付夢菲 李歡 曾仁麗 張歡 李裕明

低磷性骨軟化癥(HO)是由于低磷血癥和(或)維生素D活性不足引起的以骨基質礦化障礙為主要特征的代謝性疾病[1]。其臨床表現(xiàn)多不典型，患者多因骨痛、肌無力及活動障礙就診。由于該病為罕見代謝性疾病，且臨床表現(xiàn)不具有明顯特異性，臨床上誤診、誤治較多。為提高臨床醫(yī)生對該病的認識,現(xiàn)將我院30例診斷為HO患者的臨床資料進行總結和分析。

對象與方法

1.對象：2003年8月～2019年4月于我院確診的HO患者30例，其中男21例(70%)，女9例(30%)，年齡13～66歲，平均年齡(44.27±15.29)歲，病程1個月～20年。排除標準：既往有骨質疏松癥、甲狀旁腺功能亢進癥、腫瘤、腎臟及免疫系統(tǒng)等疾病患者。根據(jù)血磷水平將患者分為血磷≥0.6 mmol/L組(13例)與血磷<0.6 mmol/L組(17例)，血磷≥0.6 mmol/L組男7例，女6例，年齡17～66歲，平均年齡(43.85±15.73)歲；血磷<0.6 mmol/L組男14例，女3例，年齡13～65歲，平均年齡(44.59±15.43)歲。

2.方法：收集患者的病歷資料，記錄其一般資料、首發(fā)表現(xiàn)、血電解質(血磷、血鈣)、甲狀旁腺激素(PTH)、堿性磷酸酶(ALP)、Ⅰ型前膠原氨基端前肽(PⅠNP)、24h尿液[24h尿磷(24h UP)、24h尿鈣(24h UCa)]及影像學[X線、甲狀旁腺顯像檢查、雙能X線吸收測定法(DEXA)、正電子發(fā)射計算機斷層顯像(PET)/CT、生長抑素受體顯像檢查(SRS)]檢查結果、治療方法。正常參考值范圍：血P 0.96～1.62 mmol/L，血Ca 2.03～2.54 mmol/L，PTH 15～65 pg/ml，ALP 40～150 U/L，24h UP 22～48 mmol/24h。

結 果

1.臨床表現(xiàn)：30例HO患者中，25例以不同部位疼痛為首發(fā)表現(xiàn)，其中全身多部位疼痛14例，髖部疼痛6例(2例伴肋骨疼痛，1例伴雙足疼痛)，足背疼痛3例，雙下肢疼痛2例；此外，雙下肢畸形2例，身材矮小伴全身乏力、雙下肢乏力、因發(fā)現(xiàn)骨質疏松而就診者各1例。病程中2例患者新發(fā)骨骼畸形(胸椎、肋骨)。

2.實驗室檢查結果：30例患者入院后首次電解質檢查結果顯示，其血磷水平均降低，平均值為(0.60±0.16)mmol/L；4例血鈣水平輕度降低，中位值為1.99(1.73,2.00)mmol/L，26例處于正常范圍之內，平均值為(2.25±1.20)mmol/L；27例檢測PTH水平，10例升高，中位值為127.70(77.30，155.83)pg/ml，17例處于正常范圍內，平均值為(41.09±12.03)pg/ml。26例ALP水平升高,中位值為242.00(188.50，298.00)U/L，4例正常，中位值為102.00(89.25,140.25)U/L；25例患者檢測PⅠNP，其中20例升高，5例正常。28例完善24h尿液檢查，其中27例可見24h UP降低，平均值為(11.84±4.74)mmol/24h，1例正常(22.40 mmol/24h)。

3.兩組患者一般資料及實驗室檢查結果比較：兩組患者年齡、性別、血鈣、PTH、ALP、24h UP、24h UCa水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料及實驗室檢查結果比較[M(P25,P75)]

4.影像學檢查結果：13例患者完善X線檢查，8例可見骨質疏松，3例可見不同部位骨折(肋骨、腰椎、骨盆)，5例可見退行性病變，1例未見明顯異常。10例PTH異?；颊咄晟萍谞钆韵亠@像檢查，結果均未見明顯異常。20例患者行雙能X線吸收測定法(DEXA)檢查骨密度，結果均提示骨質疏松。16例患者完善全身骨顯像檢查，15例顯示不同部位代謝活躍灶。4例患者行PET/CT(若發(fā)現(xiàn)代謝異?；钴S灶并提示HO可能為陽性結果，反之為陰性結果)檢查結果顯示：2例陽性，1例可疑陽性，1例陰性。2例患者行生長抑素受體顯像檢查(SRS)，1例生長抑素受體陽性(左側股骨頭外側臀中肌與臀小肌肌間隙)，1例陰性。此外，4例患者完善兩種檢查，3例PET/CT結果陰性，1例可疑陽性；SRS結果顯示分別于左側大腿根部、枕骨左側及左側髖臼外緣、肝腎間隙發(fā)現(xiàn)顯像劑分布異常濃聚灶。

5.治療方法：30例患者中，4例確診為腫瘤相關性低磷骨軟化(TIO)，4例確診為阿德福韋酯(ADV)相關性低磷骨軟化(ADVO)，1例確診為X連鎖顯性遺傳性低磷骨軟化(XLH)，其余21例僅診斷為HO，未具體分型。4例TIO患者中，1例保守治療，1例于手外科、2例于骨科行手術治療，且病理檢查結果均為磷酸鹽尿性間質腫瘤(PMTMCT)。4例ADVO患者均停用ADVO并換用恩替卡韋(ETV)抗病毒治療。此外，所有患者均補充鈣劑、活性維生素D及中性磷溶液。在治療過程中，2例患者繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進癥。

討 論

HO好發(fā)于成年人，偶發(fā)于青少年[2]。本研究30例患者平均年齡為(44.27±15.29)歲，以41～60歲年齡層患者最多(15例，50%)。此外，男女性別比為2.33∶1，考慮可能與男性乙型肝炎發(fā)病率高于女性有一定關系，但男性較女性是否更易患該病有待進一步研究[3-4]。

HO發(fā)病初期患者多表現(xiàn)為不同程度骨痛，以全身負重部位多見，如髖關節(jié)、腰椎、雙下肢等。實驗室檢查結果可見血磷降低，血鈣水平多正?；蜉p度降低，PTH水平多正常；反映成骨細胞活性的指標如ALP及PⅠNP可見升高；24h UP排泄增加，但血磷過低時可不增加甚至減少[5]。本研究中27例患者尿磷水平降低，最低為4.52 mmol/24h，僅1例正常(22.4 mmol/24h)。兩組患者PTH水平比較差異無統(tǒng)計學意義，可能與病例數(shù)較少有關，還有待進一步研究探討。此外，有研究表明，腎小管對磷的最大重吸收率與ALP相關性最強，且血磷降低程度與ALP顯著相關。而本研究結果發(fā)現(xiàn)，兩組患者ALP比較差異無統(tǒng)計學意義，可能是由于病例數(shù)量較少所致。

HO患者X線典型表現(xiàn)為骨密度減少、骨小梁模糊及骨折線形成；DEXA多見骨質疏松；全身骨顯像檢查結果可顯示不同部位代謝活躍灶，進而提示臨床醫(yī)生考慮代謝性骨病的診斷；PET/CT及SRS檢查則有助于發(fā)現(xiàn)實質性病灶(腫瘤)。

HO根據(jù)病因不同可分為遺傳性HO、獲得性HO及散發(fā)性HO，遺傳性HO常見的類型為X連鎖顯性遺傳性低磷骨軟化(XLH)及常顯遺傳性低磷骨軟化(ADHR)，此外，還有X連鎖隱性及常隱遺傳性低磷骨軟化(ARHR)，這二者較少見；獲得性HO主要包括TIO和ADVO。排除以上原因后方可考慮散發(fā)性HO的診斷。本研究的患者中，4例確診TIO，4例確診ADVO，1例確診XLH，其余21例僅診斷為HO，未具體分型，考慮與技術水平限制及患者原因(如經濟困難)未能完善相關檢查有關。

引起HO常見藥物是抗病毒藥物ADV，發(fā)病機制主要與腎小管陰離子轉運蛋白(OAT)-1和多藥耐藥相關蛋白(MRP)有關。前者對藥物有很高的親和力，后者為促進近端腎小管上皮細胞排泄藥物；前者高表達和(或)后者低表達會導致藥物在近曲小管上皮細胞內蓄積，抑制線粒體功能，使腎小管功能障礙，最終導致體內磷代謝異常[6]。相關研究發(fā)現(xiàn)，高齡、男性、服藥時間等均是此類患者低磷血癥發(fā)生的危險因素[7]。本研究中兩組患者年齡、性別比較差異均無統(tǒng)計學意義，考慮與收集病例數(shù)較少且未明確全部疾病分型有一定關系。

引起HO的腫瘤多為良性腫瘤，大多來源于間葉組織，位置隱匿，生長緩慢，不易被發(fā)現(xiàn)，臨床上易漏診。腫瘤多見于四肢，其次為頭頸部及頜面部，可位于骨骼及軟組織[8]；可分泌降磷物質，如成纖維細胞生長因子(FGF)-23、細胞外基質磷酸糖蛋白(MEPE)、分泌型卷曲相關蛋白4(SFRP4)等導致血磷降低[9-10]。FGF-23通過抑制腎臟1α-羥化酶活性導致1，25-二羥維生素D3[1，25-(OH)2D3]合成減少，從而抑制腎臟對磷的重吸收。近端腎小管的鈉-磷共轉運蛋白(Na/PiⅡa)是腎臟重吸收磷的重要載體，F(xiàn)GF-23通過抑制Na/PiⅡa，導致腎臟對磷重吸收減少，排泄量增加，最終導致尿磷增加，血磷降低[11-12]。相關研究發(fā)現(xiàn)，XLH、ADHR的發(fā)病機制也與FGF-23水平有關[13-14]。由此可見，檢測血FGF-23水平對HO診斷意義重大。

TIO以手術切除治療為主，且應盡可能廣泛切除病變組織，以防止復發(fā)[13-14]。ADVO患者應立刻停用ADV并改用其他抗病毒藥物(如ETV)。不論哪種原因所致的HO，均需聯(lián)合補鈣及補磷治療，治療過程中注意監(jiān)測PTH，避免長期補磷導致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥及三發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥的發(fā)生。

綜上所述，HO起病隱匿，臨床癥狀多不典型，易漏診和誤診。臨床上遇見不明原因骨痛伴明顯低磷血癥及骨轉化指標升高者應注意考慮該疾病的診斷。血FGF-23水平升高可幫助診斷該病，但此技術尚未在臨床廣泛普及，有待今后進一步在臨床推廣。