陳施吾 ，竇榮花，王玉凱，王 含，王曉平，陳先文，陳 玲，王 訓(xùn)，屈洪黨，陳生弟，Susan Fox，李 燕，王 剛

（1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院a.神經(jīng)內(nèi)科；b.上海市高血壓研究所，上海 200025；2.河北州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 滄州 061001；3.佛山市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 佛山 528000；4.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100730；5.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200050；6.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，安徽 合肥 230022；7.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 廣州 510080；8.安徽中醫(yī)藥大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所，安徽 合肥 230061；9.蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，安徽 蚌埠 233030；10.加拿大多倫多大學(xué)醫(yī)學(xué)院西區(qū)醫(yī)院運(yùn)動(dòng)障礙疾病中心，多倫多M5T 2S8）

近年來(lái)，隨著臨床實(shí)踐及研究的進(jìn)展，帕金森?。≒arkinson disease,PD）已經(jīng)從局限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病范疇擴(kuò)展為可累及全身多個(gè)系統(tǒng)的多系統(tǒng)疾病，其中以直立性低血壓 （orthostatic hypotension,OH）為代表的血壓異常，作為一種常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀（non-motor symptom,NMS），可發(fā)生在PD病程中的任一時(shí)間點(diǎn)。PD的血壓異常既與患者的自主神經(jīng)功能異常有關(guān)，也與抗PD藥物應(yīng)用的不良反應(yīng)密切相關(guān)，是嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量（quality of life,QoL）的關(guān)鍵因素。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在PD患者漫長(zhǎng)的病程中，20%～50%的患者會(huì)在不同時(shí)期出現(xiàn)血壓異常的表現(xiàn)[1-4]，主要包括OH、臥位高血壓（supine hypertension,SH）以及餐后低血壓（postprandial hypotension,PPH），此外許多治療PD運(yùn)動(dòng)癥狀的藥物會(huì)加劇血壓波動(dòng)。其中，以O(shè)H最為常見(jiàn)，多表現(xiàn)為頭暈、疲勞和頸痛等癥狀，血壓波動(dòng)幅度大者可出現(xiàn)跌倒、暈厥和缺血性卒中,甚至猝死等嚴(yán)重不良事件[5]。OH還與PD患者認(rèn)知功能減退[2]以及入院率、死亡率、致殘率增加有關(guān)[6]。PD患者中約45%存在SH[7]，且可與OH同時(shí)發(fā)生[2]，作為血流動(dòng)力學(xué)的一對(duì)矛盾，對(duì)其中一方的管理不當(dāng)往往加重了另一方的嚴(yán)重程度[2]?；颊咴谝归g睡眠時(shí)段發(fā)生不易察覺(jué)的持續(xù)性高血壓狀態(tài)與其心臟[8-9]、腎臟[10]等靶器官損害密切相關(guān)，且可通過(guò)增加夜間尿鈉排泄，繼而加重晨間OH發(fā)作[11]。上述問(wèn)題為臨床上如何有效管理PD患者帶來(lái)了極大的困難和挑戰(zhàn)?；谝陨媳尘?，在國(guó)內(nèi)多位知名運(yùn)動(dòng)障礙疾病專(zhuān)家及高血壓專(zhuān)家緊密合作的基礎(chǔ)上，結(jié)合自身臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)及國(guó)內(nèi)外最新進(jìn)展，系統(tǒng)總結(jié)了PD血壓管理的臨床處理原則及推薦建議，并對(duì)如何判斷不同類(lèi)型的血壓異常進(jìn)行了歸類(lèi)和推薦，提出了針對(duì)性的干預(yù)策略，在國(guó)內(nèi)推出PD血壓管理的專(zhuān)家共識(shí)，并期待隨著實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)總結(jié)和研究進(jìn)展，后續(xù)將不斷更新和修訂。本共識(shí)所提出的血壓管理建議依據(jù)歐洲心臟病/高血壓協(xié)會(huì)2018年高血壓管理指南進(jìn)行推薦級(jí)別和證據(jù)等級(jí)的劃分[12]。

血壓管理的原則和要求

非運(yùn)動(dòng)癥狀是降低PD患者QoL的重要原因[13]。血壓異常作為PD患者的一種非運(yùn)動(dòng)癥狀，在進(jìn)行臨床管理時(shí)必須考慮到患者的整體狀況，體現(xiàn)個(gè)體化、精準(zhǔn)化的特點(diǎn)，以藥物治療為主，同時(shí)輔以必要的非藥物療法，以期使患者達(dá)到長(zhǎng)期獲益?？傮w而言，同PD的治療原則一樣，血壓管理的原則和最終目標(biāo)是立足于早期診斷、早期治療，來(lái)改善患者的癥狀、消除誘因、提升QoL[14-15]。①初診時(shí)常規(guī)對(duì)PD患者進(jìn)行血壓異常病史詢(xún)問(wèn)，了解患者有無(wú)血管危險(xiǎn)因素及相關(guān)家族史；②初診及病程中對(duì)PD患者進(jìn)行常規(guī)血壓評(píng)估監(jiān)測(cè)，對(duì)于有血壓異常病史的患者可推薦24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)（ambulatory blood pressure monitoring，ABPM），并結(jié)合病史、體格檢查，確定血壓異常的類(lèi)型，予以對(duì)癥干預(yù)，推薦有能力者進(jìn)行家庭血壓監(jiān)測(cè)并及時(shí)與醫(yī)師溝通[14]；③制定及調(diào)整抗PD藥物治療方案時(shí)，需要兼顧患者的血壓狀況[15]及正在服用調(diào)控血壓藥物（如降壓或升壓藥物種類(lèi)、劑量、療效及不良反應(yīng)）的相互影響；④推薦神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師和心血管科和（或）高血壓科醫(yī)師以多學(xué)科診療模式（multiple disciplinary team,MDT）協(xié)作管理PD患者的血壓。

血壓異常的類(lèi)型、處理原則及推薦

一、OH

1.機(jī)制：OH被認(rèn)為是一種代表心血管自主神經(jīng)功能的障礙，常與去甲腎上腺素分泌不足有關(guān)，表現(xiàn)為患者直立時(shí)靜脈回流的減少無(wú)法通過(guò)心血管適應(yīng)機(jī)制補(bǔ)償。

2.診斷標(biāo)準(zhǔn)：患者在平臥休息至少15 min后測(cè)得臥位血壓，由仰臥位變成直立位或者傾斜試驗(yàn)60°后的3 min內(nèi)測(cè)量立位血壓，若收縮壓下降≥20 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或者舒張壓下降≥10 mmHg[16]，則可診斷為OH。

3.流行病學(xué)：不同研究所報(bào)道的OH發(fā)生率不同，可能系人口和方法學(xué)差異所致。65歲以上人群OH的總體發(fā)生率約為20%[17]。一項(xiàng)納入25項(xiàng)臨床研究的薈萃分析報(bào)道，PD患者中約30%伴有OH[18]；另一項(xiàng)研究顯示，有50%的PD患者符合20/10 mmHg的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中約33%出現(xiàn)明顯的OH癥狀[19]。

4.臨床處理原則及推薦建議：OH的治療目標(biāo)并非將患者的直立血壓調(diào)整至正常水平，而是著重減輕其癥狀負(fù)擔(dān)，改善生活，減少死亡率及致殘率[20]。

（1）非藥物治療：①首先應(yīng)尋找并去除加重因素。減少血容量的藥物如利尿劑，擴(kuò)血管藥物如硝酸鹽類(lèi)藥物，作用于神經(jīng)血管接頭阻斷去甲腎上腺素釋放的藥物如腎上腺素α 受體（α 受體）拮抗劑、中樞性α2受體激動(dòng)劑以及三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥，都會(huì)加重OH及其癥狀。左旋多巴和多巴胺受體激動(dòng)劑也會(huì)降低血壓（詳見(jiàn)四、抗PD藥物相關(guān)的血壓異常），應(yīng)基于個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)估作出相應(yīng)的劑量調(diào)整。②無(wú)癥狀型OH患者可能無(wú)需治療或局限于非藥物治療，但應(yīng)注意減少或避免高糖飲食以及咖啡和酒精的攝入（因其具有利尿性而可能加劇血容量的減少）；改變飲食習(xí)慣，少食多餐（一次大量進(jìn)食會(huì)使血液大量聚集在內(nèi)臟血管床導(dǎo)致PPH，應(yīng)予以重視）。同時(shí)要保證2.0～2.5 L/d的液體攝入，且建議在日常飲食中增加1～2匙的鹽分，以維持體內(nèi)的水鈉含量?？梢?guī)律性地進(jìn)行以坐位為主的體育鍛煉，如收腹、交叉下肢以及劃船運(yùn)動(dòng)，以增強(qiáng)患者血壓調(diào)節(jié)的能力。③緩慢而平穩(wěn)地改變體位，或在由坐位和臥位變?yōu)橹绷⑽恢g稍有停留。患者若有便秘癥狀需要積極干預(yù)[21]，因?yàn)榕疟氵^(guò)程中的瓦爾薩爾瓦動(dòng)作（Valsalva動(dòng)作）可能導(dǎo)致暈厥[22]。④穿戴彈力襪可增加15～20 mmHg的血壓[23]，但運(yùn)動(dòng)癥狀嚴(yán)重的患者可能穿戴困難，此時(shí)彈性腹帶可以作為替代性選擇輔具。

（2）藥物治療：非藥物治療無(wú)法緩解患者的癥狀時(shí)，應(yīng)使用合適的藥物干預(yù)。①應(yīng)用腎上腺糖皮質(zhì)激素治療。氟氫可的松可增加腎臟對(duì)水鈉的重吸收，從而增加血容量，激活機(jī)體對(duì)內(nèi)源性?xún)翰璺影返膲毫Ψ磻?yīng)。但需注意，該藥可能加重SH導(dǎo)致的靶器官損害加重，還可造成低血鉀和踝關(guān)節(jié)水腫，應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意增加高鉀食物的攝入。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲交叉的Ⅱ期試驗(yàn)顯示，在治療PD引起的OH中，氟氫可的松效果優(yōu)于溴吡斯的明，氟氫可的松可顯著提高舒張壓，而溴吡斯的明則無(wú)此效果[24]，氟氫可的松雖可增加外周臥位收縮壓，但不會(huì)影響中心動(dòng)脈壓，而后者與心血管風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性更密切[24-25]。氟氫可的松推薦最大用量為0.2 mg/d。②使用α1受體激動(dòng)劑治療。米多君可有效升高直立位血壓，合并SH者應(yīng)避免使用，以減低腦出血風(fēng)險(xiǎn)[26]。此藥對(duì)患者的心率沒(méi)有影響，因其無(wú)法透過(guò)血腦屏障，故無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。但早期臨床研究發(fā)現(xiàn)，心血管自主神經(jīng)功能受損嚴(yán)重的患者在使用米多君治療時(shí)，直立位平均動(dòng)脈血壓不升反降，因此應(yīng)用米多君應(yīng)確?；颊弑Ａ粢欢ǖ淖灾魃窠?jīng)反射功能[27]。一項(xiàng)納入87例癥狀性O(shè)H患者的隨機(jī)開(kāi)放研究結(jié)果顯示，在改善OH癥狀方面，單用米多君效果最優(yōu)，米多君與溴吡斯的明合用效果次之，單用溴吡斯的明也有效，但是效果較前2組差[28]。推薦米多君起始劑量為2.5 mg，每日2～3次，根據(jù)藥物療效和耐受情況，可間隔3 d增加1次劑量，最大單次劑量為10 mg，每日3次。此外，為防止SH,不應(yīng)在晚餐后或就寢前4 h內(nèi)服用；白天服用藥物后不宜短期內(nèi)（3～4 h）平臥。③應(yīng)用去甲腎上腺素前體藥物治療。屈昔多巴可在體內(nèi)被芳香族氨基酸脫羧酶（aromatic amino acid decarboxylase,AAAD）轉(zhuǎn)化為去甲腎上腺素，從而改善交感神經(jīng)系統(tǒng)去支配化。大劑量卡比多巴可以抑制AAAD，從而阻斷屈昔多巴轉(zhuǎn)化為去甲腎上腺素，應(yīng)避免合用[29]。在一個(gè)納入2項(xiàng)短期（1～2周）治療和1項(xiàng)中期（8～10周）治療的綜合分析中，共307例PD合并癥狀性O(shè)H患者，其中150例給予屈昔多巴治療，另外157例給予安慰劑對(duì)照，結(jié)果顯示治療組患者OH問(wèn)卷（orthostatic hypotension questionnaire,OHQ）、OH癥狀評(píng)估 （orthostatic hypotension symptom assessment,OHSA）以及OH日常活動(dòng)量表（orthostatic hypotension daily activity scale,OHDAS）的得分均顯著降低，OH引起的幾乎所有癥狀均得到改善[30]。推薦屈昔多巴單次劑量為100～600 mg，每日3次，具體劑量根據(jù)癥狀進(jìn)行調(diào)整，可從最小劑量100 mg開(kāi)始，每隔48 h增加100 mg，同時(shí)監(jiān)測(cè)血壓，至癥狀明顯改善即可。④應(yīng)用選擇性去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑。以托莫西汀為代表的去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體阻斷劑可以減少神經(jīng)血管接頭去甲腎上腺素的清除。最早托莫西汀是一種用于治療注意力缺陷的藥物，但研究發(fā)現(xiàn)其可以有效升高直立位血壓。不良反應(yīng)包括食欲減退、口干、失眠、惡心嘔吐，偶見(jiàn)嚴(yán)重肝炎發(fā)生。在一項(xiàng)納入69例癥狀性O(shè)H患者的隨機(jī)單盲交叉試驗(yàn)中，托莫西汀與米多君治療相比，坐位收縮壓和舒張壓差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而直立位收縮壓和舒張壓在托莫西汀治療組增幅更大，約7.5 mmHg。該研究結(jié)果顯示，托莫西汀較米多君可更好地改善OH癥狀[31]。托莫西汀常用于治療注意力缺陷，劑量較大，用于OH治療時(shí)推薦用量不超過(guò)18 mg/d。⑤使用膽堿酯酶抑制劑治療。以溴吡斯的明為代表的膽堿酯酶抑制劑，可以增強(qiáng)自主神經(jīng)節(jié)處的膽堿神經(jīng)遞質(zhì)傳遞。在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照交叉試驗(yàn)中，溴吡斯的明升壓效果不如氟氫可的松，對(duì)外周舒張壓提升無(wú)明顯作用，現(xiàn)已不常用[24]。一項(xiàng)單盲交叉試驗(yàn)結(jié)果顯示，單用溴吡斯的明或托莫西汀均無(wú)法改善OH及其癥狀，但兩者合用則可起效[32]。一項(xiàng)納入87例癥狀性O(shè)H患者的隨機(jī)開(kāi)放標(biāo)簽試驗(yàn)結(jié)果顯示，單用米多君的效果優(yōu)于米多君聯(lián)合溴吡斯的明，提示后者可能拮抗米多君的升壓作用，而單用溴吡斯的明改善OH癥狀的效果最差[28]。目前不推薦單用溴吡斯的明治療OH，可聯(lián)合其他升壓藥物使用，單次劑量為60 mg，每日3次。⑥應(yīng)用中藥治療。某些中藥如升壓湯、生脈飲、黃芪口服液等具有溫和持久的升壓作用[33]，對(duì)PD合并慢性低血壓患者可能具有一定療效，但迄今尚缺少臨床試驗(yàn)證據(jù)。上述藥物療效及不良反應(yīng)見(jiàn)表1。

二、SH

1.機(jī)制：PD患者發(fā)生SH的機(jī)制尚未完全清楚，目前認(rèn)為SH與臥位時(shí)外周血管阻力增加有關(guān)[39]，但還未有關(guān)于PD與外周血管阻力關(guān)系的研究報(bào)道。由于PD患者存在交感神經(jīng)系統(tǒng)受損，因此SH不太可能由交感神經(jīng)活性增強(qiáng)所致。臨床上SH的發(fā)生與OH密切相關(guān)[40-41]，SH上升的幅度與OH下降的幅度呈正相關(guān)(r=0.57,P＜0.000 1)，而與心肌迷走-壓力反射增益（baroreflex-cadiovagal gain）呈負(fù)相關(guān)(r=-0.39,P=0.01)[42]。

2.診斷標(biāo)準(zhǔn)：目前SH診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未有明確定義。本共識(shí)推薦診斷參照普通高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)，3次非同日診室血壓≥140/90 mmHg，或24 h ABPM中清醒狀態(tài)臥位血壓（最少7個(gè)讀數(shù)）平均值≥135/85 mmHg，或夜間睡眠狀態(tài)臥位血壓（最少7個(gè)讀數(shù)）平均值≥120/70 mmHg即可診斷為SH[12]。

3.流行病學(xué)：臨床上由于患者就診時(shí)較少測(cè)量平臥位血壓，且很少伴有明顯癥狀，所以SH常不易被發(fā)現(xiàn)。65歲以上PD患者中約26%存在動(dòng)脈血壓增高，不合并OH的PD患者中24 h動(dòng)態(tài)血壓晝夜節(jié)律消失者約占31.6%，而在合并OH的PD人群中，這一百分比高達(dá)94.7%[43]。一項(xiàng)納入72例新發(fā)PD患者的橫斷面研究顯示，SH發(fā)生率為45.8%[7]。

表1 PD患者OH的藥物治療推薦

4.臨床處理原則及推薦建議：SH治療目的是在不加重低血壓的條件下盡量避免終末靶器官損害，以降低死亡率和致殘率。尤其對(duì)于同時(shí)合并OH的患者，更要積極處理，避免出現(xiàn)惡性循環(huán)，尤其是夜間SH會(huì)通過(guò)促進(jìn)尿鈉排出而加重清晨OH[39]。

SH的非藥物治療以避免日間平臥位為最佳方案?；颊咝菹r(shí)應(yīng)使用傾斜座椅，雙腳盡量著地，以減少回心血量。夜間休息可將床頭抬高30°～45°。

SH藥物治療推薦使用中短效降壓藥物[44]。①血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑及血管緊張素受體阻滯劑是臨床應(yīng)用較為廣泛的降壓藥物[45]。在一項(xiàng)納入12例原發(fā)性自主神經(jīng)功能障礙患者，包括7例多系統(tǒng)萎縮（multiple system atrophy,MSA）患者和5例單純自主神經(jīng)功能障礙 （pure autonomic failure,PAF）患者及7名健康者的對(duì)照研究中，50 mg卡托普利可以顯著降低自主神經(jīng)功能障礙患者的平均動(dòng)脈壓，而對(duì)健康對(duì)照者無(wú)明顯影響[46]。一項(xiàng)納入11例原發(fā)性自主神經(jīng)功能障礙患者 （5例MSA和6例PAF）和10名健康對(duì)照的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)研究結(jié)果顯示，睡前服用50 mg氯沙坦可在服藥6 h后大幅降低臥位收縮壓[(32±11) mmHg,P＜0.05]，并且該藥可減少夜間尿鈉排泄，不加重神經(jīng)源性O(shè)H，適用于OH合并SH的PD患者[47]。②國(guó)外有報(bào)道，奈必洛爾作為第三代β 受體拮抗劑，可以有效降低患者夜間血壓[48]，并且不會(huì)加重晨起OH，患者能夠較好耐受。選擇性鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑依普利酮可以有效降低夜間血壓，尚待臨床證據(jù)驗(yàn)證其是否會(huì)加重OH。但目前這2種藥物尚未在國(guó)內(nèi)普及使用。③可樂(lè)定是一種α2受體激動(dòng)劑，可以有效降低夜間血壓，但為避免加重晨起OH，應(yīng)于前1 d傍晚服用[49]。④硝酸甘油經(jīng)皮貼劑常作為輔助手段治療SH，應(yīng)注意清晨需及時(shí)移除[50]。一項(xiàng)納入了13例自主神經(jīng)功能障礙患者的隨機(jī)單盲對(duì)照試驗(yàn)，比較了硝酸甘油經(jīng)皮貼劑和口服硝苯地平對(duì)SH合并OH的療效，與安慰劑對(duì)照相比，兩者均可降低患者臥位收縮壓[（36±10）mmHg、（37±9）mmHg]，但口服硝苯地平會(huì)加重晨起OH癥狀，而硝酸甘油經(jīng)皮貼劑若及時(shí)移除則無(wú)此效果[51]（見(jiàn)表2）。

本共識(shí)推薦，卡托普利于睡前服用，單次劑量為12.5～50.0 mg，根據(jù)血壓監(jiān)測(cè)情況調(diào)整用量；氯沙坦于睡前服用，單次推薦劑量50 mg，可根據(jù)藥效和耐受性最大增加至100 mg；可樂(lè)定于傍晚服用，起始劑量0.1 mg，如效果不明顯，可每次增加0.1 mg，最大增至0.9 mg。

三、PPH

1.機(jī)制：目前對(duì)PPH的發(fā)生機(jī)制尚未完全清楚，認(rèn)為可能是由餐后內(nèi)臟血池容量增加、外周血管阻力下降，而患者交感神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)遲鈍，無(wú)法有效代償、維持血壓穩(wěn)定所致[52]。

2.診斷標(biāo)準(zhǔn)：餐后2 h內(nèi)收縮壓下降20 mmHg以上則可診斷為PPH。

3.流行病學(xué)：PD患者餐后血壓較正常對(duì)照者更易降低，在PD合并OH的患者中，約有52.8%同時(shí)存在PPH[43]。薈萃分析顯示，53.2%的PD患者存在PPH[53]。此外，女性及合并便秘者更易出現(xiàn)PPH[54]。

4.臨床處理原則及推薦建議：PD患者應(yīng)當(dāng)盡早養(yǎng)成少食多餐、低糖攝入的飲食習(xí)慣，飯后盡量避免獨(dú)自外出，以免發(fā)生意外。

有研究顯示，生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物奧曲肽[55-56]和α 葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖、伏格列波糖[57-58]等可能有效阻止糖分?jǐn)z入引起的低血壓。①在一項(xiàng)納入了10例高血壓患者和10名正常血壓個(gè)體的隨機(jī)雙盲交叉對(duì)照研究中，于口服葡萄糖測(cè)試之前給予受試人員皮下注射安慰劑和醋酸奧曲肽（50 μg）處理。結(jié)果顯示，高血壓患者中安慰劑處理組口服葡萄糖后的平均動(dòng)脈壓下降（15±1）mmHg，正常血壓者安慰劑處理組口服葡萄糖后平均動(dòng)脈壓下降（7±2）mmHg，而皮下注射醋酸奧曲肽處理使得這種血壓改變不再顯著，因此餐前給予皮下注射醋酸奧曲肽50 μg可能改善PPH狀況[55]。②在一項(xiàng)納入13例PPH患者的臨床試驗(yàn)研究中，首先抽取其中4例患者進(jìn)行阿卡波糖和安慰劑對(duì)照的隨機(jī)單盲交叉試驗(yàn)，以確?；颊邔?duì)藥物有良好耐受，而后剩余患者進(jìn)行隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)。結(jié)果顯示，阿卡波糖可有效降低餐后收縮壓和舒張壓的下降程度（分別為17 mmHg、P=0.003和9 mmHg、P=0.001），表明100 mg阿卡波糖可有效改善自主神經(jīng)功能障礙患者PPH情況[57]。③另一項(xiàng)臨床對(duì)照研究中，從48例入組者里通過(guò)空腹血糖測(cè)驗(yàn)篩選出10例PPH患者（4例PD、5例MSA、1例糖尿病患者）和1名正常老年對(duì)照，同時(shí)記錄血壓改變，再次進(jìn)行測(cè)試，并在口服75 g葡萄糖之前，給予伏格列波糖干預(yù)，繼而比較在口服葡萄糖前給予伏格列波糖與非給予時(shí)（對(duì)照組）的血壓變化情況。結(jié)果顯示，給予伏格列波糖時(shí)口服葡萄糖后血壓降低幅度[（21.0±13.0）mmHg]較對(duì)照組[（41.5±13.2）mmHg]有所減少（P＜0.01），表明伏格列波糖可有效減少PPH的血壓降低幅度[59]（見(jiàn)表3）。

表2 PD患者SH的藥物治療推薦

故本共識(shí)推薦，使用奧曲肽（餐前即刻皮下注射，單次劑量0.05 mg）、α 葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖（餐前即刻服用，單次劑量50～100 mg）、伏格列波糖（餐前即刻口服，單次劑量0.2 mg），但對(duì)PD患者PPH的有效性尚待充足的臨床證據(jù)進(jìn)一步證實(shí)。

四、抗PD藥物相關(guān)的血壓異常

1.機(jī)制：與抗PD藥物的不良反應(yīng)直接相關(guān)。

2.診斷標(biāo)準(zhǔn)：服用抗PD藥物后（通常30 min內(nèi)）出現(xiàn)的血壓異常，常為OH，偶為高血壓[60]。

3.流行病學(xué)：左旋多巴治療可能導(dǎo)致19%～49%的PD患者出現(xiàn)OH[61]，司來(lái)吉蘭（selegiline）治療可能導(dǎo)致30%～50%的PD患者出現(xiàn)OH[62]，金剛烷胺尚未見(jiàn)報(bào)道有血壓相關(guān)的不良反應(yīng)。

4.臨床處理原則及推薦建議：許多抗PD的藥物都有可能擾亂自主神經(jīng)功能，誘發(fā)或加重PD患者的血壓異常。

（1）多巴胺前體及受體激動(dòng)劑：既往有病例報(bào)道左旋多巴引起OH[25,63]，多巴胺受體激動(dòng)劑能夠激活血管平滑肌突觸后型多巴胺受體誘導(dǎo)外周血管擴(kuò)張，引起OH，在中樞則可激活促神經(jīng)型多巴胺受體，減弱交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)，繼而導(dǎo)致血壓降低[64]。溴隱亭和普拉克索的OH發(fā)生率分別為12.5%和5.77%[65]。

（2）單胺氧化酶(monoamine oxidase,MAO)抑制劑：OH是司來(lái)吉蘭常見(jiàn)的不良反應(yīng)[66]。一項(xiàng)比較司來(lái)吉蘭、左旋多巴及兩藥合用3種治療方案對(duì)OH影響的臨床試驗(yàn)中，納入95例PD患者，其中10例接受司來(lái)吉蘭單藥治療，49例接受左旋多巴或卡比多巴單藥治療，36例接受左旋多巴或卡比多巴聯(lián)合司來(lái)吉蘭治療。結(jié)果顯示，司來(lái)吉蘭治療過(guò)程中出現(xiàn)OH的發(fā)生率為50%，左旋多巴為49%，而兩藥合用其發(fā)生率達(dá)61%[67]。

（3）兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（catechol-O-methyltransferase,COMT）抑制劑：臨床上合用恩他卡朋（entacapone）與左旋多巴可增強(qiáng)后者療效，但同時(shí)OH發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增加[68]。

（4）金剛烷胺：目前尚未有關(guān)于金剛烷胺引起血壓異常的文獻(xiàn)報(bào)道。

（5）其他：值得注意的是，某些抗PD藥物與其他藥物聯(lián)用時(shí)也可以引起高血壓，如環(huán)苯丙胺（一種非選擇性MAO抑制劑）聯(lián)合左旋多巴使用時(shí)有誘發(fā)高血壓傾向?？诜h(huán)苯丙胺30 mg/d聯(lián)合左旋多巴50～200 mg/d可升高收縮壓20 mmHg[69]。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，MAO-B抑制劑與大劑量（3 000 mg）多巴胺合用時(shí)可誘發(fā)高血壓[70]。

故本共識(shí)推薦，對(duì)于藥物引起的低血壓或高血壓，應(yīng)及時(shí)調(diào)整劑量以使患者能夠耐受，如無(wú)改善，可換用其他藥物或聯(lián)合升（降）壓藥物進(jìn)行及時(shí)干預(yù)。

要點(diǎn)及流程總結(jié)

建議對(duì)PD患者進(jìn)行分類(lèi)管理，以便發(fā)現(xiàn)潛在的血壓異常并作出及時(shí)、有效的應(yīng)對(duì)措施，對(duì)PD患者首要應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)教育，增進(jìn)其對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)，積極配合治療，以避免發(fā)生嚴(yán)重不良事件（見(jiàn)圖1）。①建議對(duì)所有PD患者進(jìn)行常規(guī)血壓（臥、立位血壓）的評(píng)估；②強(qiáng)烈建議對(duì)既往合并有異常血壓病史的PD患者及時(shí)進(jìn)行24 h ABPM，無(wú)論有無(wú)癥狀；③建議對(duì)確診OH合并SH的PD患者實(shí)施24 h ABPM隨訪，處理時(shí)更需小心謹(jǐn)慎，若處理不當(dāng)極易造成劇烈的血壓波動(dòng)，形成惡性循環(huán)；④神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師，尤其是運(yùn)動(dòng)障礙病專(zhuān)科醫(yī)師，需要在心內(nèi)科及高血壓科醫(yī)師的協(xié)助下，依據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果對(duì)PD患者的血壓進(jìn)行適當(dāng)干預(yù)并作為治療效果的判定標(biāo)準(zhǔn)，從而減少血壓波動(dòng)造成的不良后果。

表3 PD患者PPH的藥物治療推薦

圖1 PD患者血壓異常的處理流程