孫玲玲， 陳芝強， 張弛， 李澤云， 羅嘉敏， 林麗珠

1.廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，廣東 廣州 510405

我國是目前世界上肺癌疾病負擔最重的國家。診斷時已經(jīng)為ⅢB～Ⅳ期的非小細胞肺癌(non small cell lung cancer，NSCLC）患者約占肺癌總發(fā)病的45%，其中靶向治療敏感的患者僅約10%。對靶向治療不敏感的ⅢB～Ⅳ期NSCLC患者，化療仍然是主要的治療手段。約75%的肺癌經(jīng)過常規(guī)4～6個療程一線雙藥聯(lián)合方案化療獲得瘤體穩(wěn)定或縮小后，按照指南推薦可選擇觀察并等待，或者維持化療[1]。單藥化療作為美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦的維持治療方案，可有效延緩肺癌進展，其主要藥物包括培美曲塞，吉西他濱，紫杉醇等。隨著維持治療在臨床實踐中的廣泛應用，來自真實世界研究關(guān)于其獲益和風險的結(jié)果給臨床決策帶來了更多思考。一方面，眾多患者因為毒性、就診強度高等在疾病進展期停藥；另一方面，盡管培美曲塞等藥物可以延長無疾病進展生存期，但并不能帶來總生存期的獲益[2-4]。

臨床實踐證明，中醫(yī)藥具有低毒、有效、價廉的獨特優(yōu)勢，維持治療階段是體現(xiàn)中醫(yī)藥療效特點的一個理想切入點，已經(jīng)得到中醫(yī)腫瘤學家的公認[5]。針對維持化療所存在的問題，中醫(yī)藥維持治療的策略主要有兩種，一種是替代，另一種是在維持化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合中醫(yī)藥治療來增效減毒。近年來陸續(xù)開展了一系列中醫(yī)藥維持治療NSCLC的研究。有關(guān)于中醫(yī)藥維持治療對比安慰劑或觀察治療的研究結(jié)果表明，與最佳支持治療、觀察或安慰劑相比，中藥作為維持治療可延長無疾病進展生存期和總生存期、降低疾病進展風險和死亡風險，并且顯著改善體力狀態(tài)和生活質(zhì)量。因此，對于病情穩(wěn)定、部分緩解或一線化療后完全緩解等無進展的患者，包括生活質(zhì)量差的患者，口服中草藥可被視為一種有效、安全的維持治療策略[6-8]。有研究顯示，在維持化療基礎(chǔ)上加入中醫(yī)藥治療可以延長中位無進展生存期，提高體力評分，顯著改善疲勞，降低食欲不振、口干等副反應，改善生存質(zhì)量[9，10]。

中醫(yī)藥維持對比化療維持治療中晚期NSCLC的研究較多，鑒于目前國內(nèi)外尚缺乏相關(guān)的系統(tǒng)評價，本文采用循證醫(yī)學方法，通過對當前可獲得的關(guān)于中醫(yī)藥維持治療對比化療維持治療中晚期NSCLC的研究進行系統(tǒng)評價和Meta分析，以進一步了解目前中醫(yī)藥維持對比化療維持治療中晚期NSCLC的研究現(xiàn)狀。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

計算機檢索CNKI、維普、萬方、PubMed、EMbase和The Cochrane Library數(shù)據(jù)庫公開發(fā)表的關(guān)于中醫(yī)藥維持治療對比維持化療治療中晚期非小細胞肺癌的隨機對照試驗，檢索時間范圍均從建庫起至2019年8月。依據(jù)Cochrane Handbook[11]的檢索策略，本研究的檢索策略如下：中文主題詞搜索條件為“肺癌”AND(“維持治療”O(jiān)R“維持化療”）AND(“中醫(yī)療法”O(jiān)R“中藥療法”）。英文主題詞搜索條件為“Lung cancer”AND(“Maintenance”O(jiān)R“Maintenance Chemotherapy”）AND(“Medicine，Chinese Traditional”O(jiān)R“Drugs，Chinese Herba”）。Google學術(shù)檢索可能遺漏的文獻。從相關(guān)文章的參考文獻中查找可能符合納入標準的文獻，以收集更全面的文獻。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 隨機對照試驗(Randomized Controlled Trial，RCT），發(fā)表語種限中、英文，無論是否采用盲法。

1.2.2 研究對象 經(jīng)病理學或細胞學確診的ⅢB～Ⅳ期NSCLC；一線治療療效評價按照實體瘤RECIST標準[12]評估為疾病無進展，包括完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定；各項檢查指標符合化療適應證。年齡、種族、國籍、性別不限。

1.2.3 干預措施 試驗組采用中醫(yī)藥療法(包括口服中藥湯劑、中藥注射液、口服中成藥）維持治療；對照組單純化療。療程不限。

1.2.4 結(jié)局指標 采用下列一項或多項指標均被納入：①無進展生存期；②總生存期；③中醫(yī)臨床癥候改善率，參照國家藥品監(jiān)督管理局《中藥新藥臨床研究指導原則(試行）》[13]，根據(jù)原發(fā)性肺癌癥狀分級量化表，顯著改善：治療后積分值比治療前積分值下降≥70%；部分改善：治療后積分值比治療前積分值下降≥30%且＜70%；無改善：治療后積分值比治療前積分值增加或者下降＜30%。改善率=(顯著改善例數(shù)+部分改善例數(shù)）/總例數(shù)。④生活質(zhì)量改善率，生活質(zhì)量采用WHO Karnofsky(KPS評分）標準、肺癌患者生存質(zhì)量量表EORTC QLQ-LC43[14]。KPS評分增加≥10分為提高；KPS評分提高或減少＜10分者為穩(wěn)定；KPS評分減少≥10分為下降。生活質(zhì)量改善率=(提高例數(shù)+穩(wěn)定例數(shù)）/總例數(shù)。EORTC QLQLC43中各癥狀領(lǐng)域得分高則生活質(zhì)量差，得分低則生活質(zhì)量好，功能領(lǐng)域、總健康狀況得分高則生活質(zhì)量好，得分低則生活質(zhì)量差。⑤不良反應。

1.3 排除標準

①合并其他腫瘤或有嚴重并發(fā)癥或肝、腎、心臟功能不全；②干預措施受到其他治療措施的干擾；③對化療藥物或中藥藥物過敏；④重復發(fā)表的論文；⑤從文獻中無法獲得可用的數(shù)據(jù)資料；⑥數(shù)據(jù)結(jié)果有明顯錯誤。

1.4 文獻篩選與資料提取

由兩名評價者根據(jù)納排標準獨立篩選和資料提取，如遇分歧則提請第三者。資料提取內(nèi)容主要包括：①納入研究的基本信息，如研究作者及發(fā)表年限；②研究對象的基線特征，包括年齡、性別、樣本量；③治療組和對照組實施的具體方案；④偏倚風險評價的關(guān)鍵要素；⑤主要結(jié)局指標和次要結(jié)局指標數(shù)據(jù)等。

1.5 納入研究的偏倚風險評價

仔細研究經(jīng)篩選后符合要求的文獻，采用Cochrane風險偏倚評價工具5.3.0版從隨機序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法實施、不完整數(shù)據(jù)、選擇性報告、其他偏倚6個方面對納入的RCTs進行評價。每一個條目的評價標準分為3種：低偏倚風險、未知偏倚風險、高偏倚風險。由兩名評價者獨立對文獻質(zhì)量進行評價，如遇分歧則提請第三者。

1.6 統(tǒng)計分析

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進行Meta分析。二分類變量為分析指標者，采用相對風險度(relative risk，RR）表示。各試驗結(jié)果采用卡方檢驗分析其異質(zhì)性，若異質(zhì)性檢驗得出的結(jié)果不具有統(tǒng)計學意義(P≥0.01，I2≤50%），則采用固定效應模型進行Meta分析，反之，若有統(tǒng)計學意義(P＜0.01，I2＞50%），則采用隨機效應模型進行合并分析。無法進行統(tǒng)計的則進行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果及納入研究的基本特征

根據(jù)檢索策略初檢出相關(guān)文獻1 095篇，其中中國知網(wǎng)(CNKI）414篇，萬方數(shù)據(jù)庫250篇，維普數(shù)據(jù)庫237篇，Pubmed 88篇、Cochrane Library 64篇以及Embase 42篇。排除各個數(shù)據(jù)庫累積重復文獻140篇；通過閱讀文題和摘要，排除動物實驗、專家經(jīng)驗、綜述、非RCT試驗和干預措施不符合的文獻855篇；并進一步下載閱讀全文后，排除半隨機對照試驗和不符合結(jié)局指標的文獻90篇，最終共納入符合要求的文獻10篇。共納入受試者650例，其中治療組329例，對照組321例。納入的文獻均提及到年齡、干預措施以及結(jié)局指標。納入研究的具體情況詳見表1。

2.2 納入研究的質(zhì)量評價

納入的10個研究中均提及隨機分組，其中5 項[16-18，20，22]采用隨機數(shù)字表，4 項[15，19，21，24]采用 SPSS軟件生成隨機方案，1項[23]采用計算機產(chǎn)生的隨機數(shù)字。5 項研究[15，19，21，23，24]提及分配隱藏。10 項研究均未描述是否采用盲法，因用藥方式不一致，實施盲法可能性低。2項研究[17，20]未提及隨訪。5篇文獻[15，19，21，23，24]Jadad 積分為 5 分，為較高質(zhì)量文獻，其余5篇文獻Jadad積分為2～3分，研究質(zhì)量較低。納入研究的質(zhì)量評價見圖2，3。

2.3 系統(tǒng)評價及薈萃分析結(jié)果

2.3.1 無進展生存期

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Flow chart of literature screening

表1 納入研究的基本特征Table 1 Basic characteristics of the included studies

圖2 偏倚風險分布圖Figure 2 Bias risk distribution graph

圖3 納入研究偏倚風險評估明細（對每個文獻進行質(zhì)量評價。+，低偏倚風險；?未知偏倚風險；-，高偏倚風險）Figure 3 Detailed risk assessment of bias included in the study（judgements about each methodological quality item for each included study.+：low risk of bias；?：unclear risk of bias；-：high risk of bias）

有7項研究報道了中位無進展生存期或平均無進展生存期，因大部分研究未列出HR及95%CI，故不進行meta分析，僅采用描述性分析，除了李超等[20]的研究外，余研究中醫(yī)藥維持與化療維持對比在無疾病進展生存期方面無明顯差異。

3項研究報道了總生存期情況。Jiang等[23]研究顯示，中藥維持治療組總生存期為21.5月，化療維持組總生存期為18.8月，兩組對比無統(tǒng)計學意義。關(guān)榮等[16]研究顯示，中藥維持治療組總生存期為16.2月，化療維持組總生存期為15.5月，兩組對比無統(tǒng)計學意義。劉苓霜等[22]研究顯示，中藥維持治療組總生存期為18.8月，兩組對比化療維持組總生存期為16.7月，兩組對比無統(tǒng)計學意義。

表2 納入研究的無進展生存期比較Table2 Progression-free survival between two groups of the included studies

2.3.2 中醫(yī)臨床癥候改善率

4 項研究[15，18，21，24]對兩組的中醫(yī)臨床癥候進行了比較，4項研究之間異質(zhì)性檢驗結(jié)果表明文獻數(shù)據(jù)之間一致性良好(P=0.51，I2=0%），采用固定效應模型。Meta分析結(jié)果顯示，中醫(yī)藥維持治療與維持化療比較，中醫(yī)臨床癥候改善率差異有統(tǒng)計學意義[RR=2.29，95%CI(1.59，3.30），P＜ 0.000 01]，提示中醫(yī)組中醫(yī)癥候改善率高于化療對照組，是化療對照組的2.29倍(圖4）。

2.3.3 生活質(zhì)量評價

(1）KPS評分

圖4 中醫(yī)癥候改善率森林圖Figure 4 Forest chart of improvement rate of TCM symptoms

5項研究[15-18，24]采用KPS評分評價生活質(zhì)量，5項研究之間異質(zhì)性檢驗結(jié)果表明文獻數(shù)據(jù)之間一致性尚可(P=0.13，I2=44%），采用固定效應模型。Meta分析結(jié)果顯示，中醫(yī)藥維持治療與維持化療比較，改善KPS的有效率差異有統(tǒng)計學意義[RR=1.72，95%CI(1.37，2.16），P＜ 0.000 1]，提示中醫(yī)藥維持改善KPS的療效是維持化療的1.72倍，中醫(yī)組與化療組對照可明顯提高患者生活質(zhì)量，見圖5。

圖5 生活質(zhì)量森林圖（KPS）Figure 5 Forest chart of improvement rate of KPS

(2）EORTC QLQ－LC43評分

5 項研究[19-21，23，24]采用生存質(zhì)量量表 EORTC QLQ-LC43評價生活質(zhì)量。幾項研究均提到，治療后中藥組功能領(lǐng)域及總健康領(lǐng)域得分均高于對照組，其中社會、認知功能兩組間并無差異，軀體、角色、情緒功能領(lǐng)域及總健康狀況差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01）；中藥組經(jīng)濟困難、各癥狀領(lǐng)域及肺癌子量表各領(lǐng)域平均秩次均低于對照組。但因不同研究的統(tǒng)計學方法不同，不能做進一步meta分析。

2.3.4 不良反應

4項研究[15-18]報道了不良反應，中藥組未出現(xiàn)不良反應，化療組以骨髓抑制和消化道副反應為主，無嚴重的肝腎功能損害。

2.4 敏感性分析

依次剔除不同的研究后，再對剩余的研究重新進行Meta分析，結(jié)果與未排除前相比無明顯差異(表3，表4）；用隨機效應模型對本研究進行再次分析，結(jié)果與固定效應模型的分析結(jié)果基本相同(表5）。敏感性分析結(jié)果顯示本次研究結(jié)果較為穩(wěn)定，可以作為參考。

3 討論

本次研究檢索了目前已發(fā)表的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥維持與化療維持相比，在無疾病生存期和總生存期方面作用可能相當。與維持化療比較，中醫(yī)藥在改善中醫(yī)臨床癥候和生存質(zhì)量方面具有優(yōu)勢。本研究所納入的研究數(shù)量較少，質(zhì)量均較低，且均在中國開展。目前有限的證據(jù)表明中醫(yī)藥對比化療維持治療中晚期NSCLC可能具有提高生存質(zhì)量的優(yōu)勢，但在無疾病進展生存期方面仍需要更多數(shù)據(jù)。中醫(yī)藥維持治療NSCLC是一種可行的方法，特別是對于那些因放、化療和靶向治療不耐受而終止治療的中晚期NSCLC患者，可讓他們獲得維持治療的機會。

表3 中醫(yī)癥候改善率敏感性分析Table 3 Sensitivity analysis of improvement rate of TCM symptoms

表4 KPS改善敏感性分析Table 4 Sensitivity analysis of improvement rate of KPS

表5 隨機效應模型下分析結(jié)果Table 5 Analysis results under random effects model

通過大量的真實世界臨床實踐，可以看出維持治療作為中醫(yī)藥治療肺癌的切入點已經(jīng)得到中醫(yī)腫瘤學家的認可。如王笑民等[5]認為氣血不足，邪氣不散是癌癥的原因，癌癥本身和持續(xù)治療(手術(shù)、化療、化療等）所引起的消耗也會導致癌癥的發(fā)生。腫瘤能否得到控制，取決于人體內(nèi)部環(huán)境的平衡。當平衡被打破時，腫瘤會復發(fā)或發(fā)展。因此，中晚期NSCLC一線化療后的維持治療應遵循加強機體抵抗力和消除致病因素的原則。中醫(yī)藥的整體觀念可以將加強機體抵抗力與中醫(yī)解毒抗癌、消除致病因素相結(jié)合，是腫瘤與內(nèi)環(huán)境維持平衡的原則。

鑒于開展臨床隨機對照研究的困難性，近年來也開展了一些中醫(yī)藥維持治療對比化療維持的隊列研究。薛娜等[25]回顧性分析了中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院的病歷，按照有無中藥介入分為中藥組和對照組，結(jié)果顯示中藥組的PFS為5.6月，比對照組的3月有明顯延長，兩組基線特征雖一致，但兩組維持治療期間是否接受西醫(yī)維持治療未進行表述，限制了證據(jù)的可信性。林麗珠課題組前期進行的小樣本研究(71例）研究表明，中藥益氣除痰法方案與維持化療進行比較，兩組基線基本一致，PFS無明顯差異，化療組有約20%的中重度骨髓抑制發(fā)生[26]。伍曉慧等[27]分析了106例中晚期NSCLC中醫(yī)藥維持對比化療維持的療效，結(jié)果表明中藥組的PFS為5.17月，化療組的PFS為6.33月，兩組比較無統(tǒng)計學意義。以上小樣本的研究進一步佐證了中藥維持治療的療效，在PFS方面可能與化療療效相當。

中醫(yī)講究辨證論治，中藥及其復方化學成分復雜，多通過多系統(tǒng)、多方面、多靶點協(xié)同作用。目前中醫(yī)藥用于維持治療NSCLC作用機制的研究機理尚處于探索階段，現(xiàn)有的現(xiàn)代藥理研究結(jié)果表明，中醫(yī)藥維持治療NSCLC的主要作用機制可能包括以下幾個方面：中藥可抑制腫瘤細胞增殖、阻滯細胞周期、誘導腫瘤細胞分化和凋亡；下調(diào)血管內(nèi)皮細胞生長因子表達，抑制腫瘤血管生成；干預NSCLC外周血免疫逃逸相關(guān)因子，抑制NSCLC患者發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移；提高免疫功能，間接抑制癌細胞；逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞多藥耐藥，有利于化療藥物的增效減毒[28，29]。

本研究所納入的10項試驗之間同質(zhì)性良好，組間均衡性較好，具有可比性，適宜進行合并分析。但經(jīng)質(zhì)量評價和風險偏倚評估分析顯示本研究所納入的10項RCTs均存在一定的方法學缺陷，樣本量較小，方法學報告不充分，因此論證強度較弱，可能會產(chǎn)生結(jié)果偏倚。因此，目前的這些證據(jù)還不足以將中醫(yī)藥療法推薦為NSCLC維持治療的常規(guī)療法，仍有待于高質(zhì)量的臨床研究的結(jié)果來論證，今后的研究應注意提高研究的方法學質(zhì)量，并且采用中醫(yī)藥臨床隨機對照試驗告規(guī)范(Consort for TCM）來進行規(guī)范報告[30]；另外，真實世界研究方法也是中醫(yī)藥維持治療中晚期NSCLC臨床研究的一個選擇。

綜上，中醫(yī)藥維持治療NSCLC可能是中晚期NSCLC維持化療的一種替代方法，值得進一步深入研究。