莊曉峰，高 瑩，吳亞杰，董 倩，郭遠(yuǎn)林，李建軍

根據(jù)國(guó)家心血管病中心流行病調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)目前冠心病人數(shù)有1 100萬人，心血管疾病死亡率仍居首位，高于腫瘤及其他疾病[1]。低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的重要因素之一。富含膽固醇的LDL-C進(jìn)入血管壁內(nèi)是動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)環(huán)節(jié)，LDL-C在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)生發(fā)展的各個(gè)環(huán)節(jié)均發(fā)揮重要作用。Meta分析結(jié)果顯示，接受他汀類藥物治療的病人LDL-C每降低1 mmol/L，5年內(nèi)主要心血管事件降低21%[2]。但治療現(xiàn)狀是仍有相當(dāng)一部分使用他汀類藥物或聯(lián)用依折麥布治療的冠心病病人未達(dá)到理想的LDL-C達(dá)標(biāo)率，尤其是家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolemia，F(xiàn)H)合并冠心病病人。FH以 LDL-C水平極高、早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病(ASCVD)為特點(diǎn)，可分為純合表型FH(HoFH)和雜合表型FH(HeFH)，這一類病人即使強(qiáng)化他汀或聯(lián)用依折麥布治療通常也很難使LDL-C達(dá)標(biāo)。同時(shí)，盡管現(xiàn)有他汀類藥物引起的嚴(yán)重并發(fā)癥如橫紋肌溶解比較罕見[3]，但高達(dá)10%～15%的他汀類藥物相關(guān)肌肉癥狀，已嚴(yán)重影響許多病人服用他汀類藥物的依從性和他汀類藥物使用劑量[4]。這也是非FH病人LDL-C不達(dá)標(biāo)的重要原因。依洛尤單抗作為一種抗前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(PCSK9)單克隆抗體，可通過抑制PCSK9進(jìn)一步阻止低密度脂蛋白受體(LDLR)降解，從而調(diào)節(jié)血漿LDL-C代謝。依洛尤單抗注射液是2019年獲準(zhǔn)在我國(guó)上市的新藥。本研究選取已經(jīng)服用最大耐受量他汀類藥物(或聯(lián)合依折麥布)治療仍未達(dá)標(biāo)的高膽固醇血癥病人，給予依洛尤單抗注射液治療，觀察其LDL-C降低效果和達(dá)標(biāo)率。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月—2020年1月中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院血脂中心病房或門診收治的53例LDL-C未達(dá)標(biāo)的合并冠心病的高膽固醇血癥病人，其中男43例，女10例；年齡13～71歲；其中HoFH 6例，HeFH 32例，非FH 15例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影或冠狀動(dòng)脈CT證實(shí)左主干、左前降支、左回旋支、右冠狀動(dòng)脈單支或多支血管主干狹窄≥50%，確診為冠心??；②長(zhǎng)期服用他汀類藥物或聯(lián)用依折麥布治療至少8～12周，或是不能耐受他汀類藥物而減量甚至停用病人，連續(xù)兩次檢測(cè)LDL-C≥1.4 mmol/L；③HeFH診斷標(biāo)準(zhǔn)參照荷蘭評(píng)分[5]，HoFH診斷標(biāo)準(zhǔn)參照歐洲動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn)[6]；④丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)<50 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)<40 U/L，肌酸肌酶(CK)<200 U/L；⑤病人或家屬知情同意，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重肝、腎等重要器官病變病人；②急性腦梗死、急性心肌梗死病人；③嚴(yán)重感染或凝血功能異常病人。

1.2 治療方法 將53例LDL-C未達(dá)標(biāo)冠心病病人按照疾病原因分為HoFH組(6例)、HeFH組(32例)、非FH組(15例)，3組均給予依洛尤單抗注射液(規(guī)格：每支140 mg)140 mg單次皮下注射，同時(shí)繼續(xù)服用原來的他汀類藥物或聯(lián)用依折麥布治療方案。

1.3 觀察指標(biāo) 采用住院及門診的形式對(duì)病人單次依洛尤單抗注射治療后1周、2周、3周、4周進(jìn)行隨訪。①收集所有病人未服用任何降脂藥物、初始治療前的LDL-C值作為基線LDL-C值，服用他汀類藥物或聯(lián)用依折麥布至少8～12周后的LDL-C值作為治療前LDL-C值，以及依洛尤單抗注射后第7天、第14天、第21天、第28天抽血檢測(cè)LDL-C值分別作為第1周、第2周、第3周、第4周的LDL-C值。采用Friedewald公式計(jì)算，LDL-C(mmol/L)=TC-HDL-C-(TG/2.2)。②收集所有病人服用他汀類藥物或依折麥布前的基線脂蛋白(a)[Lp(a)]值。③依洛尤單抗注射后第7天、第14天、第21天、第28天均測(cè)定CK、ALT、AST等生化指標(biāo)。

2 結(jié) 果

2.1 3組一般資料比較 非FH組年齡最大、基線LDL-C最低，HoFH組年齡最小、基線LDL-C最高，3組年齡、基線LDL-C比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。非FH組、HeFH組、HoFH組男性比例有上升趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，3組基線Lp(a)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。HoFH組、HeFH組病人均服用他汀類藥物(阿托伐他汀40 mg或瑞舒伐他汀20 mg，每日1次)、依折麥布(10 mg，每日1次)，而非FH組有5例病人因他汀類藥物相關(guān)肌肉癥狀、無CK升高而停用他汀類藥物，1例肝臟ALT升高但未超過3倍而停用他汀類藥物，10例病人院外醫(yī)囑未給予依折麥布。詳見表1。

表1 3組一般資料比較

2.2 3組治療前后LDL-C水平比較 3組治療前及治療后第1周、第2周、第3周、第4周經(jīng)重復(fù)測(cè)量的方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。HoFH組治療后第1周、第2周LDL-C均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療后第3周、第4周與治療前比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。HeFH組治療后第1周、第2周、第3周LDL-C均低于治療前(P<0.05)，治療后第3周LDL-C高于治療后第1周(P<0.05)，至第4周LDL-C仍有降低趨勢(shì)，但與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。非FH組治療后第1周、第2周、第3周LDL-C均低于治療前(P<0.05)，治療后第2周、第3周LDL-C高于第1周(P<0.05)，治療后第3周LDL-C高于第2周(P<0.05)，治療后第4周LDL-C與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 3組治療前后LDL-C水平比較(±s) 單位：mmol/L

2.3 3組治療后第1周～第4周LDL-C降低幅度比較 HeFH組、非FH組治療后第1周、第2周、第3周LDL-C降幅均大于HoFH組(P<0.05)。HeFH組、非FH組、HoFH組治療后第4周LDL-C降幅較前3周小，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而HoFH組治療后第1周～第3周LDL-C降幅比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表3。

表3 3組治療后第1周～第4周LDL-C降低幅度比較(±s) 單位：%

2.4 3組LDL-C達(dá)標(biāo)率比較 以LDL-C<1.4 mmol/L為達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)，HoFH組治療后第1周～第4周LDL-C均未達(dá)標(biāo)。HeFH組、非FH組治療后第1周、第2周維持較高LDL-C達(dá)標(biāo)率，第3周略有下降，但前3周LDL-C達(dá)標(biāo)率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，第4周明顯下降，較前3周LDL-C達(dá)標(biāo)率降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。HeFH組與非FH組治療后第1周～第4周LDL-C達(dá)標(biāo)率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表4。

表4 3組LDL-C達(dá)標(biāo)率比較 單位：%

2.5 單次依洛尤單抗注射后的不良反應(yīng) 3組治療前及治療后第1周、第2周、第3周、第4周均未發(fā)現(xiàn)有病人出現(xiàn)肌肉癥狀，AST、ALT、CK均在正常范圍內(nèi)。

3 討 論

高膽固醇血癥是ASCVD的主要病因之一，三分之一的冠心病歸因于高膽固醇血癥[7]。臨床評(píng)價(jià)和治療高膽固醇血癥的主要指標(biāo)是LDL-C。LDL-C顆粒由高含量膽固醇、低含量三酰甘油和載脂蛋白B-100(ApoB-100)構(gòu)成，作為配體能與低密度脂蛋白(LDL)受體結(jié)合。臨床上血清LDL-C指標(biāo)是LDL顆粒攜帶膽固醇數(shù)量的估測(cè)，常用來估計(jì)循環(huán)LDL濃度，也是含載脂蛋白B(ApoB)的脂蛋白中數(shù)量最多的一種。LDL-C直接參與ASCVD的啟動(dòng)與進(jìn)展，其病理機(jī)制是循環(huán)LDL顆粒進(jìn)入血管內(nèi)膜，他們被間質(zhì)蛋白聚糖保留，然后LDL經(jīng)歷了結(jié)構(gòu)修飾，使其易于被巨噬細(xì)胞攻擊。巨噬細(xì)胞攝取修飾過的LDL顆粒，從而被轉(zhuǎn)化為富含脂質(zhì)的泡沫細(xì)胞。大量泡沫細(xì)胞的積累會(huì)引起脂肪條紋。一些泡沫細(xì)胞死亡，并將膽固醇酯釋放到間質(zhì)中，隨著時(shí)間積累，細(xì)胞外脂質(zhì)的核心會(huì)擴(kuò)展。隨后中層平滑肌細(xì)胞開始產(chǎn)生纖維結(jié)締組織。這種組織形成了脂肪條紋的覆蓋層。此時(shí)病變稱為纖維斑塊。持續(xù)LDL-C滲透入血管壁將導(dǎo)致斑塊進(jìn)展，數(shù)年后粥樣斑塊退化成復(fù)雜病變，變得不穩(wěn)定、易于破裂。大量流行病學(xué)研究和臨床試驗(yàn)也證實(shí)血清LDL與ASCVD風(fēng)險(xiǎn)呈線性相關(guān)[2，8]。研究發(fā)現(xiàn)，LDL-C與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的因果關(guān)系取決于LDL-C水平和累積暴露時(shí)間，用年齡乘以LDL-C水平可以計(jì)算出總動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)荷，這是影響心血管事件的關(guān)鍵指標(biāo)[9]。FH病人隨累積LDL-C負(fù)擔(dān)不斷加重，冠心病發(fā)生率呈線性上升，發(fā)病年齡呈年輕化。因此，本研究入選的冠心病病人中，HoFH組基線LDL-C最高，發(fā)病年齡最小，而HeFH組基線LDL-C次之，發(fā)病年齡次之，非FH則基線LDL-C最低，發(fā)病年齡最大。美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)指南已推薦使用他汀類藥物作為有臨床ASCVD高脂血癥的一線治療方案。中強(qiáng)度、高強(qiáng)度他汀類藥物總體降低LDL-C幅度分別為30%、50%。臨床實(shí)踐中，降脂治療達(dá)到“更低更好”LDL-C目標(biāo)(<1.4 mmol/L)，2019年歐洲心臟病協(xié)會(huì)降脂指南也推薦ASCVD極高危病人的LDL-C目標(biāo)值為<1.4 mmol/L，但他汀類藥物治療獲益時(shí)常受限于高劑量他汀類藥物治療抵抗或耐受性。其他非他汀類藥物治療包括膽汁酸樹脂螯合劑、膽固醇吸收抑制劑(依折麥布)、貝特類藥物、煙酸和omega-3 多不飽和脂肪酸，但這些藥物在改善心血管疾病預(yù)后方面明顯劣于他汀類藥物[5，10]。PCSK9抑制劑(PCSK9i)作為一種降脂新藥，如依洛尤單抗、阿莫羅布單抗，可通過抑制PCSK9介導(dǎo)LDL-C受體降解而增加肝臟LDL-C受體數(shù)量，從而降低血循環(huán)LDL-C水平。臨床試驗(yàn)顯示，他汀類藥物加用PCSK9i能進(jìn)一步降低LDL-C幅度至64%，已超過現(xiàn)有藥物的降幅。PCSK9i可以在他汀類藥物基礎(chǔ)上進(jìn)一步減少ASCVD事件發(fā)生[11-12]。本研究采用的依洛尤單抗注射液是最早被我國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)管局(FDA)審批臨床使用的PCSK9i藥物，一般使用方法是每2周皮下注射140 mg或每月1次注射420 mg，能在2～4 d內(nèi)達(dá)到最大藥物血清濃度，4 h內(nèi)即可對(duì)游離PCSK9蛋白產(chǎn)生最大限度抑制作用。它穩(wěn)態(tài)時(shí)的平均表觀半衰期為11～17 d，生物利用度約為72%[13]。但依洛尤單抗注射液治療HoFH病人療效差，由于超過95%的HoFH病人致病基因是LDL受體基因突變，這類病人通常LDL受體功能缺失或嚴(yán)重缺陷，影響PCSK9i療效[14]。PCSK9i在LDL受體缺失的HoFH病人中不具有降低LDL-C的作用，在LDL嚴(yán)重缺陷的HoFH病人小樣本研究發(fā)現(xiàn)可以降低(26.3±20.0)%LDL-C[15]，除非是極少數(shù)致病基因?yàn)镻SCK9i突變的 HoFH病人可獲得良好效果。故本研究中也發(fā)現(xiàn)HoFH病人加用依洛尤單抗注射液后LDL-C略有降低，但均未達(dá)標(biāo)。國(guó)外針對(duì)真實(shí)世界使用PCSK9i包括依洛尤單抗注射液、阿莫羅布單抗治療的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，HeFH與非FH病人LDL-C降低幅度分別為59%、60%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；以LDL-C<1.8 mmol/L為達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)，總體達(dá)標(biāo)率為58%；有10%病人出現(xiàn)骨骼肌癥狀、流感樣癥狀，有15%病人中斷治療[16]。本研究發(fā)現(xiàn)HeFH組、非FH組給予依洛尤單抗注射液治療后LDL-C降低，治療后第2周降幅分別為60.4%、51.7%，以LDL-C<1.4 mmol/L為達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)，HeFH與非FH病人2周達(dá)標(biāo)率仍然很高，分別為75.0%、80.0%，HeFH組與非FH組治療后第1周～第4周LDL-C達(dá)標(biāo)率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究未發(fā)現(xiàn)有肌肉癥狀、流感癥狀，也無肝酶異常、CK異常。

美國(guó)一項(xiàng)PCSK9i治療HeFH或臨床ASCVD病人的預(yù)算分析表明，PCSK9i作為他汀類藥物附加治療高膽固醇血癥與其他已發(fā)布的生物制劑比較是偏低的，據(jù)統(tǒng)計(jì)，絕大多數(shù)病人每月自費(fèi)57美元，因無力承擔(dān)費(fèi)用而中斷治療病人的比例只占2.3%，隨著藥價(jià)下降或折扣將進(jìn)一步減少預(yù)算[17-18]。PCSK9i在國(guó)內(nèi)大部分省市未進(jìn)入醫(yī)保目錄，病人支付能力有限，多數(shù)病人因經(jīng)濟(jì)原因拒絕使用PCSK9i。本研究發(fā)現(xiàn)，在單次給藥第3周時(shí)，HeFH組和非FH組病人治療后第3周時(shí)LDL-C達(dá)標(biāo)率仍能達(dá)到68.4%、60.0%，與前2周LDL-C達(dá)標(biāo)率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示依洛尤單抗注射液可以采取個(gè)體化治療，60.0%～68.4%病人可以每3周注射1次，以減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，有助于提高病人的接受程度。

綜上所述，HoFH使用依洛尤單抗注射治療的整體降脂效果差，現(xiàn)有治療方案應(yīng)該藥物結(jié)合血脂凈化治療。HeFH和非FH合非冠心病極高危病人使用依洛尤單抗注射治療可獲得滿意的LDL-C達(dá)標(biāo)率，持續(xù)至第3周LDL-C達(dá)標(biāo)率仍高約60.0%，每3周注射1次依洛尤單抗可作為多數(shù)國(guó)人LDL-C不達(dá)標(biāo)高膽固醇病人的維持療法。