年臨床腫瘤學(xué)進(jìn)展年度報(bào)告》中指出，在未來(lái)10年內(nèi)，美國(guó)新增癌癥病例數(shù)量將增加約1/3，而癌癥的預(yù)防和癌癥患者的護(hù)理是目前最緊迫的研究重點(diǎn)[9]。目前在腫瘤風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的領(lǐng)域中，PRS相關(guān)研究值得關(guān)注。

1.肺癌：基于癌癥現(xiàn)有的大數(shù)據(jù)庫(kù)，PRS在風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)、分層及提高人群在預(yù)防性干預(yù)中獲益方面獨(dú)占優(yōu)勢(shì)。Dai等[10]基于中國(guó)肺癌大樣本人群的全基因組關(guān)聯(lián)分析（genome-wide association study,GWAS）研究（包括13 327例非小細(xì)胞肺癌患者和13 328例對(duì)照者），篩選出19個(gè)獨(dú)立的中國(guó)人群肺癌易感基因位點(diǎn)，并構(gòu)建了PRS-19評(píng)分。隨后作者在我國(guó)慢性病前瞻性研究項(xiàng)目納入的近10萬(wàn)人群（中位隨訪時(shí)間10.4年）中評(píng)價(jià)了PRS-19預(yù)測(cè)肺癌風(fēng)險(xiǎn)的效能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PRS-19評(píng)分與肺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)間存在明顯的正相關(guān)關(guān)系，PRS≥P90（90%）的人群發(fā)生肺癌的風(fēng)險(xiǎn)是PRS＜P90人群的2.37倍，同時(shí)PRS與吸煙間存在顯著累積效應(yīng)，提示PRS可作為年齡及吸煙等因素之外的重要肺癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)指標(biāo)。

2.乳腺癌：之前，一些歐洲的研究均顯示，與對(duì)照組相比，乳腺癌患者有著更高的PRS[11-12]?？傮w來(lái)說(shuō)，針對(duì)歐洲人群的研究表明，在PRS最低四分之一人群與最高四分之一人群之間，發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)至少有2倍的差異[7,13]，且在其他人群中（包括亞洲、非洲等）也有類(lèi)似的研究結(jié)果[14-15]。由此可見(jiàn)，PRS是預(yù)測(cè)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)強(qiáng)有力的工具，并在乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中具有以下應(yīng)用潛能。①可在不提供相關(guān)基因檢測(cè)結(jié)果的前提下，為乳腺癌高危風(fēng)險(xiǎn)家庭提供疾病的風(fēng)險(xiǎn)信息；②作為單基因疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的調(diào)節(jié)因子；③指導(dǎo)人群乳腺癌篩查工作。當(dāng)然更多乳腺癌相關(guān)PRS的應(yīng)用價(jià)值和前景仍值得進(jìn)一步探索。

三、精神性疾病

精神分裂癥是一種與廣泛認(rèn)知障礙相關(guān)的復(fù)雜性狀疾病。盡管認(rèn)知障礙是精神分裂癥中與疾病損害較密切的因素之一，但目前的治療策略很難解決這些認(rèn)知障礙。精神性疾病領(lǐng)域相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，PRS與精神分裂癥認(rèn)知相關(guān)，基于此類(lèi)研究,其可用于預(yù)測(cè)精神性疾病的易感性。Lencz等[16]將來(lái)自大規(guī)模認(rèn)知GWAS薈萃分析 （9個(gè)非臨床隊(duì)列的認(rèn)知基因組學(xué)聯(lián)盟的研究，包括約5 000個(gè)研究對(duì)象的數(shù)據(jù)）的PRS應(yīng)用于4個(gè)精神分裂癥病例對(duì)照隊(duì)列，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，病例組的認(rèn)知PRS明顯低于對(duì)照組，同時(shí)，精神分裂癥的PRS顯著降低，且低認(rèn)識(shí)PRS與較低的一般認(rèn)知能力相關(guān)。這個(gè)結(jié)果在隨后的研究中也得以被驗(yàn)證，Hubbard等[17]對(duì)8～22歲的歐洲人群進(jìn)行了認(rèn)知能力（n=4 183）及腦結(jié)構(gòu)（n=516）的相關(guān)分析，采用基于全基因組純合性和精神分裂癥的PRS來(lái)計(jì)算精神分裂癥的遺傳易感性，研究表明精神分裂癥高PRS與低操作智商（P=0.001）及低全面智商（P=0.013）有關(guān)，且操作智商的PRS與精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)（P＜0.001）。神經(jīng)解剖學(xué)數(shù)據(jù)表明，精神分裂癥患者的認(rèn)知PRS受大腦結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)[18]。Mallet等[19]的研究顯示，當(dāng)樣本基于普通人群和健康受試者時(shí)，精神分裂癥患者的PRS與整體認(rèn)知呈負(fù)相關(guān)（P＜0.001），但對(duì)3項(xiàng)精神分裂癥的研究進(jìn)行薈萃分析后，未發(fā)現(xiàn)兩者間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性（P＞0.05）。Hettige等[20]收集83例歐洲精神分裂癥患者的抗精神病藥物劑量資料，并基于精神疾病全基因組研究聯(lián)盟鑒定出的風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)計(jì)算出PRS，來(lái)預(yù)測(cè)其藥物應(yīng)用的劑量。盡管該研究發(fā)現(xiàn)PRS與藥物劑量間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性，但仍為應(yīng)用PRS分析精神分裂癥臨床相關(guān)表型的遺傳易感性提供了一種新方法。

四、自身免疫病

1.強(qiáng)直性脊柱炎：1999年，自身免疫病繼心血管疾病、癌癥之后正式被世界衛(wèi)生組織列為威脅人類(lèi)健康的第三大疾病，同時(shí)還被我國(guó)列入國(guó)家中長(zhǎng)期科技發(fā)展綱要的十類(lèi)重大疾病之一。其中，近年關(guān)于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）、強(qiáng)直性脊柱炎等自身免疫病的GWAS研究已取得了矚目的成就，而如何處理大批量的遺傳數(shù)據(jù)，從而更好地指導(dǎo)臨床治療，則是目前風(fēng)濕病學(xué)所面臨的重要課題。筆者所在的課題組首次利用來(lái)自15 083例強(qiáng)直性脊柱炎患者和20 902例健康對(duì)照的GWAS數(shù)據(jù)，在歐洲和東亞人群中開(kāi)發(fā)并驗(yàn)證了PRS模型，發(fā)現(xiàn)PRS具有強(qiáng)大的鑒別能力和協(xié)助疾病診斷的準(zhǔn)確性，可用于輔助診斷慢性背痛患者，也可以用于篩查具有較高罹患疾病風(fēng)險(xiǎn)的人群（未發(fā)表）。研究提示，歐洲裔自身免疫病相關(guān)PRS在背痛者中篩查早期強(qiáng)直性脊柱炎患者的AUC為0.92，明顯優(yōu)于單純HLAB27基因檢測(cè)（AUC=0.87）、MRI檢查（AUC=0.89）或C-反應(yīng)蛋白檢測(cè)（AUC=0.70）；強(qiáng)直性脊柱炎相關(guān)的PRS在東亞裔受試者中，也有類(lèi)似結(jié)果驗(yàn)證（AUC=0.95）。以上研究也證實(shí)不同種族間PRS的鑒別能力不同，提示研究者在開(kāi)發(fā)PRS模型時(shí)必須要考慮種族差異。

2.RA：RA是一種多系統(tǒng)受累的自身免疫病，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累也被視為是RA的重要并發(fā)癥，尤其是認(rèn)知功能受損。Jones等[21]從7 977名兒童和青少年中獲取了RA相關(guān)的PRS，研究發(fā)現(xiàn)，RA患者的PRS增加與8歲時(shí)的總智商、表現(xiàn)智商、言語(yǔ)智商有關(guān)，與4～16歲時(shí)的多動(dòng)癥、注意力不集中癥狀也有關(guān)。Ge等[22]則提出了一種新的多基因預(yù)測(cè)方法PRS-CS（Continuous Shrinkage），其結(jié)合疾病GWAS數(shù)據(jù)以及定量特征（如身高、體重、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、三酰甘油、膽固醇）來(lái)預(yù)測(cè)疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并在自身免疫?。ㄈ鏡A、炎癥性腸?。┲羞M(jìn)行了驗(yàn)證。PRS方法的不斷優(yōu)化和升級(jí)，也不斷推進(jìn)了臨床轉(zhuǎn)化的精度和進(jìn)程。

五、內(nèi)分泌疾病

我國(guó)是糖尿病患病率增長(zhǎng)較快的國(guó)家之一，而全球報(bào)告的糖尿病患病率也在逐年上升，預(yù)計(jì)到2030年，全球的2型糖尿病患病率將增至7.079%[23]。應(yīng)用PRS能有效地篩選出糖尿病高風(fēng)險(xiǎn)人群，為降低糖尿病發(fā)病率和病死率發(fā)揮作用。Oram等[24]的研究表明，1型糖尿病相關(guān)PRS在區(qū)分1型糖尿病與2型糖尿病患者及單基因糖尿病患者方面表現(xiàn)出色，可以準(zhǔn)確識(shí)別需要胰島素治療的年輕糖尿病患者，尤其是當(dāng)臨床特征和自身免疫標(biāo)志物不明確時(shí)，PRS將是對(duì)糖尿病患者進(jìn)行正確分類(lèi)手段的重要補(bǔ)充。Padilla-Martínez等[25]也系統(tǒng)性回顧了PRS在1型糖尿病和2型糖尿病中的應(yīng)用，其中12項(xiàng)研究是利用PRS鑒別糖尿病與健康對(duì)照者，3項(xiàng)研究是利用PRS區(qū)分1型糖尿病與其他亞型，發(fā)現(xiàn)PRS擁有足夠的靈敏度和特異度來(lái)鑒別出1型糖尿病患者，這對(duì)處于混雜多種臨床因素背景下進(jìn)行準(zhǔn)確分類(lèi)患者非常重要，且有助于指導(dǎo)患者調(diào)整生活方式和醫(yī)師制定藥物干預(yù)策略，以延緩糖尿病進(jìn)展。

PRS的現(xiàn)存問(wèn)題和展望

盡管，當(dāng)前PRS研究已經(jīng)取得了突破性進(jìn)展，但目前其在臨床應(yīng)用中依然受到研究數(shù)量、個(gè)體遺傳、人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床風(fēng)險(xiǎn)因素等限制，如基因-環(huán)境交互作用在復(fù)雜性狀疾病的發(fā)生中具有非常重要的作用，而目前大多數(shù)疾病的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)僅考慮了遺傳和環(huán)境因素的單效應(yīng)，而忽略了兩者之間的交互作用。未來(lái)需開(kāi)發(fā)更多的動(dòng)態(tài)方法，來(lái)評(píng)估個(gè)體受遺傳變異及環(huán)境的影響情況，需考慮為每種疾病開(kāi)發(fā)多個(gè)PRS模型，以適應(yīng)不同的情況，包括在不同的情況下，評(píng)估同一事件的風(fēng)險(xiǎn)。另外，隨著機(jī)器學(xué)習(xí)和人工智能的進(jìn)步，利用這些技術(shù)擴(kuò)展PRS模型可能是解決遺傳因素與預(yù)后因素交互影響的一個(gè)更實(shí)際的解決方案。臨床工作者也期待進(jìn)行更多的大規(guī)模研究，來(lái)證明PRS的效用以及推動(dòng)臨床決策的不斷優(yōu)化。