譚西英 王 宇 李 欣 郭志勇

新鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院 新鄉(xiāng)醫(yī)學院附屬人民醫(yī)院，河南 新鄉(xiāng) 453000

2型糖尿病(type 2 diabetes)是一種嚴重影響人健康和壽命的慢性代謝性疾病，長期血糖控制不佳易導致糖尿病神經病變(diabetic neuropathy，DN)[1]。近年來國內外學者對糖尿病周圍神經損傷的研究報道較多，隨著人們對“糖尿病腦病”研究的不斷深入，由糖尿病引起的中樞神經損傷日益成為研究熱點。國內外多項研究認為糖尿病對中樞神經系統(tǒng)的影響是多方面的，如增加卒中風險、影響卒中預后、增加腦白質病變(white matter lesions，WMIs)風險、加速腦萎縮、影響認知行為能力等。通過復習國內外文獻，對中樞神經系統(tǒng)損傷的研究工具多是大體結構影像學及心理量表測評研究等，而在神經系統(tǒng)發(fā)生肉眼可見的結構改變之前腦組織可能已出現(xiàn)微觀結構的改變或組織代謝異常，心理量表測評往往受測試個體主觀因素、文化程度、社會背景等諸多因素的影響而導致其信度和效度受到一定的質疑，因此上述研究工具的應用有一定的局限性。MRS技術是一種可以在人體上無創(chuàng)性地檢測細胞代謝物變化的磁共振功能成像技術，而某種代謝物的變化能間接反映感興趣腦區(qū)神經元的完整性和組織損傷特點[2]，從而能為中樞神經系統(tǒng)損傷的評估提供量化指標，20世紀90年代被廣泛應用于腦科學的臨床和科研。1H-MRS能檢測的代謝物主要包括NAA、Cho、Cr等，其中NAA主要存在于神經元，為神經元的標志物，其濃度變化反映了神經元結構、功能狀態(tài)和數量的變化情況，濃度降低可能與神經元的結構破壞缺失、功能狀態(tài)異常、細胞體能量代謝障礙以及軸索的結構和功能異常等因素有關[3]。Cho主要存在于細胞膜，主要參與細胞膜的合成與降解等，Cho升高具有病理學意義，往往提示細胞膜結構破壞等，亦可能與神經退行性變及腦損害所致的反應性膠質細胞增生和星狀細胞增多有關[4]。Cr在神經細胞和膠質細胞中均等量存在，通常不受各種生理或病理狀態(tài)的影響，常被用作其他代謝物比較的參照物。本研究以質子磁共振波譜分析技術(1H-MRS)評價感興趣區(qū)(region of interest，ROI)神經元結構和功能代謝的特點，以期為2型糖尿病患者中樞系統(tǒng)損害的神經生物學研究提供參考。

1 對象和方法

1.1研究對象選取2016-11—2019-07在新鄉(xiāng)醫(yī)學院附屬人民醫(yī)院、河南大學第一附屬醫(yī)院神經內科和內分泌科住院的血糖控制不佳的42例2型糖尿病患者(研究組)。入組標準：(1)臨床確診糖尿病[5]，病程3～5 a；(2)生活習慣不佳，未飲食控制，未服藥或注射胰島素調控血糖；(3)門診或入院后檢測血糖持續(xù)較高(空腹血糖>7.0 mmol/L，糖化血紅蛋白百分比>7.0%)，尿酮體陰性；(4)至少1周內未服用可能影響腦內生化代謝的藥物；(5)年齡18～80歲。排除標準：(1)有腦外傷、顱內感染、神經系統(tǒng)發(fā)育異常、癥狀性腦卒中等病史；(2)MRI檢查禁忌者；(3)合并高血壓等慢性病及嚴重心、肺疾病、腎功能障礙及內分泌疾病者；(4)酒精、藥物或毒品依賴者；(5)精神發(fā)育遲滯和癡呆患者。

對照組為自愿參加本研究的健康志愿者，共入組40例，無MRI檢查禁忌。研究組和對照組雙下肢動脈彩超和肌電圖均未見明顯異常，2組在年齡、性別構成、體重指數、口腔溫度等方面差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，空腹血糖和糖化血紅蛋白百分比差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組一般資料比較Table 1 Comparison of general data of two groups

1.2方法采用病例-對照研究設計進行橫斷面研究。所有入組對象入組時登記性別、年齡、病程、體重指數等，入院第2天空腹檢測血糖和糖化血紅蛋白百分比(HbAlc%)。所有入組對象均在入組當天完成雙下肢動脈彩超和肌電圖檢查。MRI及1H-MRS檢查：采用Philips achieva 3.0T磁共振成像系統(tǒng)及美國HMRI磁共振波譜中心的腦MRS定位法精確定位，采用FSE序列行多體素2D1H-MRS掃描，分別選取雙側內囊、丘腦、前額葉白質對稱部位相同容積的感興趣區(qū)，用計算機自帶軟件自動測量NAA、Cho、Cr的峰下面積，以Cr峰為參照，自動完成NAA/Cr、Cho/Cr的計算(圖1)。

圖1 MRS定位法及波普曲線Figure 1 MRS localization method and Popper curve

2 結果

研究組雙側內囊、雙側丘腦和雙側前額葉白質NAA/Cr值均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；研究組左側內囊、雙側丘腦和雙側前額葉白質Cho/Cr值均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；研究組右側內囊Cho/Cr值與對照組相比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組內囊、丘腦和前額葉白質各指標比較Table 2 Comparison of the indexes of internal capsule，thalamus and prefrontal lobe white matter between two

3 討論

中國2013糖尿病的患病率約10.4%[1]，未診斷的糖尿病可能高達63%[6]，保守估計18歲以上的糖尿病患者可能超過1億，成為嚴重的公共衛(wèi)生問題。由糖尿病引起的各系統(tǒng)并發(fā)癥成為糖尿病患者預后不佳甚至死亡的主要病因。中國國家卒中登記(China National Stroke Resistry，CNSR)數據顯示，糖尿病是缺血性腦卒中患者預后不良的重要危險因素，是腦卒中患者發(fā)病6個月發(fā)生死亡或生活依賴的獨立危險因素[7-8]。MASANA等[9]報道2型糖尿病者發(fā)生WMLs的概率較高，且2型糖尿病患者血糖控制情況與WMLs的嚴重程度相關。HANYU等[10]用MRI圖像人工計算法測量證實了2型糖尿病患者內囊及杏仁核體積萎縮明顯。20世紀20年代，MILE和ROOT首先報道糖尿病影響認知功能，近幾年對2型糖尿病認知行為的研究多集中在其對注意、執(zhí)行功能、信息加工速度以及記憶功能等方面[8，10-12]。上述研究的研究對象多是發(fā)病5 a以上的糖尿病患者，且多是大體影像學及心理量表測評研究，推測在神經系統(tǒng)發(fā)生肉眼可見的結構改變之前腦組織可能已出現(xiàn)微觀結構的改變或組織代謝異常，本研究采用無創(chuàng)的磁共振波譜分析技術，通過檢測常見的生化代謝物的濃度變化間接推斷神經元的完整性及代謝特點，從而深入到分子水平探討糖尿病中樞神經損傷的特點。本研究中感興趣腦區(qū)與人的言語、運動、感覺、高級智能、情緒情感、生物節(jié)律等密切相關，感興趣腦區(qū)均定位于神經傳導的第一或第二級神經元，采用多體素技術能在一個層面上同時采集多個感興趣腦區(qū)的信號，避免了多次信號采集和多次自動計算導致的實驗誤差，從而保證了實驗準確性和可重復性。

糖尿病神經病變?yōu)樘悄虿〉某Ｒ姴l(fā)癥之一，多數研究認為長期血糖控制不佳多導致感覺異常、疼痛等周圍神經并發(fā)癥，甚至出現(xiàn)腦神經損傷而嚴重影響患者的生活質量[13]，且周圍神經并發(fā)癥多出現(xiàn)在首次發(fā)現(xiàn)糖尿病6～7 a以后。本研究入組對象均在試驗前完善了肌電圖和四肢血管彩超等檢查，結果均未見明顯異常，入組患者亦均無感覺異常、疼痛等不適主訴，由此推斷血糖控制不佳的2型糖尿病患者5 a內發(fā)生周圍神經并發(fā)癥的概率極低，與POP-BUSUI等[15]的研究基本一致。而對內囊、丘腦和前額葉的多腦區(qū)波譜分析研究則得出有統(tǒng)計意義的結果，結果顯示除研究組右側內囊Cho/Cr值與對照組差異無統(tǒng)計學意義外，研究組NAA/Cr值和Cho/Cr值在3個感興趣腦區(qū)與對照組比較差異均有統(tǒng)計學意義，因此推測血糖控制不佳的病程3～5 a的2型糖尿病患者可能存在大量神經元結構破壞、功能異常等損害，亦可能出現(xiàn)由結構損害導致的膠質細胞增生和星狀細胞增多等病理改變，且上述改變可能先于周圍神經損傷發(fā)生。由于其起病緩慢，臨床癥狀不典型，早期對人的認知和社會功能影響較小，往往被臨床醫(yī)生忽略，因此有被大量漏診的可能[16-17]。有關2型糖尿病患者NAA濃度降低和Cho濃度升高的機制目前尚不清楚。近30年大量的基礎實驗和臨床研究均顯示持久的高血糖引起的代謝途徑異常(如多元醇途徑激活、蛋白激酶C、晚期糖基化終末產物途徑、己糖胺途徑、過氧化物酶激活受體途徑等[18-20])及血管損害在糖尿病神經損傷中起主要作用，上述代謝途徑不僅可單損害神經細胞及其傳導束，它們共同作用亦可導致線粒體功能障礙，而NAA作為神經元的標志物，主要在線粒體合成，因此推斷線粒體的功能狀態(tài)異?？赡芘c2型糖尿病患者NAA減少有關；NAA是天門冬氨酸轉化為谷氨酸的中間產物，主要參與神經肽和脂質的合成，因此不能排除2型糖尿病患者在這些合成代謝過程中存在NAA消耗增多的可能[21]。除上述代謝途徑異常外，糖尿病患者的胰島素敏感性和抵抗、炎癥反應也可能參與中樞神經系統(tǒng)損傷的發(fā)生發(fā)展。雖然胰島素不直接調節(jié)葡萄糖在神經系統(tǒng)中的轉運，但它作為一種高活性的神經營養(yǎng)因子在維持神經細胞的完整性方面具有很強的活性作用，因此糖尿病患者胰島素代謝紊亂與糖尿病的神經損傷密切相關。胰島素受體在各類神經元和線粒體中高度表達，在施萬細胞膜和神經纖維結富集[22]，推測糖尿病患者胰島素受體的代謝異常可能通過某種代謝途徑導致中樞神經系統(tǒng)損害的發(fā)生。2型糖尿病患者多與年齡相關，據報道人的小動脈從十幾歲開始即開始出現(xiàn)緩慢的動脈硬化改變[23-24]，年齡越大硬化程度越重[25-28]，腦血管的儲備功能越弱，供血越差，因此上述感興趣腦區(qū)不同程度的腦供血不足引起的缺血缺氧及繼發(fā)的膠質細胞增生等改變也可能與NAA濃度降低和Cho濃度升高相關[29-30]。通過查閱國內外文獻，目前尚未見糖尿病中樞神經系統(tǒng)損傷有關的高靈敏度和高準確性篩查工具的報道[31-32]，本研究顯示3個感興趣腦區(qū)的雙側NAA/Cr值在研究組和對照組之間差異均有統(tǒng)計學意義，因此推測NAA/Cr值或可作為一種客觀定量的指標用于糖尿病早期中樞神經系統(tǒng)損傷的篩查工具，其檢測的信度和效度評價尚需要擴大樣本量、擴大研究腦區(qū)及進行多中心的研究進一步證實。

目前有關糖尿病患者中樞神經系統(tǒng)損傷的研究相對較少，有效的客觀評價工具相對不足，尚需要進一步優(yōu)化試驗設計、擴大樣本量及進行多中心綜合研究等。