劉正浩 楊春光 胡志全

免疫檢查點(diǎn)是由免疫細(xì)胞表達(dá)并調(diào)節(jié)免疫功能的一類分子。正常情況下，在免疫反應(yīng)被激活后，免疫檢查點(diǎn)也隨之激活，以避免免疫功能過(guò)度活化。但在腫瘤患者中，腫瘤細(xì)胞可表達(dá)某些免疫檢查點(diǎn)相關(guān)分子，激活并利用免疫檢查點(diǎn)通路，達(dá)到逃避免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞免疫監(jiān)視的目的[1-2]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors, ICIs)則通過(guò)阻斷免疫檢查點(diǎn)介導(dǎo)的免疫抑制作用，恢復(fù)和增加免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷力，其改善晚期腫瘤預(yù)后的療效已在跨瘤種的臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)。晚期前列腺癌的系統(tǒng)治療以去勢(shì)治療為基石，但接受去勢(shì)治療的患者幾乎都會(huì)進(jìn)展為轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌(metastatic castrate-resistant prostate cancer, mCRPC)，威脅患者生命。雖然在現(xiàn)有的研究中，ICIs用于治療晚期前列腺癌整體效率不高，但是對(duì)存在高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(micro satellite instability-high, MSI-H)、DNA錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷(mismatch repair-deficient, dMMR)、高腫瘤突變負(fù)荷(tumor mutation burden, TMB)的患者療效可觀[3]。此外，ICIs與其他療法聯(lián)合使用的研究值得期待。

一、PD-1/PD-L通路抑制劑

細(xì)胞程序性死亡受體1(programmed death protein 1, PD-1)主要表達(dá)在B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞等細(xì)胞表面，與血管內(nèi)皮細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、抗原呈遞細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞表達(dá)的細(xì)胞程序性死亡配體1(programmed cell death ligand 1, PD-L1)或細(xì)胞程序性死亡配體2(programmed cell death ligand 2, PD-L2,第二個(gè)發(fā)現(xiàn)的能與PD-1結(jié)合的配體，結(jié)合力更強(qiáng))結(jié)合后，招募SH2結(jié)構(gòu)域，抑制T細(xì)胞的增殖[4-5]。目前，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批準(zhǔn)的PD-1抗體有納武單抗和派姆單抗等；經(jīng)過(guò)FDA批準(zhǔn)的PD-L1抗體有阿特珠單抗和阿維魯單抗等。

有研究顯示，使用納武單抗治療惡性黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌等實(shí)體腫瘤時(shí)，近四分之一的患者可以獲得客觀緩解，而mCRPC未能獲得有效客觀緩解，被稱為“冷”腫瘤[6]。不過(guò)，在一項(xiàng)Ib期臨床試驗(yàn)中，23例PD-L1陽(yáng)性的mCRPC患者接受派姆單抗治療，4例患者達(dá)到了部分緩解，8例患者病情穩(wěn)定，9例患者病情進(jìn)展，客觀緩解率(objective response rate, ORR)達(dá)到17%，應(yīng)答持續(xù)時(shí)間中位數(shù)達(dá)13.5個(gè)月[7]。

在Keynote 199臨床試驗(yàn)中，257例mCRPC患者分為PD-L1陽(yáng)性組(133例)、PD-L1陰性組(65例)和骨轉(zhuǎn)移組(59例，骨掃描陽(yáng)性而無(wú)靶病灶，PD-L1陽(yáng)性23例、陰性36例)。接受派姆單抗治療后，3組的中位緩解持續(xù)時(shí)間分別為2.1、1.6和3.2個(gè)月；3組的中位總生存期(overall survival, OS)分別為9.5、7.9和14.1個(gè)月。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，在該臨床試驗(yàn)中，TMB或者PD-L1表達(dá)更高的患者，以及存在MSI-H和DNA dMMR的患者，其前列腺特異抗原(prostate specific antigen, PSA)下降更為顯著[8]。

有研究者對(duì)1 033例前列腺癌患者行基因檢測(cè)顯示，32例患者具有MSI-H/dMMR的表型，6例接受多次基因檢測(cè)的患者中有2例隨著病情進(jìn)展出現(xiàn)了獲得性dMMR改變，表明在前列腺癌進(jìn)展過(guò)程中MSI-H/dMMR表型會(huì)不斷增加[9]。32例MSI-H/dMMR前列腺癌患者中有11例接受了PD-1抗體或者PD-L1抗體治療，PSA下降超過(guò)50%者達(dá)54.5%，其中有4例患者PSA下降超過(guò)99%，效果顯著。在另一項(xiàng)的臨床試驗(yàn)中，14例MSI-H 去勢(shì)抵抗性前列腺癌(castrate-resistant prostate cancer, CRPC)患者接受派姆單抗治療后，PSA下降50%的平均時(shí)間為4 (3～12) 周，其中有3例PSA下降超過(guò)99%。接受影像學(xué)評(píng)估的5例患者中，ORR達(dá)到了60%[10]。因此，雖然mCRPC行ICIs治療整體有效率偏低，但并非完全的“冷”腫瘤，具有TMB及MSI-H/dMMR表型的患者仍能達(dá)到可觀的治療效果。

當(dāng)然，即使在高度選擇的mCRPC患者中仍有約半數(shù)患者無(wú)效。探索這種抗性是如何產(chǎn)生的，受到哪些因素的影響，會(huì)進(jìn)一步提高PD-1抗體或者PD-L1抗體對(duì)MSI-H/dMMR前列腺癌患者的療效。在淋巴細(xì)胞與抗原呈遞細(xì)胞表面結(jié)合時(shí)，PD-1受體可以結(jié)合與PD-L1和PD-L2配體。因此，除針對(duì)PD-1的抗體之外，針對(duì)PD-L1和PD-L2的抗體也能阻斷該通路[11]。在一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，17例mCRPC患者接受抗PD-L1抗體阿維魯單抗的治療，有3例患者PSA倍增時(shí)間得到了延長(zhǎng)[12]。抗PD-1抗體聯(lián)用抗PD-L1或抗PD-L2抗體，多靶點(diǎn)阻斷PD-1/PD-L通路，可能會(huì)有更加顯著的治療效果[11]。

二、細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞抗原-4(CTLA-4)通路抑制劑

CTLA-4主要在CD8+T細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞表達(dá)，是一種共抑制受體，與共刺激受體CD28競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合于抗原呈遞細(xì)胞表面的配體B7-1(CD80)和 B7-2(CD86)，從而抑制T細(xì)胞的活性。它還能通過(guò)增強(qiáng)Treg細(xì)胞的免疫抑制功能從而幫助腫瘤細(xì)胞逃離免疫監(jiān)視[13]。首個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的ICIs是抗CTLA-4抑制劑伊匹單抗[14]。

在轉(zhuǎn)基因腺癌小鼠模型中，首次檢驗(yàn)了CTLA-4抑制劑對(duì)于轉(zhuǎn)移性前列腺癌的效果。該小鼠模型模仿人類前列腺癌的發(fā)病機(jī)制，經(jīng)過(guò)一期切除術(shù)后，分組注射CTLA-4抑制劑或者同型對(duì)照IgG抗體，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間觀察后，對(duì)照組中有97.4%(38/39)腫瘤復(fù)發(fā)，而使用CTLA-4抑制劑的小鼠組中 , 只有44%(17/38)的小鼠腫瘤復(fù)發(fā)[15]。

早期有研究表明，接受伊匹單抗治療的mCRPC患者中，有15%～17%的患者PSA下降50%以上[13,16]。在Ⅲ期臨床試驗(yàn)CA184-043中，之前接受過(guò)化療但又有進(jìn)展的mCRPC患者，先接受骨放療，再分組接受伊匹單抗和安慰劑治療，伊匹單抗組和安慰劑組的OS分別為11.2和10.0個(gè)月；無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(progression-free survival, PFS)分別為4.0和3.1個(gè)月。雖然兩者的OS無(wú)明顯差異，但是伊匹單抗組的PFS較安慰劑組的延長(zhǎng)有顯著性差異。亞組分析顯示，堿性磷酸酶濃度較低、血紅蛋白水平較高或者沒(méi)有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移時(shí)，伊匹單抗組中位OS長(zhǎng)于安慰劑組(22.7個(gè)月vs. 15.8個(gè)月)[17-19]。

為了評(píng)估未接受化療時(shí)伊匹單抗的治療效果，開(kāi)展了臨床試驗(yàn)CA184-095，納入的mCRPC患者均為無(wú)癥狀或輕微癥狀、無(wú)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、未接受化療。在分組使用伊匹單抗和安慰劑后，兩者的OS分別為28.7和29.7個(gè)月；PFS分別為5.6和3.8個(gè)月[20]。與CA184-043試驗(yàn)結(jié)果類似，OS未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，PFS存在顯著性差異。而且，伊匹單抗對(duì)無(wú)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、未接受化療的mCRPC患者療效更加顯著。

三、CTLA-4/PD-1抗體聯(lián)合應(yīng)用

CTLA-4通路抑制劑和PD-1/PD-L通路抑制劑在不同的節(jié)點(diǎn)發(fā)揮作用，聯(lián)合使用可能會(huì)取得更好的治療效果[21]。在Ⅱ期臨床試驗(yàn)Checkmate 650中，mCRPC患者分為兩組：第一組患者之前接受過(guò)新型內(nèi)分泌藥物治療；第二組患者之前除了使用過(guò)新型內(nèi)分泌藥物外，還接受過(guò)化療。兩組患者均接受伊匹單抗和納武單抗的聯(lián)合治療，兩組的ORR分別為26% 和10%，接受過(guò)化療的患者療效更差。而在PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的患者中，兩組的ORR分別為50%和25%，PD-L1陽(yáng)性患者的有效率均顯著增加。此外，該研究中dMMR/DNA同源重組缺陷(homologous recombination deficiency, HRD)/高TMB患者療效更佳[22]。

新型內(nèi)分泌藥物阿比特龍和恩雜魯胺是轉(zhuǎn)移性前列腺癌系統(tǒng)治療重要的一環(huán)。它們的耐藥機(jī)制包括雄激素受體(androgen receptor, AR)基因發(fā)生變異，其中以AR-V7變異最為常見(jiàn)[23]。在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，篩選循環(huán)腫瘤細(xì)胞中AR-V7表達(dá)的mCRPC患者，并聯(lián)合使用伊匹單抗和納武單抗治療。在15例AR-V7陽(yáng)性患者中，6例呈HRD陽(yáng)性。HRD陽(yáng)性患者和HRD陰性的患者中分別有33%和0%的患者PSA下降；ORR分別是40%和0%。所以，聯(lián)合治療對(duì)于HRD陽(yáng)性患者的療效更加顯著[24]。

四、ICIs與其他療法聯(lián)用

放療可使腫瘤抗原的釋放量增加，因此放射治療聯(lián)合ICIs如伊匹單抗等的治療，可具有協(xié)同抗腫瘤的效果[25]。在Ⅲ期臨床試驗(yàn)CA184-107中，mCRPC患者分組接受伊匹單抗單獨(dú)治療和伊匹單抗聯(lián)合外部放射治療。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組中15%的患者PSA下降[13]。分泌粒-巨細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)的腫瘤細(xì)胞可以誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性免疫反應(yīng)，被稱為GVAX瘤苗，在一項(xiàng)研究伊匹單抗聯(lián)用GVAX瘤苗的Ⅰ期臨床試驗(yàn)(NCT01510288)中，12例mCRPC患者注射GVAX瘤苗和伊匹單抗，最后發(fā)現(xiàn)在25%的患者中PSA下降了超過(guò)50%。一項(xiàng)研究伊匹單抗聯(lián)用PSA抗原疫苗治療mCRPC患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，納入了24例未接受化療的mCRPC患者和6例接受過(guò)化療的mCRPC患者，未接受化療的患者中有14例PSA下降，占58%；在接受過(guò)化療的6例患者中，只有1例PSA下降[26]。

隨著材料科學(xué)的進(jìn)步，納米材料可以將ICIs和化療藥物多西他賽共同置入同一個(gè)免疫脂質(zhì)體。該免疫脂質(zhì)體注入荷瘤小鼠體內(nèi)后，不僅能夠大量聚集在腫瘤細(xì)胞周圍，還能對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生更強(qiáng)的殺傷力，為前列腺癌的免疫治療提供了新的思路[27]。此外，多項(xiàng)ICIs聯(lián)合其他類型藥物治療的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行當(dāng)中，Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCT01688492)：阿比特龍+強(qiáng)的松聯(lián)合伊匹單抗治療mCRPC患者；Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCT02020070)：伊匹單抗、地加瑞克和前列腺切除術(shù)聯(lián)合治療，有16例mCRPC患者參與；Ⅲ期臨床試驗(yàn)(NCT03016312)：阿特珠單抗聯(lián)合恩雜魯胺在mCRPC患者中的療效。

五、結(jié)論與展望

繼內(nèi)分泌治療、化療、靶向治療、核素治療等系統(tǒng)治療之后，免疫治療為mCRPC患者提供了新的選擇。上述臨床試驗(yàn)顯示，對(duì)于mCRPC患者，使用ICIs單獨(dú)治療時(shí)，患者具有一些特定因素如高TMB或者具有MSI-H/dMMR特征時(shí)，有效率顯著增加；ICIs之間聯(lián)用或者ICIs聯(lián)合放療或GVAX瘤苗等，甚至ICIs與納米技術(shù)相結(jié)合，有望進(jìn)一步提高ICIs的治療效果。隨著免疫治療的不斷發(fā)展，特別是對(duì)免疫檢查點(diǎn)研究的不斷深入，我們相信，ICIs必將在晚期前列腺癌的治療中發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。