胡嫚麗 陳靜 李玉凱 董坤 楊雁 鄧紅艷

病例1：患者，社會性別男，生物性別女，50歲，因“發(fā)生雙側腎上腺增生伴占位2周”入住華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院?；颊叱錾鷷r家屬發(fā)現(xiàn)其生殖器異常，未做特殊關注，患者5歲于當?shù)蒯t(yī)院行生殖器矯正手術后未再診治。2018年5月因雙側腰部脹痛不適行腹部增強CT檢查，結果示雙側腎上腺增生伴占位性病變。門診以”雙側腎上腺增生“收入院?；颊呶椿槲从?，自訴18歲左右開始出現(xiàn)較規(guī)律的(28～35天)下體出血，時間為2～7天，無性生活，無性取向。體格檢查：Bp 119/78 mmHg，身高145 cm，體重56 kg，外貌似男性，聲線粗，有胡須，無痤瘡，甲狀腺不大。乳房發(fā)育TannerⅡ期。心肺檢查未見明顯異常。陰毛呈男性分布，陰蒂明顯增生肥大，長約3 cm，似陰莖。小陰唇不明顯。陰毛Tanner Ⅴ期。入院后查17-羥孕酮(17-OHP)、雄稀二酮、睪酮(T)水平均升高，皮質(zhì)醇(COR)水平偏低，醛固酮(ALD)及促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)水平均正常(表1)。中劑量地塞米松抑制試驗結果提示17-OHP可被抑制(表2)。ACTH興奮試驗結果提示ACTH興奮后17-OHP>35 nmol/L，同時雄稀二酮、睪酮水平升高(表3)。腎上腺CT檢查結果示雙側腎上腺增生伴占位性病變(左2.1 cm×3.3 cm、3.2 cm×4.3 cm)。婦科超聲檢查結果：宮腔下段及宮頸管內(nèi)積液；左側附件區(qū)小囊腫；右側附件區(qū)囊性包塊。染色體核型46，XX?；驒z測結果為CYP21基因突變。診斷為21-羥化酶缺陷癥(21-OHD)?；颊呔芙^接受任何治療。

病例2：患者，女，12歲，因“月經(jīng)未來潮”入住華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院。2010年患者7歲時其母親發(fā)現(xiàn)其外貌特征男性化，聲音變粗，無智力、性別、行為異常，無社交障礙，未予重視。2016年7月因發(fā)現(xiàn)同齡人有月經(jīng)而自身月經(jīng)未來潮，遂來我院就診，門診以“閉經(jīng)查因”收住院。既往無特殊病史。體格檢查：Bp 120/85 mmHg，身高143 cm，體重37 kg，外貌似男性，聲線粗，無明顯胡須，無痤瘡，甲狀腺不大。雙下肢體毛濃密，乳房發(fā)育Tanner Ⅱ期。心肺檢查未見明顯異常。陰毛呈男性分布，陰蒂明顯增生肥大，長3 cm，似陰莖。小陰唇不明顯。陰毛Tanner Ⅴ期。雙足第四趾畸形。入院后查17-OHP、雄稀二酮、T水平均升高，COR水平偏低，ALD水平正常，ACTH水平升高(表1)。

表1 5例患者激素檢查結果

腎上腺CT檢查結果示雙側腎上腺增粗。婦科超聲檢查結果：正常子宮和卵巢。染色體核型46，XX?；驒z測結果為CYP21基因突變。診斷為21-OHD。給予患者糖皮質(zhì)激素替代治療，防止腎上腺危象，保證正常生長和青春期發(fā)育及保護遠期生殖健康，并以達到17-OHP及雄稀二酮正常值上限為治療目標，最終治療方案調(diào)整為醋酸氫化可的松早10 mg、晚5 mg口服后，患者月經(jīng)來潮。

病例3：患者，女，32歲。因“性腺發(fā)育異常32年”入住華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院?；颊叱錾蠹覍侔l(fā)現(xiàn)其生殖器異常，未予重視，未診治。15歲時行生殖器矯正手術，后因閉經(jīng)于當?shù)蒯t(yī)院進一步檢查診斷為21-OHD可能性大，予以地塞米松持續(xù)治療后月經(jīng)恢復正常，并自然懷孕生子，因剖宮產(chǎn)后自行停用地塞米松再次導致閉經(jīng)，并出現(xiàn)胡須、聲音男性化等特征。為求進一步治療，門診以“21-OHD”收住院。體格檢查：Bp 96/60 mmHg，身高157 cm，體重53 kg，顏面及體格表現(xiàn)為女型，有胡須，無痤瘡，甲狀腺不大。雙下肢體毛濃密。乳房發(fā)育Tanner Ⅳ級，心肺檢查未見明顯異常，外陰會陰部外觀正常，陰毛濃重，向上延伸至臍部。入院后查17-OHP、雄稀二酮、T水平均升高，COR水平偏低，ALD水平正常，ACTH水平升高(表1)。中劑量地塞米松抑制試驗結果提示17-OHP可被抑制(表2)。染色體核型46，XX?；驒z測結果為CYP21基因突變。診斷為21-OHD。給予患者繼續(xù)糖皮質(zhì)激素替代治療，強的松片早7.5 mg、晚5 mg口服，防止腎上腺危象，合理抑制雄激素，同時給予補充鈣爾奇D、阿法骨化醇預防骨質(zhì)疏松治療。

病例4：患者，女，28歲。因“毛發(fā)增多、月經(jīng)紊亂15年”入住華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院。患者15年前開始出現(xiàn)月經(jīng)初潮，月經(jīng)稀發(fā)，同時伴毛發(fā)增多，2013年4月因“月經(jīng)紊亂”于當?shù)蒯t(yī)院就診發(fā)現(xiàn)高雄激素血癥，給予雌孕激素治療，效果不佳。2014年3月15日復診時雙側腎上腺CT檢查結果示雙側腎上腺增生，給予氫化可的松治療后出現(xiàn)陰道持續(xù)出血情況。因有婚后生育要求，遂來我院就診，門診以“女性雄激素增高原因待查”收住院。體格檢查：Bp 123/90 mmHg，聲音低沉，有少許胡須，頭發(fā)稀疏，油膩，發(fā)際線低，甲狀腺未觸及腫大，乳房發(fā)育TannerⅢ～Ⅳ期。下腹正中線附近體毛增多，粗黑，陰毛尤甚，陰毛發(fā)育Ⅴ期。陰蒂明顯增生肥大，約長2 cm。入院后查17-OHP、雄稀二酮、T水平均升高，COR水平偏低，ALD水平正常，ACTH水平升高(表1)。中劑量地塞米松抑制試驗結果提示17-OHP可被抑制(表2)。糖耐量試驗：空腹血糖5.5 mmol/L，餐后1小時血糖11.90 mmol/L，餐后2小時血糖12.19 mmol/L，餐后3小時血糖10.25 mmol/L，空腹胰島素18.87 mU/L，餐后1小時胰島素212.80 mU/L，餐后2小時胰島素306.80 mU/L，餐后3小時胰島素247.90 mU/L。腎上腺CT檢查結果提示雙側腎上腺增生。婦科超聲檢查結果：正常子宮和卵巢。染色體核型46，XX。基因檢測結果為CYP21基因突變。診斷為21-OHD。給予患者糖皮質(zhì)激素替代治療，地塞米松1.125 mg每日1次口服，防止腎上腺危象，合理抑制雄激素，同時保護生育能力，并給予補充鈣爾奇D預防骨質(zhì)疏松、卡雙平降糖及改善胰島素抵抗。

病例5：患者，男，35歲，因“發(fā)現(xiàn)腎上腺占位14年”入住華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院?；颊哂?004年3月出現(xiàn)雙側腰背部不適，腹部CT檢查結果示右側腎上腺腫塊、左側腎上腺結節(jié)狀增生，考慮為腎上腺無功能瘤。2004年6月10日于當?shù)蒯t(yī)院在全麻下行右腎上腺腫瘤切除術，術中見腺瘤大小約4 cm×5 cm。病理檢查結果：右腎上腺皮質(zhì)腺瘤。于2018年11月再次發(fā)現(xiàn)左側腎上腺占位，雙側腎上腺CT檢查結果示雙側腎上腺增粗，可見占位，左側大小約45 mm×28 mm，邊界清晰，右側大小約25mm×17 mm，內(nèi)見斑片狀脂性密度影。行相關檢查后考慮為腎上腺無功能瘤。于2018年11月23日于外院全麻下行腹腔鏡左腎上腺腫物切除術。術后病理檢查結果：左側腎上腺皮質(zhì)結節(jié)狀增生伴腺瘤樣結節(jié)增生。出院后給予患者強的松片每天20 mg口服?，F(xiàn)因不育來我院就診，門診以“雙側腎上腺切除術后”收住院。體格檢查：Bp 139/99 mmHg，身高160 cm，體重67 kg，皮膚未見紫紋，無庫欣面容，甲狀腺無腫大。心、肺、腹檢查無明顯異常。入院后查17-OHP、雄稀二酮、T水平均升高，COR水平偏低，ALD水平正常，ACTH水平升高(表1)。中劑量地塞米松抑制試驗結果提示17-OHP可被抑制(表2)。ACTH興奮試驗結果提示ACTH興奮后17-OHP>35 nmol/L，同時雄稀二酮、T水平均升高(表3)。腎上腺CT檢查結果示雙側腎上腺腺瘤，并兩次行腺瘤切除手術。睪丸超聲檢查結果未見明顯異常。染色體核型46，XY。基因檢測為CYP21基因突變。診斷為21-OHD。繼續(xù)給予患者糖皮質(zhì)激素替代治療，強的松片早5 mg口服，預防腎上腺危象，合理抑制雄激素的同時保護生育能力，同時補充鈣爾奇D、阿法骨化醇預防骨質(zhì)疏松。

表2 4例患者中劑量地塞米松抑制試驗結果

表3 2例患者ACTH興奮試驗結果

討 論

21-羥化酶在腎上腺皮質(zhì)激素的合成過程中起重要作用，該酶缺陷會使P和17-羥孕酮的C-21位不能羥化，導致鹽皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素合成障礙，從而引起ACTH過度分泌，刺激腎上腺皮質(zhì)增生和腎上腺源性雄激素合成和分泌增加[1]，其中SV型患者21-羥化酶有1%～2%生物活性，缺乏失鹽和皮質(zhì)醇不足的表現(xiàn)。21-OHD患者ALD合成正常，女性患者會出現(xiàn)假兩性畸形，外生殖器有不同程度男性化，嚴重的患者一般有生殖竇存留[2]。本文中5例患者均為單純男性化型，1例為男性患者，4例為女性患者，4例女性患者均有不同程度男性化表現(xiàn)，如外貌似男性，聲線粗，有胡須，陰毛呈男性分布，陰蒂明顯增生肥大，小陰唇不明顯，且有2例患者在幼年時即發(fā)現(xiàn)生殖器異常，并行矯正手術，其中1例社會性別為男性。

除臨床表現(xiàn)外，21-OHD的診斷需結合腎上腺皮質(zhì)激素及腎上腺CT等檢查結果。根據(jù)2018年21-羥化酶缺乏引起的先天性腎上腺增生癥內(nèi)分泌學會臨床實踐指南的推薦，血清17-OHP的測量值是確定先天性腎上腺增生癥的首選篩查指標，同時建議使用ACTH興奮試驗用以區(qū)分21-OHD和其他酶缺陷[3]?！秴f(xié)和內(nèi)分泌和代謝病學》認為中劑量地塞米松抑制試驗可用于先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(CAH)與腫瘤引起的雄激素過多患者的鑒別診斷[4]。本文5例患者中4例行中劑量地塞米松抑制試驗提示17-OHP可被抑制(表2)，提示雄激素過多源于腎上腺分泌所致。兩例患者行ACTH興奮試驗，結果提示ACTH興奮后17-OHP>35 nmol/L，同時雄稀二酮、T水平升高(表3)，提示21-OHD診斷明確。

目前基因診斷仍是21-OHD的確診方法。本文5例患者中有4例基因診斷中CYP21A2基因存在的變異位點均為人類基因突變數(shù)據(jù)庫(HGDM)收錄的病理性變異位點，且與已有相關文獻報道的21-OHD的突變位點相符[5-6]。而另外檢測到第1號外顯子上的內(nèi)含子變異[c.202+37-202+38insG(雜合)]，根據(jù)目前數(shù)據(jù)庫檢索，該變異的病理性原因暫不明確[7]。

先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的治療方案取決于患者的年齡、性別與病情。治療目標包括替代生理需要以防止危象發(fā)生，同時合理抑制高雄激素血癥。抑制高雄激素血癥的目標是為保證未停止生長個體有正常線性生長和青春發(fā)育，減少成年身高受損，如本文中病例2正處于青春發(fā)育期，接受糖皮質(zhì)激素替代治療，除了防止腎上腺危象、保證正常生長和青春期發(fā)育外，還需要保護其遠期生殖健康，并以達到17-OHP及雄稀二酮正常值上限為治療目標；而在停止生長和青春發(fā)育完成后的患者中，抑制高雄激素血癥的目標則是保護生育能力、防止骨質(zhì)疏松和減少心血管疾病風險[8]，因此提倡制定個體化治療方案。

通過對這5例患者的就診原因及臨床診療過程的綜合分析，充分說明21-OHD疾病譜較廣，不同患者出現(xiàn)癥狀的年齡和程度差異較大，因此在臨床工作中需提高警惕，盡量做到早發(fā)現(xiàn)、早治療、早控制，為其贏得最佳治療時機。